Санкт-Петербург

2017

Содержание 2 тома

Список сокращений………………………………………………….

Глава 15. Клиническая патофизиология заболеваний слизистой оболочки полости рта (Дергунов А.В, Дергунов А.А.)………

Глава 16. Клиническая патофизиология болезней зубов (Цыган В.Н., Дергунов А.В., Чурилов Л.П.) …………………………………………

Глава 17. Клиническая патофизиология заболеваний пародонта (Чурилов Л.П., Цыган В.Н., Двргунов А.В.),…………………………

Глава 18. Клиническая патофизиология отдельных заболеваний периодонта (Чурилов Л.П, Цыган В.Н., Дергунов А.В.)…………………………

Глава 19. Иммуно-патологические заболевания слизистой оболочки полости рта (Цыган В.Н., Чурилов Л.П., Бубнов В.А..) ………

Глава 20. Клиническая патофизиология заболеваний слюнных желез и нарушения вкусовых ощущений при внутренних и стоматологических болезнях ( Чурилов Л.П,. Дергунов А.А.)…………

Глава 21. Взаимодействие внутренних и стоматологических болезней и его механизмы (Чуриловов Л.П., Дергунов А.В.)…………….

Глава 22. Полость рта при болезнях крови (Чурилов Л.П, , Дергунов А.В., Бабичев А.В.) ………………………

Глава 23. Орофациальные проявления наследственных обменных нарушений (Цыган В.Н., Дергунов А.В., Чурилов Л.П.)……………………

Глава 24. Орофациальные проявления некоторых эндокринных болезней (Чурилов Л.П., Цыган В.Н., Дергунов А.В.) ……………………………..

Глава 25. Военно-профессиональная патология в практике стоматолога (Цыган В.Н., Дергунов А.В.,Чурилов Л.П..)…………

Глава.15. Клиническая патофизиология заболеваний слизистой оболочки полости рта

Этиология. Под воздействием различных эндогенных или экзогенных факторов появляется целый ряд патологических процессов, протекающих в эпителии и в собственной пластинке СОПР. Чаще всего это - воспаление, местные расстройства микро­циркуляции, отек, иммунопатологические реакции.

Заболевания слизистой оболочки полости рта травматической этиологии

В развитии заболеваний слизистой оболочки рта (СОПР) и красной каймы губ (ККГ) значительная роль принадлежит воспалению. Последнее далеко не всегда имеет первично инфекционную этиологию, напротив, в качестве флогогенного агента могут выступать разнообразные асептические факторы первичной альтерации. Значительная роль принадлежит местным травмирующим факторам, непосредственно воздействующим на ткани полости рта.

По характеру они могут быть механические, токсические, термические, гальванические (электротравма) и лучевые. Иногда их влияние связано с професси-ональной деятельностью больных, но часто травмы полости рта возникают по бытовым причинам, из-за их вредных привычек (курение, щечное кусание и др.), в силу особенностей интимных сторон жизни и гигиенических навыков пациента.

Характер и клинические проявления заболеваний травматической этиологии зависят не только от вида, интенсивности, продолжительности и локализации воздействия травмирующего фактора на СОПР и ККГ, но также от состояния реактивности организма. На фоне иммунодефицитов, а также при неудовлетворительной гигиене возможно изменение баланса микрофлоры полости рта и вторичное инфицирование участков поражения патогенной микрофлорой. При нарушении целостности эпителия в полости рта облегчается заражение сифилисом, туберкулезом, хламидиозом и пр.

Неинфекционные стоматиты и хейлиты

Механическая травма в челюстно-лицевой области является самой частой причиной развития травматических заболеваний СОПР. При этом возможны два варианта патогенеза:

Первый - это возникновение воспаления, опосредованного нейрокининовыми механизмами, связанными с антидромной безымпулъсной секрецией вещества Р и других фло- гогенных медиаторов из чувствительных нервных окончаний раздражаемых или повреждаемых нервов в полость рта. При этом нет первичной альтерации самой слизистой оболочки, а формирование признаков воспаления зависит от первичной альтерации чувствительных нервов. Явление секреции пептидных нейрогормонов и медиаторов воспаления через афферентные нервные окончания в ответ на боль и травму лежит в основе так называемых нервно-трофических нарушений. Следует отметить, что оно представляет собой результат нерефлекторной внесинаптической деятельности нейронов как эндокриноцитов и никоим образом не может трактоваться “по старинке” - как нейрорефлекторное воспаление. При этом признаков первичной травмы слизистой оболочки полости рта практически нет.

Привтором варианте происходит классическая прямая первичная альтерация слизистой оболочки рта и/или красной каймы губ с появлением продуктов ее клеток - местных медиаторов воспаления, что и ведет к развитию различных видимых патоморфологических изменений.

В первом случае больные предъявляют жалобы на односторонние или двусторонние парестетические ощущения (жжение, покалывание), на нарушение саливации и изменение разных видов чувствительности и т. д., или на иррадиирующие боли в области СОПР (в частности, языка) и других отделов челюстно-лицевой области. Появление этих симптомов может быть связано либо со слабым ущемлением, либо с выраженным сдавлением нервов, иннервирующих данную область. Это может происходить при синдроме Костена в случае даже незначительного одностороннего или двухстороннего снижения прикуса при частичном или полном отсутствии антогонистов, когда травмируется сhоrdatympani («барабанная струна») и области суставных поверхностей височно-нижнечелюстного сустава. Для диагностики достаточно наблюдение за больным в динамике: при от открывании рта жжение в области СОПР или боли значительно уменьшаются.

Другой синдром, сопровождаемый нейрокининовым воспалением без первичной альтерации самой СОПР, - синдром Вейзенбурга-Сикара-Робино (синдром шиловидного отростка) связан с травмойn. Glossopharyngeus(языкоглоточного нерва) при переломе шиловидного отростка или при кальцинозе тканей в этой области. Больные в этом случае предъявляют жалобы на внезапно возникающие (часто – при приеме пищи, кашле, зевании) жжении или боли в области корня язык и слизистой оболочки задней стенки глотки, наприступообразные изменения слюноотделения мелких слюнных желез этой области. Здесь также отмечаются жжение СОПР или боли которые увеличиватся или уменьшаются при поворотах головы.

Подобные жалобы и симптомы в области слизистой оболочки полости рта могут возникать при ущемлении нервных волокон на фоне поражений шейного отдела позвоночника.

Встречаются случаи травмирования волокон второй и третьей ветвей тройничного нерва, например, опухолями, ретенированными зубами, кистами, пломбировочным материалом, выведенным за пределы верхушки корня и т. д. В таких случаях больные также могут предъявлять жалобы либо на жжение слизистой оболочки, либо на боли или на нарушение чувствительности в области пораженных нервов.

При классической первичной альтерации самой СОПР механическая травма вызывает развитие ее катарального воспаления, часто - с возникновением внутритканевых кровоизлияний, эрозий и язв, причем пролиферативный компонент воспаления находит свое выражение в виде гиперкератоза или иных форм гиперплазии тканей.

Клиническая картина при механической травме будет зависеть от конфигурации травмирующего предмета, от силы, направления и времени его воздействия. Травмирующими факторами могут быть: протезы (съемные и несъемные), острые края коронковой части или корни зубов, ретенированные зубы, минерализованные зубные отложения, инородные тела (врачебный инструмент, мундштук, трубка, зубная щетка, зубочистки, соски, карандаши и т.п.).

Некоторые варианты травматического воспаления СОПР имеют общие характерные особенности и закономерности в своем развитии, особенно у детей.

Травматические эрозии или иногда язвы у грудных детей (афты Беднара) размером от 0,5 до 1,5 см могут появляться на слизистой оболочке неба в связи с травмой сосками материнской груди, не разработанной для кормления, или сосками с маленькими отверстиями. Для получения молока ребенок с усилием прижимает соски к слизистой оболочке неба, в результате чего происходит хроническая травма. Дефекты тканей обычно локализуются в области границы твердого и мягкого неба справа и слева от центра (на стороне кормления ребенка).

В период прорезывания зубов у детей могут появляться дефекты тканей в области контакта с резцами на слизистой оболочке десен верхней (или, иногда, нижней) челюсти.

При смене прикуса иногда появляются изъязвления вдоль маргинальногои альвеолярногоучастков десны в связи с механическим воздействием изнутри нерассосавшихся корней молочных зубов.

На фоне кормления фруктовыми соками собственного отжима может происходить травма СОПР детей (чаще в области твердого неба и спинки языка) фрагментами жестких семенных коробочек с появлением травматических эрозий.

При длительном сильном кашле (например, вызванном коклюшем) в области уздечки языка у детей также могут появляться изъязвления, иногда с гиперплазированными краями.

Травматические (декубитальные) эрозии или язвы у взрослых чаще локализуются на боковых поверхностях языка, на слизистой оболочке щек и губ, переходных складок. По конфигурации они обычно повторяют очертания травмирующего предмета, различные по размеру, болезненные. Воспалительные признаки зависят от характера микрофлоры и реактивности организма. Иногда при присоединении стрептококковой флоры язва может приобретать внешний вид твердогошанкра (шанкриформная пиодермия), при инфицировании язвы хламидиями могут появиться признаки лимфаденопатии и регионального лимфаденита. При травме слизистой оболочки длинными краями протезов в области переходных складок и при появлении язвы в этой области в результате длительного хронического раздражения ее краев происходитих гиперплазия в виде складок (дольчатая фиброма или протезная “гранулема”). Как известно, хроническое воздействие механической травмы ведет к стимуляции продукции факторов роста, активизаций пролиферации клеток, а это, при наличии соматических мутаций в пролиферирующих клонах, повышает риск неоплазии. Подобная язва с гиперплазированными краями считается предраковым состоянием. Если травматические факторы не устраняются, довольно часто хроническая механическая травма приводит к появлению раковых язв.

Следует выделить особенности воспаления в ответ на механическую травму в области протезного ложа, в частности, на верхней челюсти. Если съемный протез очень хорошо фиксируется и больные редко его снимают для гигиенической обработки, то по линии контакта с базисом протеза появляется отек и яркая гиперемия диффузного характера. Этот феномен называют эффектом “медицинской банки”. Если протез плохо фиксируется, то больной, удерживая его на месте, производит отсасывание воздуха для создания отрицательного давления, что способствует хроническому раздражению, смешанной гиперемии и появлению папиллярной гиперплазии слизистой оболочки неба, что, по классификации АЛ. Машкиллейсона (1970), является предраковым состоянием.

При хронической механической травме СОПР протезами, чубами, корнями зубов (чаще происходит травматизация щек, боковых поверхностей языка) иногда появляются реакции паракератоза или гиперкератоза. В первом случае - в виде голубовато-перламутровых или беловатых ограниченных участков эпителия, напоминающих сетку красного плоского лишая - лихеноидная реакция слизистой оболочки на травму. При этом после устранения травмирующего фактора в течение одного месяца эпителий нормализуется и приобретает свой обычный вид. Однако, если под воздействием хронической механической травмы появился участок с диффузным гиперкератозом беловато-серого цвета, возвышающимся над уровнем нормального эпителия, то говорят о появлении лейкоплакии. Лейкоплакии впоследствии почти в 4% случаев осложняются cancer in situ.

Механическая травма острыми краями зубов достаточно часто встречается при вредной привычке кусания слизистой оболочки щек и губ. При этом в местах, доступных прикусыванию, развивается клиническая картина мягкой лейкоплакии: появляется небольшой отек, слизистая оболочка становится белесоватой, мацерированной с появлением чешуек эпителияв виде бахромы. При этом патогистологически определяются явления паракератоза. В тяжелых случаях могут возникнуть болезненные эрозии. Следует учитывать, что такое состояние может провоцироваться глубоким прикусом, патологической горизонтальной стираемостью зубов и поддерживается на фоненевроза.

Прикусывание щек и языка часто связано с их невоспали-тельным отеком. Одна из распространеннейших системных причин этого - латентный гипотироз, который весьма часто встречается в популяции. В районах геохимического йодного | дефицита прикусывание языка и щек описано при йод-дефицитном кретинизме. В свою очередь, в районах, не дефицитных по йоду, основной причиной гипотиреоза служит хронический аутоиммунный тироидит Хасимото. По некоторым данным, более 10% населения, особенно - женщин, поражены этой болезнью. Ю.И. Строевым рецидивирующее прикусывание щек и языка описано как характерный симптом гипотиреоза (см. выше). Им доказано, что это явление у пациентов с гипотиреозом исчезает при применении тироидных гормонов (Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2004, 2006).

Химическое (токсическое) повреждение возникает при попадании на СОПР лекарственных или бытовых химических веществ в повреждающей концентрации. Ожоги слизистой оболочки могут возникнуть при контакте с кислотами (в том числе, ацетилсалициловой), щелочами, мышьяковистой пастой, фенолом, формалином, нитратом серебра, формалин-резорциновой смесью, спиртом, эфиром и т. д. При использовании протезов, изготовленных из недостаточно полимеризованной пластмассы, возникает мономерный стоматит в связи с токсическим действием мономера. В случае попадания на слизистую оболочку этих веществ в малой концентрации развивается катаральное воспаление, при их высокой концентрации -возникают эрозии, язвы или дефекты с поражением костной ткани. Кислоты вызывают коагуляционный, а щелочи - кол- ликвационный некроз тканей СОПР. Особое значение имеют химические травматические стоматиты в связи с вредными привычками - употреблением бетеля, наса, табака, алкоголя и его суррогатов.

Бетель - на Цейлоне и в Южной Индии смесь табака, извести и листьев растения Агеса, закладываемая в рот для длительного жевания и посасывания, содержит смесь канцерогенных факторов.

Нас - в Средней Азии - смесь из табака, мела, золы и растительного (иногда - минерального) масла, закладываемая в рог для длительного посасывания и пережевывания.

Следует учесть связь между рецидивирующим травматическим стоматитом-хейлитом и развитием неоплазий СОПР и ККГ. Эта связь канцерогенеза с хроническим воспалением описана еще в теории раздражения Р. Вирхова. Ростовые факторы при хроническом воспалении, особенно - на фоне мутагенных эффектов, свойственных некоторым повреждающим агентам, могут способствовать опухолевому росту.

Многие травматические хронические поражения СОПР и ККГ, особенно - сочетанные с действием канцерогенов, сопровождаются гиперкератозом и гиперплазией эпителия (лейкоплакия), или дисплазией эпителия и гиперваскуляризацией субэпителиальной соединительной ткани без выраженного гиперкератоза - эритроплакия.

Лейкоплакия и особенно эритроплакия считаются предраковыми состояниями. При лейкоплакии в 4%, а при эритропла кии - в 90% могут быть обнаружены с течением времени проявления неоплазии - cancer in situ.

Термические повреждения СОПР и ККГ ведут к возникновению очагов термогенного воспаления - ожогов; последниемогут возникнуть после приема горячей жидкости, лечения горячим паром, курения и т. д. В зависимости от температуры и длительности воздействия, клинические изменения на СОПР и ККГ могут быть разные: катаральные с явлениями мацерации эпителия или пузыри с образованием эрозий, язв и др.

Ожоги и термический стоматит, а впоследствии - рак полости рта часто встречаются среди индийских и венесуэльских этнических групп, имеющих обычай курить сигареты “огнем внутрь” (Ракуф В., Коссу Ф., 1969), при этом сказывается комбинированное действие химических и физических повреждающих факторов.

При табакокурении появляются заболевания СОПР, ККГ и других локализаций, вызванные комплексной химической, механической и термической травмой.

Нельзя забывать и о наличии в продуктах возгонки табака многочисленных химических канцерогенов. Первый удар болезнетворного эффекта аммиачных и феноловых соединений, никотина и дегтя, входящих в состав табачного дыма, прини-мают на себя красная кайма губ и СОПР.

Курение в Европе распространилось в начале XVI столетия, а уже в середине следующего века британский врач Хилл заподозрил, что “полипоз полости носа” является результатом неумеренного нюханья табака, позже, в 1795 г., впервые рак губы у заядлого курильщика трубки описал К. Земмеринг. Следует отметить, что в самом табаке и не раскуренных сигаретах полициклические углеводородные канцерогены отсутствуют, а появляются они при сухой перегонке, в самом процессе курения. Курение сигарет как риск-фактор неоплазии опаснее курения сигар и трубки. Выкуривая пачку сигарет в день, индивид повышает за 10 лет риск развития рака в 10 раз (Чандрасома П., Тэйлор К., 1998).

Хроническая полиэтиологическая травма, а в некоторых случаях - развитие гиперчувствительности на компоненты табака, а на этом фоне - нарастающая гипоксия тканей, связанная с действием угарного газа табачного дыма, изменения местных иммунных механизмов - все это способствует возникновению заболеваний СОПР. Выраженность клинических проявлений и прогнозы последствий зависят от интенсивности и сроков табакокурения. Анализ многолетнего архива историй болезни кафедры терапевтической стоматологии МАПО показал, что 75% обратившихся за помощью больных-курильщиков страдали заболеваниями, возникновение которых было непосредственно связано с курением.

Особенностью заболеваний данной этиологии является то, что они, как правило, в полости рта протекают безболезненно и поэтому без жалоб со стороны больных. Однако иногда появляются жалобы на сухость, шероховатость, болезненность слизистой оболочки, першение, ощущение инородного тела при глотании, на затрудненное движение пищи по пищеводу и т. д.

Приводим список заболеваний, синдромов и симптомов по-ражения СОПР и ККГ, которые могут возникать вследствие курения (Каспина А.И., 2000).

• Катаральный стоматит (хейлит, глоссит, гингивит, пала тинит).

• Пятна пигментации на ККГ и СОПР.

• Черный (коричневый) язык, “волосатый” язык (возможно, при сопутствующем гиповитаминозе РР).

• Пятна атрофии эпителия губ.

• Пятна телеангиэктазии на СОПР и коже губ.

• Обложенный язык.

• Эксфолиативный (десквамативный) глоссит (хейлит).

• Одиночные трещины губ.

• Гландулярный хейлит (палатинит).

• Ретенционные кисты в области губ и неба.

• Лейкокератоз нёба курильщика (никотиновый стоматит).

• Ксеростомия.

• Эрозии и язвы вследствие метаплазии мелких слюнных желез.

• Кератотическая папиллома на СОПР и ККГ.

• Ограниченный гиперкератоз губ.

• Кожный рог ККГ.

• Лейкоплакия СОПР и ККГ.

• Рак органов полости рта.

Как видно, большое количество заболеваний являются предраковыми (по классификации Машкиллейсона А.Л., 1970). При условии продолжающегося воздействия табакокурения на фоне иммунодефицита часто происходит возникновение неоплазии в зоне гиперпластических и диспластических изменений СОПР и ККГ у курильщиков. Нео- плазия, как правило, обнаруживается внезапно и длительное время течет без каких-либо субъективных ощущений, поэтому и без жалоб со стороны больных. В результате исследования у некоторых больных, помимо поражений в полости рта, были выявлены участки гиперкератоза на слизистой оболочке пищевода и желудка. Нетрудно предположить в таких случаях возможность появления неоплазм и в этой области, а также в области гортани, бронхов, легких и т. д.

Гальванизм также является часто встречающейся причиной травматического поражения СОПР. Появление гальванического тока связано с наличием в полости рта различных металлов в виде протезов или пломб и возникновением разности потенциалов между ними (эффект Пельтье). Электроды могут быть образованы металлами, если в полости рта присутствуют амальгама, сталь, золото, часто нитрит-титановое покрытие и иногда металл, используемый при металлокерамическом протезировании.

Условная норма силы микротоков в полости рта - до 10 мкА. Диапазон симптоматики, возникающей при явлениях гальванизма в полости рта, разнообразен: это может быть только жжение различных участков СОПР без видимых клинических изменений, катаральное воспаление, лихеноидные изменения, лейкоплакия, эрозии и язвы, в том числе раковые - с локализацией в области контакта с электродом.

Лучевые стоматиты и хейлиты развиваются в результате местного действия на ткани ионизирующей радиации (рентгеновские лучи, гамма-лучи, потоки нейтронов и др.). В облученных тканях организма в результате радиолиза воды формируются свободные кислородсодержащие радикалы, которые служат агентами первичной альтерации и вызывают свободно-радикальный некробиоз клеток. При некробиозе освобождаются другие медиаторы воспаления, и формируются стоматит или хейлит. При этом под влиянием облучения ранее других гибнут молодые пролиферирующие клетки, возникает снижение регенераторного потенциала эпителия и других тканей, при высоких дозах облучения снижаются иммунитет, барьерная функция соединительной ткани, подавляется лейкопоэз, наблюдаются тромбоцитопения и лейкопения. Общее действие излучения и инкорпорация радионуклидов могут вызывать острую и хроническую форму лучевой болезни.

Острая лучевая болезнь развивается после однократного облучения организма массивными дозами (1-10 Гр или 100-1000 рад). В первый период (через 1-2 ч - до 2 сут) в полости рта появляется сухость (или слюнотечение), снижаются вкус и чувствительность. СОПР отекает, появляется гиперемия, могут возникнуть точечные кровоизлияния. Во втором - латентном периоде (длится от нескольких часов до 2 нед) - все эти явления проходят. Период выраженных клинических проявлений (третий период) - это разгар болезни. На фоне резкого ухудшения общего состояния появляются тяжелые изменения в полости рта. Возникаеткартина лучевого стоматита, которая складывается в основном из геморрагического синдрома и язвенно-некротического процесса. В местах прилегания к слизистой оболочке металлических протезов и пломб поражение может быть более выражено из-за вторичного излучения. Слизистая оболочка полости рта и губы отекают. Десневые сосочки разрыхляются, кровоточат, край десны некротизируется. Костная ткань альвеолярного отростка резорбируется, зубы расшатываются и выпадают. Появляется множественный некроз слизистой оболочки полости рта. Язык отекает, покрывается обильным налетом, появляются трещины, кровоизлияния, чаще в области корня языка. Развиваются тяжелые некротические ангины. В тяжелых случаях некроз может распространяться на подлежащие мягкие ткани и кость, возможны переломы челюстей.

Если больной в это время не погибает, то наступает четвертый период - реконвалесценции, когда происходит медленноеобратное развитие симптомов болезни. В полости рта все также возвращается к относительной норме.

Хроническая лучевая болезнь развивается вследствие длительного воздействия малых доз облучения на весь организм или его значительную часть. Симптомы и клиника выражены в меньшей степени.

Инфекционные стоматиты и хейлиты

Инфекционные воспаления СОПР и ККГ могут вызывать многочисленные возбудители. Условно выделяются стоматиты и хейлиты вирусной, бактериальной и грибковой этиологии, часто встречаются поражения смешанного характера.

Вирусные поражения

Вирусные стоматиты и хейлиты наиболее часто вызывают возбудители из семейства Herpeviridae, которых известно не менее 8 разных типов.

Герпес-вирусы - относятся к ДНК-содержащим, из них проявляют себя на слизистой оболочке полости рта и наиболее изучены следующие:

• вирус Herpes simplex (простой герпес): ВПГ-1 - оральный и ВПГ-2-генитальный;

• вирус варицелла - зостер - ВГЧ-3;

• вирус Эпштейна - Барр - ВЭБ или ВГ - 4;

• вероятный возбудитель синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции (Цыган В.Н. и соавт., 1999);

• вирус цитомегалии - ВГ - 5;

• вирус герпеса 6 типа, вероятный участник развития саркомы Капоши;

• вирус герпеса человека восьмого типа - ВГЧ - 8.

Общие свойства всех видов вирусов группы герпесасходны. Возбудители способны длительно существовать в организме хозяина; отличаются тропностью к форменным элементам крови (особенно лимфоцитам), что приводит к снижению функциональной активности и гибели клеток, нарушению всех звеньев иммунитета, особенно клеточного. У больных с герпетической инфекцией резко снижена продукция интерферонов, активность естественных киллеров и увеличена способность формировать инфекционные иммунные комплексы.

Наиболее выраженные лимфоидные лейкемоидные реакции с морфологическими изменениями в лимфоцитах по типу дисплазии отмечаются как раз при заболеваниях, вызываемых ДНК-содержащими вирусами из семейства герпес-вирусов.

Все вирусы этой группы обладают онкогенными свойствами.Они служат поликлональными иммуностимуляторами лимфоцитов и могут за счет поликлональной стимуляции и суперантигенного эффекта провоцировать аутоаллергические процессы.

При массированной инфекции суперантигенный эффект ведет к выраженному освобождению цитокинов, вызывающих при системном действии гиперергический ответ острой фазы, который проявляется интоксикацией, продромальными явлениями и лихорадкой.

В связи с тем, что хронические рецидивирующие воспалительные и опухолевые заболевания герпетической этиологии протекают на фоне резкого снижения противоинфекционного иммунитета, они отнесены ВОЗ к СПИД-индикаторным.

Вирусы герпеса передаются контактным, воздушно-капельным путем, а также трансплантационно и трансмиссивно. В период кратковременной вирусемии, всегда сопутствующей манифестной (с клиническими проявлениями) вирусной инфекции, трансплацентарное распространение вируса может вызывать внутриутробную патологию (эмбриопатии, бластопатии, мертворождения, выкидыши и т. д.). Вирусемия также может способствовать переходу локализованных форм инфекции в распространенные, изменению локализации поражений, что является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении нарастающего иммунодефицита.

Важнейшей особенностью герпесвирусов является возникновение первичных и вторичных форм инфекции.

Первичная герпетическая инфекция возникает при первом контакте с вирусом, поэтому чаще встречается у детей до 5 лет и значительно реже у взрослых. В 80-90% случаев она протекает в латентной форме, и только в 10-20% имеются клинические проявления - в острой форме. Особенностью последней является большая выраженность признаков гиперергического ответа острой фазы в связи с системным действием ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа и других цитокинов, продуцируемых поликлонально стимулированными лимфоцитами: лихорадка, различные признаки интоксикации. После первичного инфицирования 70-90% населения становятся пожизненными носителями вируса герпеса, который персистирует, в частности, в лимфоцитах и клетках тригеминального нервного ганглия. Вирус может активизироваться в условиях иммунодефицита, в том числе - стрессорного и алиментарного, давая различные клинические варианты вторичной герпетической инфекции. Встречается она в старших возрастных группах, характеризуется умеренно выраженными симптомами интоксикации, что объясняется наличием нейтрализующих антител к возбудителю, сдерживающих вирусемию. Однако присутствие антител не исключает развития вторичной герпетической инфекции и ее рецидивов, так как антитела не могут эффективно воздействовать на находящийся внутриклеточно возбудитель. Рецидивы герпетической инфекции могут быть связаны как с повторным заражением, так и с активацией латентно персистирующего в определенных нервных ганглиях, лимфоидных и, возможно, в антиген-представляющих и эпителиальных клетках вируса, в связи с чем клинические проявления рецидивов чаще располагаются в одной и той же области.

Герпес-вирусы при острой литической форме взаимодействия с клетками и полной репликации вирионов внутри зараженных клеток вызывают воспалительные заболевания раз¬личных органов, в том числе СОПР и ККГ (гингивостоматиты, менингоэнцефалиты, гепатиты, кератоконъюнктивиты, вульвовагиниты и т. д.).

Если взаимодействие с клеткой носит характер медленной инфекции и происходит неполная репликация вирусных белков в клетке, то последствия инфекции могут быть иными, с определенной вероятностью развития предопухолевых и опухолевых заболеваний соответствующей локализации.

Механизм этого следующий: вирусная ДНК включается в клеточную при участии фермента никазы, причем синтезклеточной ДНК подавляется, транскрипции в клетке подвергается часть вирусных генов. ДНК-содержащие опухолеродные вирусы, в том числе Herpeviridae, имеют гены-промоторы, которые способны инициировать транскрипцию генов, следующих в ДНК за ними. Согласно классической гипотезе, впервые высказанной выдающимся отечественным молекулярным биологом Г.П. Георгиевым (1970) и в дальнейшем, с поправкой на представления о протоонкогенах, нашедшей своё подтверждение, последствия взаимодействия ДНК-вируса и клетки зависят от того, куда именно встраивается промотор и другие гены вируса, кодирующие белки, необходимые для начальных стадий его репликации (“ранние”) и для завершения этого процесса (“поздние”). Если промотор оказывается между клеточным интроном и следующим за ним экзоном, то клеточный контроль над генами экзона выключается, и обеспечивается контроль вирусный. Если при этом лишь ранние гены расположатся в данном экзоне, то произойдет неполная репликация вируса, клетка не погибнет, а вирус будет в ней персистировать, что и характерно для опухолевой трансформации онко- генными ДНК-вирусами. В настоящее время с позиций теории онкогенов к этим положениям можно добавить, что при ДНК-зависимом вирусном онкогенезе решающую роль играет встраивание вирусного промотора в геном таким образом, чтобы он соседствовал с клеточным протоонкогеном и мог усилить его экспрессию или же соответствующее встраивание вирусного гена-блокатора клеточного антионкогена (Бишоп Дж. М., 1987). Таким образом, ДНК-содержащие опухолеродные вирусы, как правило, сами не располагают вирусными онкогенами, но имеют возможность встраивать в геном регуляторы экспрессии протоонкогенов клеточных.

Опухолевые заболевания герпес-вирусной этиологии многочисленны: саркома Капоши, лимфома Бёркитта, рак носоглотки, рак шейки матки, рак губы, нейролимфомы, болезнь Марека у кур, лимфогранулематоз и др.

Но следует помнить, что между вирусами и этими болезнями нет жестко детерминированной однозначной каузальной связи. Все эти неоплазии полиэтиологичны.

С этими оговорками надо признать герпетическую инфекцию фактором риска онкологических заболеваний СОПР, ККГ и других локализаций.

Еще в 1934 г. А. Люке обнаружил в ядрах клеток леопардовых лягушек, пораженных спонтанным раком почки, вирусоподобные включения и перевил карциному с помощью лиофилизированного экстракта этих клеток. Через 20 лет было доказано, что этиологическим агентом данного рака служит вирус из группы герпес-вирусов. Приводим табл. 1, перечисляющую основные опухолеродные герпес-вирусы и провоцируемые ими неопластические и иные заболевания.

Основные опухолеродные герпес-вирусы и провоцируемые ими неопластические и иные заболевания

Таблица 1

Тип	Заболевание
Тип 2 (подсемейство а)	Рак шейки матки у женщин, возможно участие в развитии саркомы Капоши.
Тип 4(Эпштейна-Барр) (подсемейство у) Тип 6 (подсемейство а) Тип 8 (подсемейство а) Цитомегаловирус (подсемейство (3)	Инфекционный мононуклеоз. Лимфома Беркитта, рак носоглотки, лимфогранулематоз (?) человека. В-лимфомы человека (?). Синдром хронической усталости. Саркома Капоши (?). Саркома Капоши (?) на фоне иммуно­дефицита. Саркома Капоши (?) на фоне иммуно­дефицита.
альфа-герпес-вирус фазано­вых типа 2	Болезнь Марека (нейролимфоматоз) кур.
альфа-герпес-вирусы обезь­ян саймири и ателес	Лимфомы и лейкозы мартышек-саймири.
Lagomorphi типа 1	Лимфомы кроликов.

Острые и хронические воспалительные заболеваниях СОПР и ККГ герпес-вирусной этиологии

Острый герпетический гингивостоматит - первичная герпетическая инфекция в полости рта, вызываемая вирусом простогогерпеса (ВПГ-1, -2).

Ветряная оспа - первичная системная инфекция, вызываемая вирусом варицелла-зостер (ВГЧ-3), поражающая в том числе и полость рта.

Инфекционный мононуклеоз - острое инфекционное заболевание, вы¬званное ВЭБ и поражающее в том числе и полость рта.

Хронический рецидивирующий герпетический стоматит и рецидивирующие формы локализованного герпеса губ, слизистой оболочки нёба и кожи лица - вторичная герпетическая инфекция полости рта и челюстно-лицевой области при поражении вирусом простого герпеса.

Опоясывающий лишай ветвей тройничного нерва-вторичная герпетическая инфекция, вызванная вирусом варицелла-зостер.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) приводит к инфекционным сиалоадениту и стоматиту (см. ниже).

Перечисленные заболевания имеют общие характерные клинические признаки, на которых, главным образом, основывается диагностика: появление на фоне катаральных явлений на слизистых и коже мелких, 1-2 мм в диаметре, чаще сгруппированных пузырьков, после вскрытия которых образуются точечные эрозии или эрозии более крупных размеров с мелкофестончатыми краями (рис. 27-29, цветная вклейка).

Следует помнить, что везикулярный стоматит с образованием пузырьков и эрозий не обязательно имеет герпетическую этиологию!

Некоторые энтеровирусы также способны вызывать везикулез (см. ниже) и дают при осмотре сходную с поражениями, вызванными Herpeviridae, картину.

Поэтому точная диагностика требует лабораторных, в частности, серологического, патоморфологического и вирусо-генетического исследований.

Образование пузырьков связано с вакуольной и баллонирующей дистрофией клеток шиповатого слоя. В результате этих процессов формируются небольшие полости, заполненные жидкостью, где свободно плавают характерные кантолитические клетки Тцанка, выявление которых является одним из диагностических цитологических тестов. Другой типичный патоморфологический признак - формирование в клетках эозинофильных включений внутриклеточного гиалина, связанное с агрегацией при некробиозе элементов цитоскслета - промежуточных микрофиламентов. Окончательный диагноз может быть верифицирован в специализированных лабораториях с использованием методов идентификации вируса. Проводятся различные иммунологические методы исследования, в том числе наиболее простой и быстрый метод флюоресцирующих противовирусных специфических антител (МФА), позволяющий идентифицировать возбудителя в течение 2,5-3 часов. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - один из современных молекулярных, биологических тестов, позволяющих распознать следовые количества характерной вирусной ДНК внутри генома клетки, выявить репликацию вируса и ее фазу.

В развитии острого герпетического гингивостоматита (ОГГС) выделяют следующие периоды: инкубационный, продромальный, катаральный, высыпания, угасания и выздоровления.

Заболевание может проявится в легкой, среднетяжелой и тяжелой формах. У взрослых чаще встречаются более тяжелые формы. ОГГС начинается с повышения температуры тела иногда до 38°С и выше. Появляются головная боль, боли в мышцах и суставах, общая слабость (результат системного действия цитокинов при ответе острой фазы). Продолжительность продромального периода колеблется от 24-48 ч до 4-7 дней в тяжелых случаях. Затем появляются характерные для ОГГС признаки - нарастающий диффузный катаральный гингивит и подчелюстной, а в тяжелых случаях — и шейный лимфаденит. В катаральном периоде появляются выраженные катаральные изменения в зеве, сопровождающиеся болями при глотании, отеком слизистой носа, нарастающим насморком и явлениями ларинготрахеита. В периоде высыпаний на различных участках СОПР (вирус обладает выраженной эпителиотропностью) появляются сгруппированные мелкие напряженные пузырьки, которые быстро вскрываются, и на их месте формируются мелкоточечные эрозии 1-2 мм в дм. На месте вскрывшихся сгруппированных пузырьков эрозии имеют мелкофестончатый характер краев. Они окружены четким гипере- мированным венчиком. Элементы поражения чаще локализуются на СОПР повсеместно, но больше на красной кайме губ, на слизистой оболочке твердого неба, прикрепленной десны, дорсальной поверхности языка, т.е. на участках ороговевающего эпителия, а также на коже лица и других участков тела. Высыпания носят волнообразный характер. Им соответствует интермиттирующий характер лихорадки. ОГГС у взрослых и иногда у ослабленных детей осложняется вторичной бактериальной инфекцией в виде язвенно-некротического стоматита. Период угасания характеризуется нормализацией температуры тела, эпителизацией эрозий, регрессией катаральных явлений и лимфаденита. В общей сложности продолжительность среднетяжелой формы ОГГС составляет 10-14 дней. В крови атипичные лимфоцитозы, сходные по морфологии с инфекционным мононуклеозом (см. ниже), но менее выраженные и продолжительные, связывают с системным поражением вирусом герпеса серотипа 6 и серотипа 2.

При опоясывающем лишае типичные герпетические элементы появляются по ходу пораженных нервов на одной стороне кожи лица и СОПР (вирус обладает выраженной нейротропностью). Появлению высыпаний при этой форме герпетической инфекции предшествует и сопутствует герпетический гангилионеврит, сопровождающийся крайне выраженным болевым синдромом. Как правило, опоясывающий лишай не рецидивирует, но в последние годы все чаще встречаются случаи рецидивирующего течения. Опоясывающий лишай стал встречаться и у детей, что свидетельствует о нарастании пора- женности иммунодефицитными состояниями среди детского населения. При хронической инфекции варицелла-зостер челюстно-лицевые боли могут носить приступообразный и даже пароксизмальный характер, может быть неврит тройничного нерва с характерными приступами болей, которые провоцируются неспецифическими воздействиями на курковые зоны.

Ветряная оспа и опоясывающий лишай, вызываемые ДНК- содержащим герпес-вирусом Varicella-Zoster, чаще протекают с умеренным относительным лимфоцитозом и нейтроиенией (лейкопенией). Но у детей с лимфатико-гипопластическим диатезом возможны и выраженные лимфоидные лейкемоидные реакции, изредка обнаруживаются атипичные вироциты типа клеток Дауни (см. ниже) в крови, костном мозге и селезенке (Воробьев А.И., 1986).

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) - первичная герпетическая инфекция вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), поражает, в основном, детей, подростков и молодых взрослых (описана отечественным педиатром Н.Ф. Филатовым, эпонимическое название - железистая лихорадка Филатова-Пфейффера). ИМ - весьма распростаненное заболевание, и его механизмы нуждаются в особой характеристике. Из-за наличия стертых форм и пестроты клиники истинная заболеваемость намного выше выявляемости. Более 15% людей, по анамнезу не болевших ИМ, на деле имеют IgG к антигенам ВЭБ. ИМ чаще наблюдается весной, и его эпидемические вспышки характерны для коллективов с тесным бытовым контактом (призывники, студенты). В американской литературе его иногда фигурально именуют “поцелуйной болезнью”. Заражение происходит воздушно-капельным или контактно-бытовым путём, возможен трансмиссивный перенос через кровь. Согласно данным Р. Эванса (1960, 1974), этот возбудитель внедряется (с использованием рецептора CD21) в лимфоидные элементы носоглотки (типичный ранний симптом болезни - затруднение носового дыхания без насморка). Далее ВЭБ поражает В-лимфоциты и фолликулярные дендроциты, вначале - в лимфоэпителиальном глоточном кольце (отсюда такой симптом, как выраженный тонзиллит), а затем - системно. При системном поражении развиваются лимфаденопатия с крайне выраженной гиперплазией Т-лимфоцитов и накоплением иммунобластов, гепатоспленомегалия, выделяются цитокины (интерфероны, ИЛ-2, ИЛ-1, ИЛ-6). Цитокиновый ответ ведет к лихорадке и другим острофазным проявлениям. В ядрах В-лимфоцитов появляются множественные копии генома ВЭБ, встраивающиеся в ядерную ДНК. Происходит поликлональная иммуностимуляция множества клонов В-лимфоцитов, в том числе - аутореактивных. Этот механизм, а также аберрантная экспрессия антигенов ГКГС II класса на соматических клетках, развивающаяся под влиянием многократно усилившегося системного действия цитокинов, обусловливают аутоиммунные проявления болезни - тромбоцитопению, гемолитическую анемию, характерную энантему. В ответ на появление зараженных клонов в кровь выходят во множестве НК-клетки, атакующие зараженные вирусами В-лимфоциты, а Т-лимфоциты организуют на вирусные антигены, представляемые В-клетками, интенсивный клеточный иммунный ответ, сами при этом претерпевая стимуляцию и бласттрансформацию. Из-за поликлональной стимуляции В-клеток в крови появляются гетерофильные гемагглютинины - в высоких титрах (1/40 и более), регистрируются антитела IgM против эритроцитов (Эр) барана. Они могут возникать как аутоантиидиотипы против антител к CD2- рецептору бараньих эритроцитов, имеющемуся у НК; но более вероятно, что их появление связано с иммунным ответом на ВЭБ. Последний использует лиганд СО,-антиген В-клеток и фолликулярных дендроцитов CD21 - для проникновения в заражаемые клетки. Возможно, аутоантиидиотипический ответ против антивирусных антител к эпитопам, связывающим CD21, приводит к появлению гетерофильных гемагглютининов. Так или иначе, но данный феномен используется для серологической диагностики ИМ - с помощью реакции Пауля- Буннеля. Помимо антител к бараньим Эр, регистрируются гетерофильные гемагглютинины против Эр верблюда, козы, морской свинки и кролика, а также противобычьи антиэритро- цитарные гемолизины. Имеется положительный иммунофлюоресцентный тест на антитела к капсиду ВЭБ {реакция Гоффа-Бауэра). Вначале появляются IgM против капсидных антигенов ВЭБ, затем - IgG. Еще позже формируются антитела против мембранного и нуклеинового антигена ВЭБ, которые, однако, наблюдаются в течение всей последующей жизни.

Таким образом, клинически ИМ характеризуется триадой симптомов: выраженной лихорадкой, лимфаденопатией и тонзиллитом. Наиболее активно в процесс вовлекаются подчелюстные, шейные и затылочные лимфоузлы. Нередко инфекционный мононуклеоз сопровождается острым гингивитом(катаральным, гипертрофическим, язвенно-некротическим) и мелкопузырьковыми высыпаниями. Особенно необычна картина крови при инфекционном мононуклеозе. В гемограмме отмечаются абсолютный и относительный (>50%) лимфоцитоз с преобладанием атипичных крупных, широкоплазменных, гипербазофильных, с подковообразными дольчатыми или зубчатыми ядрами лимфоцитов. Характерно выраженное перинуклеарное просветление цитоплазмы, структура хроматина - без грубой глыбчатости, нередко, особенно у детей, в ядрах видны нуклеолы. В культуре эти клетки проявляют свойства лимфоцитов, в основном — Т-линии, но некоторые из них синтезируют иммуноглобулины и принадлежат к В-клеткам. Тем не менее, по внешнему виду в световом микроскопе эти элементы напоминают моноцит. Это послужило основой для традиционного наименования таких клеток в отечественной литературе — “лимфомоноциты” (Воробьев А.И., Кассирский И.А., 1986), что, однако, не является гистологической характеристикой. И.А. Кассирский (1946) обозначает их как “вироциты” - термин, кажущийся вполне приемлемым, так как в них персистирует ВЭБ и имеется его геном. Вироциты в разгар болезни составляют более 10% от всех лейкоцитов. В зарубежной литературе данные клетки известны как большие трансформированные лимфоциты или клетки Дауни. На фоне лимфоцитарной лейкемоидной реакции пациенты с ИМ страдают от нейтропении, что имеет последствия для картины болезни, так как нехватка гранулоцитов снижает иммунитет к пиогенным бактериям и грибкам. Характерны вторичные поражения стрептококком, а иногда Т. vincenti - в частности, этим и объясняются упомянутые выше типичные тяжелые назофарингит и тонзиллит. Эти изменения крови могут сохраняться более 6 месяцев после выздоровления. Поскольку инфекционный мононуклеоз имеет клиническое сходство с острой стадией ВИЧ- инфекции и острым лейкозом, а ВЭБ является причинным фактором лимфогранулематоза и лимфомы Беркитта, рекомендуется наблюдение и неоднократное тестирование рековаленсцентов на ВИЧ и повторные анализы крови до исчезновения клеток Дауни. При самом ИМ изменения в крови лейкемоидные, реактивные. В вироцигах нет патологической экспрессии протоонкогенов. Острые проявления ИМ исчезают на протяжении 4-6 недель. Но вироциты могут персистировать у реконвалесцентов и более 1 года, в связи с чем после ИМ рекомендуется продолжительная диспансеризация (Самарина В.Н., Сорокина Т.И., 1999). Кроме того, при ИМ лейкемоидная реакция вызвана потенциально онкогенным агентом - ВЭБ.

Острый сиалоаденит и мононуклеозоподобный синдром - формы первичной герпетической инфекции, вызываемой вирусом цитомегалии (ЦМВ или ВГ-5). Носительство вируса цигомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) охватывает почти 100% популяции. Чаще всего, при нормальном иммунитете, оно бессимптомно. Но ЦМВИ поражает плод, а в постнатальном онтогенезе - индивидов со сниженным иммунитетом. Это типичное, обязательное осложнение ВИЧ-инфекции, а также частая проблема при других иммунодефицитах (у пациентов, леченных иммунодепрессантами - “цитостатическая болезньпри нестерильных перфузионных и трансфузионных процедурах у послеоперационных больных и реципиентов содержащих ЦМВ трансплантатов - “постперфузионный синдромЦМВИ встречается при лейкозах, что особенно запутывает дифференциальную диагностику причин лимфоцитоза).

ЦМВ персистирует в слюнных железах и провоцирует там ГЗТ. При ГЗТ лимфоциты и макрофаги инфильтрата заражаются вирусом и разносят его из очага сиалоаденита по организму. На фоне иммунодефицитарных и иммунодепрессивных состояний типичны обострения с генерализацией ЦМВИ. При этом инфицированные мононуклеары вторично активируют НК-клетки. К сиалоадениту присоединяется поражение многих других органов (в том числе при тяжелых случаях - даже надпочечников и островков Лангерганса с последующим развитием надпочечниковой недостаточности, инсулита и инсулинозависимого сахарного диабета.

Повсюду развиваются лимфоидная инфильтрация, аутоаллергические проявления (аутоантитела к ядерным антигенам, холодовые гемагглютинины, ревматоидные факторы), формируются гигантоклеточный метаморфоз и характерные ацидофильные включения, состоящие из вирионов и обусловливающие у зараженных клеток вид “совиного глаза”. Сиалоденит характеризуется инфекционными симптомами и преимущественным увеличением, и болезненностью подчелюстных слюнных желез в отличие от эпидемического паротита, когда больше поражены околоушные слюнные железы. Мононуклеозоподобный синдром отличается от инфекционного мононуклеоза отсутствием генерализованной лимфоаденопатии и менее выраженным тонзиллитом. Гематологически для ЦМВИ характерны менее выраженные лейкемоидные лимфоидные реакции с атипичными вироцитами, неотличимыми от наблюдающихся при ИМ. При среднетяжелом течении ЦМВИ картина может быть идентичной ИМ, но без положительной реакции Пауля-Буннеля. В крови (если речь не идет о тяжелойВИЧ-инфекции) всегда имеется лимфоцитоз, от 15 до 60% Лф имеют вид “вироцитов”. Отмечаются нейтропения, тромбоцитопения, изредка - анемия. Лимфоцитоз держится менее долго, чем при ИМ.

Как опухолеродные Herpeviridae могут быть этиологическими агентами ряда неоплазий, в том числе - системных и поражающих полость рта и ЛОР-органы (лимфогранулематоз, саркома Капоши, лимфома Беркитта, рак носоглотки, рак губы и др.).

Среди герпес-вирусов, подозреваемых в онкогенных потенциях, выделяется вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ). Интересно, что вначале была показана его важная роль при возникновении лимфомы Беркитта, из клеток которой он впервые и был получен Барр и Эпстайном (1964). Только затем супруги Хенл доказали его этиологическую роль при ИМ.

Лимфома Беркитта - злокачественная неоплазия из лимфоцитов неинкапсулированных лимфоидных скоплений MALT- системы, первично чаще всего развивается в лимфоидных элеменах гайморовой и других пазух лица. Для лимфомы Беркитта характерны единичные или множественные новообразования челюстей, слюнных желез и других локализаций. Заболевание распространено в эндемических очагах центральной Африки и на острове Папуа, преимущественно у детей 3-7 лет. Спорадические случаи этого заболевания регистрируют в США и Европе, чаще у взрослых с тяжелым иммунодефицитом, в том числе с ВИЧ-инфекцией.

При лимфоме Беркитта антитела к ВЭБ присутствуют у 100% больных, а у 98% пациентов эндемических районов (Тропическая Африка и остров Папуа) выявляется методом 11ЦР в клеточных ядрах неопластических клонов геном ВЭБ и его ядерные антигены. Как уже отмечалось выше, ВЭБ проникает в В-лимфоциты через рецептор третьего фактора комплемента. Его гены частично переписываются в геном В-лимфоцита. Вследствие действия продуктов генов ВЭБ - белков BHRF1 и LMP-1,2 - в клетке индуцируется экспрессия блокатора апоптоза, гена bcl-2 (кроме того, ген BHRF1 сам работает как гомолог bcl-2). Блокаторы апоптоза нарушают выход кальциевых катионов из митохондрий и кальцисом в цитозоль и препятствуют активации главных инструментов апоптоза - каспаз. К тому же белок LMP-1 связывается с пострецепторными передатчиками апоптогенных рецепторов клетки - белками TRAF2, позволяя сработать сфингомиелин-церамидзависимому антиапоптотическому пути передачи информации в В-лимфоците. Белок LMP-2 - тирозиновая протеинкиназа - необратимый активатор рецепторов эпидермального ростового фактора. Комплекс из 2-го и 5-го ядерных антигенов ВЭБ активирует G1,-циклин.

В итоге клеточный клон, куда интегрировался ВЭБ, если не произошло переписывания и чтения поздних вирусных белков и репликации вируса, становится потенциально бессмертным и утрачивает способность к онтогенетически предначертанной гибели. Большая часть инфицированных клеток воспроизводит вирус и будет так или иначе уничтожена иммунной системой. Дело может ограничиться самоизлечивающимся инфекционным мононуклеозом. Бессмертные В-лимфоциты нуждаются для размножения в ростовых факторах и не формируют неоплазм при перевивке мышам. Но при некоторых дополнительных условиях обессмертившийся клон может претерпеть дальнейшую многошаговую прогрессию и стать злокачественым, неопластическим. Еще первооткрыватель лимфомы Беркитта на основании эпидемиологических исследований предполагал, что в эндемической зоне происходит “проэпидемичивание” населения неизвестным возбудителем, после которого у части зараженных формируются лимфомы (Беркитт М., 1958). Гипотетически, возбудитель мог передаваться комарами. Действительно, ВЭБ может персистировать у кровососущих насекомых, которые, теоретически, способны накапливать его дефектные, онкогенные формы, не дающие полного цикла репликации и интегрируемые в геном лимфоцитов. Ареалы лимфомы Беркитта и малярии совпадают. Таким образом, важными условиями дальнейших шагов онкогенеза служат хроническая малярия, создаваемый ею и иными причинами дефицит иммунитета и, скорее всего, дополнительные мутации.

ВЭБ и малярийный плазмодий могут быть занесены в организм одновременно, при укусе. Малярия снижает Т-клеточный иммунитет, что препятствует уничтожению патологического клона. Кроме того, при малярии резко активизируется производство ростового фактора В- клеток, ускоряющего пролиферацию В-клонов. Природа В- клеток, располагающих терминальной дезоксинуклеотидтрансферазой, такова, что при их пролиферации происходят спонтанные соматические мутации, направленные на поддержание разнообразия иммуноглобулинов. В ходе таких изменений генома или же под действием любых иных (не обязательно вирусных) мутагенов может происходить транслокация участка 8-й хромосомы на 14-ю, где закодированы варианты тяжёлых цепей иммуноглобулинов. Это ведет к гиперэкспрессии клеточного протоонкогена, регулятора апоптоза - с-mус, что довершает злокачественную трансформацию В-клона.

Вне основного ареала распространения малярии и лимфомы Беркитта, например - в Европе, случаи этой неоплазмы у 80% больных протекают без интеграции генома ВЭБ, что свидетельствует о возможности заместить данный вирус и сопутствующие факторы в онкогенезе другими агентами.

ВЭБ вызывает хроническое лимфопролиферативное заболевание и лимфомы ЦНС у лиц, чей иммунитет подавлен в результате ВИЧ-инфекции.

ВЭБ причастен и к возникновению другой эндемической формы неоплазии - рака носоглотки. Рак носоглотки часто встречается на Тайване (где его частота в 100 раз выше, чем в климато-географически сходном регионе острова Окинава), нередко наблюдается в Южном Китае, а также среди эскимо­сов Арктики. В 100% случаев у больных выявляются антитела к ВЭБ (причем IgA предшествуют возникновению опухоли), все больные имеют гены ВЭБ в геноме опухолевых клеток, в том числе - трансформирующие и блокирующие апоптоз гены ВЭБ, упоминавшиеся выше. Вероятность рака носоглотки у выходцев из эндемичных районов сохраняется высокой и при переселении в неэндемичные области, снижаясь лишь при смешанных браках в ряду поколений. В связи с этим полагают, что при данной форме рака этиологическая роль ВЭБ допол­няется важными особенностями реактивности китайцев и эс­кимосов, например, определенным гаплотипом ГКГС.

Геном ВЭБ выделяется и из клеток Березовского-Штернберга-Рида при лимфогранулематозе, однако это отмечается далеко не во всех случаях. Кроме того, при лимфогранулематозе злока­чественный клон содержит не только ВЭБ, но и онкорнавирусы.

По косвенным данным, герпес-вирусы причастны и к раз­витию других неоплазм человека. Их геном выявляется в трансформированных клетках при карциномах шейки матки. Эпидемиологически показана связь между генитальной гер­петической инфекцией этим типом герпес-вируса и раком шейки матки; у пациенток с карциномой, как правило, имеет­ся высокий титр антител к вирусу. При облучении вирус гер­песа типа 2 мутирует и даёт дефектные формы, которые начи­нают трансформировать в культуре и при введении сирийским хомячкам нормальные клетки дермы в саркоматозные. У жи­вотных доказана роль герпес-вирусов в этиологиии рака поч­ки лягушек и лимфосаркомы жабы Xenopus, лимфом и лейко­за мартышек и болезни Марека у фазановых птиц. Последнее заболевание важно для ветеринарии, так как зараженность кур его вирусом достигает 90%, и до получения вакцины из ослаб­ленного вируса оно приносило птицеводству большие убытки. Небезинтересно оно и для патофизиологии, так как представ­ляет собой нейролимфоматоз и является естественной зараз­ной моделью гемобластоза у птиц. Болезнь Марека распространяется горизонтально, заражение происходит при контакте с пылью, инфицированной выделениями волосяных фолли­кулов и испражнениями больных птиц. Вертикальная передача через яйцо также отмечена (Бергольц В.М. и соавт. 1978). Опухолевый компонент болезни - лимфомы.

Болезнь Марека первое неопластическое заболевание, при котором оказалась успешной попытка вакцинопрофилактики. Для человека она не считается опасной.

Большое прогностическое значение в онкостоматологии имеет волосатая лейкоплакия. Это предраковое диспластическое заболевание вызывается вирусом Эпштейна-Барр в совокупности с вирусом папилло­мы человека у лиц с выраженными нарушениями иммунной системы. Впервые она была описана у ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов, по-видимому, ее развитию способствуют орогенитальные контакты. На СОПР, чаще боковой поверх­ности языка, реже - на половых органах появляются возвыша­ющиеся участки серо-белого цвета размером до 2-3 см. Гра­ницы очага поражения четкие, поверхность шероховатая, не­ровная, ворсинчатая. Субъективные ощущения отсутствуют. В отличие от других форм лейкоплакии (лейкоплакии куриль­щиков, кандидозной), клиника исчезает на фоне лечения про­тивовирусными препаратами.

“Саркома” Капоши, вызываемая вирусом герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8), - пролиферативное поликлональное заболевание сосудов - ангиоретикулез. В последние годы ее часто диагностируют у ВИЧ-инфицированных пациентов, поэтому она отнесена к маркерам СПИДа. Это - один из наиболее загадочныхэлементов клинической картины ВИЧ-инфекции. Доказано, что это не типичная саркома, более того - вероятно, вообще не опухолевая, а реактивная поликлональная гиперплазия сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клеток, в которой не экспрессированы онкогены и нет мутаций. Само название - еще один пример вводящего в заблуждение традиционного термина.

Патогенез пролиферации Капоши связан с действием вирусного ростового фактора герпес-вируса 8-го типа tat и паракринных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1р, ГМ-КСФ, основного фактора роста фибробластов и онкостатина М) на сосудистые клетки. Еще одна загадка явления Капоши - его особая эпидемиологическая связь с гомосексуализмом. ВИЧ-инфекция у гетеросексуалов чаще протекает без этого симптома. Предполагают, что дело может быть в ректальной передаче со спермой неких ростовых факторов или в наличии еще какого-то неизвестного, параллельно передаваемого инфекционного агента.

Саркома Капоши в практике стоматолога может быть обнаружена на любом участке полости рта, но чаще на твердом небе. Начинается процесс с изменения цвета слизистой оболочки - появляются одно-два пятна застойно-красного цвета. Постепенно поражение приобретает опухолевидный характер в виде единичных или множественных безболезненных узлов эластической консистенции с фиолетовым оттенком. Наибольшее внешнее сходство в полости рта заболевание имеет с гемангиомой, меланомой и пиогенной гранулемой. Окончательный диагноз устанавливает патоморфологическое исследование, выявляющее хаотическое формирование сосудов и характерные для саркомы Капоши веретенообразные клетки (вид “швейцарского сыра”).

Некоторые вирусные стоматиты вызваны возбудителями, принадлежащими к семейству энтеровирусов.

Наиболее тяжелая энтеровирусная инфекция полости рта и JIOP-органов известна какэнтеровируспый везикулярный фаринготонзиллит (старое традиционное название - герпетическая ангина или герпангина). Современные молекулярно-вирусологические исследования больных с этим заболеванием показали, что его возбудитель - не вирус герпеса, а энтеровирусы Коксаки группы А или В, либо вирусы-сиротки ECHO. Несмотря на это, из-за сходства клинической картины с инфекциями Herpeviridae, болезнь традиционно считалась по этиологии герпетической и сохраняет свое историческое, не соответствующее реальной этиологии название. Для заболевания типичны:

• лихорадка;

• лимфоцитоз с лимфаденопатией;

• для лиц с антигенами ГКГС DR₃ и DR₄ болезнь чревата последующим развитием аутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета.

Энтеровирусную этиологию имеет и вирусный везикулярный стоматит - пузырчатка полости рта и конечностей. Это заболевание вызывается энтеровирусами Коксаки, серо- тип А16 и ECHO (энтероцитопатогенные человеческие вирусы-сиротки). Клинически заболевание протекает по типу везикулеза, но легче герпетического фарингита. Особенность патогенеза данной болезни состоит в том, что энтеровирус с помощью белка G нарушает работу аппарата Гольджи в клетках, пластинчатый комплекс последних заполняется продуктами биосинтеза и утрачивает распределительные функции, затем следуют баллонирующая дистрофия, некроз клеток и везикулообразование.

Бактериальные поражения

Бактериальные воспаления СОПР и ККГ имеют разнообразную этиологию. Наибольшее значение в практике стоматолога имеют следующие возможные формы бактериальных воспалений СОПР и ККГ:

- Язвенно-некротический фузоспириллезный гингивит (этиологические факторы-сочетанная инфекция Fusobacterium fusiformis и Treponema Vincentii, большую роль играют условия: болезнь возможна только на фоне выраженного стрессорного или иного иммунодефицита, ее развитию в особенности способствуют нейтропения и агранулоцитоз).

Данное заболевание комбинируется с язвенно-пленочной ангиной Венсана и может прогрессировать в острый колликвационный некроз мягких тканей полости рта и лица - ному (традиционный неточный синоним - “водяной рак”). Классическое яркое описание фатального случая номы дано выдающимся отечественным писателем И.А. Ефремовым в его знаменитом научно-фантастическом романе “Лезвие бритвы”. Нома - влажный гангренозный стоматит, вызванный комбинированной инфекцией Bacteroidesmelaninogenicus и Treponema Vincentii. Токсины возбудителей и цитокины острофазного ответа дают клинику токсико-септического шока с острой почечной недостаточностью и тромбогеморрагическим синдромом.

- Язвенно-пленчатая ангина Симановского - Плаута - Венсана часто сочетается с данными формами бактериального стоматита. Как указывает Э.А. Цветков (2003), она может комбинироваться с дифтерией. Ее клиническая картина впервые описана Н.П. Симановским (1890). Развивается у больных, у которых снижены защитные силы организма: недоедающих, страдающих авитаминозом С и группы В, иммунодефицитом, кахексией, нейтропенией. Тяжесть состояния зависит от фона основного заболевания. В воспалительном процессе преобладают явления некроза с серовато-желтоватыми налетами, которые, как правило, распространяются за пределы миндалин.

Шейно-лицевой актиномикоз (возбудитель - бактерии Actinomyces Israelii, основной механизм патогенеза - ГЗТ и внесосудистая иммунокомплексная реакция. Патоморфологически характерны гранулематоз, микроабсцессы и “серные гранулы” - колонии актиномицетов.

Туберкулез - (возбудитель - палочка Коха, основное звено патогенеза - формирование гранулем ГЗТ - туберкулезных бугорков, иногда – с изъязвлением).

Сифилис - эпидемиологически важнейшая причина бактериальных воспалительных заболеваний СОПР и ККГ в практике стоматолога. Это инфекционное венерическое заболевание с хроническим рецидивирующим характером течения, поражающее кожу, слизистые оболочки, различные системы и органы. Этиология сифилиса — инфекция бледной трепонемой (Treponema pallida) из семейства спирохет. Бактерия была открыта в 1905 году немецкими микробиологами Шаудинном и Гофманом. Бледная трепонема размножается делением каждые 33 часа во влажных средах организма (сперма, кровь, слюна, ликвор). Оптимальная температура для ее роста - 35-36 °С; микроб весьма термочувствителен, что было использовано еще Л. С. Розенблюмом (1876) и Ю. Вагнером-Яуреггом (1887) в экспериментальной пиротерапии сифилиса. При 40 °С трепонема перестает размножаться, при 55 °С - гибнет в течение 15 минут. Микроорганизм проявляет свою контагиозность до момента высыхания. Сифилис может быть приобретенным (заражение половым путем, гемотрансфузионно, во время врачебных манипуляций, иногда в быту) и врожденным (заражение трансплацентарно).Ранний период болезни характерен поражением покровов тела, запущенные поздние формы сифилиса - связаны с поражением внутренних органов и известны как нейросифилис, висцеросифилис, сифилис костей и суставов.

Различают четыре периода приобретенного сифилиса: инкубационный, а затем первичный, вторичный и третичный с волнообразными рецидивами клинических признаков на коже и на слизистых оболочках, в том числе - в полости рта (в среднем стоматологические проявления выражены не менее, чем в 50% случаев). Специфический иммунитет при сифилисе возникает нестойкий, поэтому больные после лечения могут заразиться вновь. Длительность периодов зависит от иммунитета.

Инкубационный период заболевания в среднем длится 3-4 недели и может выражаться в острофазном ответе и сопутствующем ему продромальном симптомокомплексе, без специфических проявлений.

Первичный сифилис (Syphilis primaria, Lues 1) в среднем длится 6-8 недель и характеризуется клинически эволюционным развитием воспалительного инфильтрата в области инфицирования бледной трепонемой: появляется очаг воспалительной гиперемии - катаральное пятно, затем очаг ГЗТ туберкулинового типа - микрогранулематозныйузелок, после его разрушения - твердый шанкр (от французского» chancre - язва). В зависимости от глубины погружения инфекционного инфильтрата твердый шанкр может быть либо эрозией, либо язвой. Клинически - это округлый или овальный дефект ткани от 0,3 см. до 1,5 см в диаметре с блестящим мясо- | красного цвета или цвета “испорченного сала” дном. В отделяемом (серуме) с поверхности эрозии можно под микроскопом “в темном поле” определить возбудителя заболевания - бледную трепонему. Особенностью воспалительной реакции, вызванной бледной трепонемой, является возникновение индурации (уплотнения) в дерме или собственно-слизистом слое под высыпными элементами, а также появление плотных лимфатических узлов. При этом чувствительность болевых рецепторов значительно снижается. Таким образом, в основании твердого шанкра определяется плоский тонкий хрящеподобный безболезненный инфильтрат (напоминающий “вшитую в ткань пуговицу”). Твердый шанкр может появиться на любом участке кожи и слизистых оболочек, часто на красной кайме и слизистой оболочке губ, па кончике, боковых и дорсальной поверхностях языка, на миндалинах. Иногда клиническая картина твердого шанкра атипична. На красной кайме губ он может появиться в виде корки, трещин, заеды с инфильтратом в основании и по краям. У лиц со складчатым языком твердый шанкр может локализоваться вдоль складки и иметь щелевидную форму. Такая же форма может появиться при расположении шанкра на переходной складке. На десне он имеет вид ярко-красной эрозии, в виде полумесяца, прилегает к нескольким зубам. На миндалинах при первичном инфицировании возможны три клинические формы его проявления: язвенная,ангиноподобная (амигдалит) и комбинированная. При язвенной форме на внешней малоизменной миндалине появляются эрозия или язва (типичный твердый шанкр). Сифилитический тонзиллит (амигдалит) характеризуется инфицированием и появлением индурата в глубине лакуны миндалины, поэтому она увеличивается в размере, плотная при пальпации, но визуально дефект ткани в миндалине не заметен. Процесс либо безболезненный, либо, при присоединении вторичной инфекции (стафилококковой или фузо-спирохетозной), может сопровождаться значительными болевыми ощущениями и изменением клинической картины, например, появлением гнойного или некротического налета и т. д. Редко, но встречаются случаи, когда бледная трепонема поражает слюнные железы. Это касается больше околоушной слюнной железы, тогда развивается клиническая картина сифилитического сиалоаденита.

Через 5-7 дней существования твердого шанкра появляется второй признак первичного сифилиса - увеличение регионарных лимфатических узлов (регионарный склераденит). Лимфатические узлы диаметром до 2-3 см, безболезненные, плотные, не спаянные с кожей и между собой. Самый крупный из них носит название бубон.

Если твердый шанкр локализуется на кончике или на теле языка, на губах, то склераденит будет соответствовать месту коллектора лимфы в подбородочной или подчелюстной областях. Если шанкр образуется в области задних отделов полости рта (корень языка, миндалина), то локализация вовлеченных лимфатических узлов бывает в шейных и глубоких шейных отделах.

Вторичный сифилис (Syphilis secundaria, Lues II) длится в 1 среднем 3-4 года, иногда значительно дольше. Вторичный сифилис носит хронический рецидивирующий характер с клиническими проявлениями, в среднем, в течение 1,5-2 мес., и примерно такого же срока ремиссиями. Он может начаться еще при наличии остаточных проявлений первичного сифилиса. Клинические проявления вторичного сифилиса связаны с генерализацией инфекции, поэтому появляются симптомы системного действия цитокинов (недомогание, слабость, субфебрильная температура, головные боли и др.), бактериемия вызывает полиаденит, возможно поражение внутренних органов, костной и нервной систем.

На коже вторичный сифилис проявляется в виде макулезных, папулезных и пустулезных высыпаний на различныхучастках туловища. В области кожи подошв, ладоней и ануса папулы часто группируются в бляшки.

На слизистой оболочке полости рта и на слизистых оболочках других локализаций также появляются морфологические элементы в виде одиночных и сливного характера пятен застойно-красного цвета и разнообразных папулезных сифилидов. Папулы разделяют на ярко-розовые, белые (опаловые) папулы, а также на эрозивные и язвенные сифилиды. Папулы представляют собой образования округлой и овальной формы в среднем 0,6-1,0 см в диаметре с хрящевидным плоским инфильтратом в основании. Вследствие выпотевания жидкости на их поверхности и явлений паракератоза они могут приобретать голубовато-перламутровый (“опаловый”) оттенок и белый цвет. Эрозивные папулы с тонким венчиком гиперемии по краям появляются при мацерации эпителия ярко-розовых узелков. Сифилитические папулы имеют склонность к слиянию. Однако при поскабливании шпателем налет при сифилисе снимается, и обнаруживаются ярко-красные эрозии. Если инфильтрат папул проникает в собственнослизистый слой, то при их разрушении появляются язвенные сифилиды. В серуме на поверхности папул также содержится большое количество трепонем.

При вторичном сифилисе возможны два варианта сифилитической ангины: катаральная - в виде сливных пятен ярко- красного цвета в области зева и язвенно-некротическая ангина с появлением эрозий или язв на фоне беловатого эпителия. Сифилитические ангины характеризуются отсутствием боли.

При локализации папул в углах рта появляются трещины с плотным инфильтратом по краям и в основании. Заеды могут покрываться корками.

На спинке языка в местах появления папул, а затем - после их разрешения, исчезают нитевидные, затем - грибовидные сосочки, и образуются гладкие блестящие западающие очаги - бляшки “скошенного луга”.

Третичный сифилис (Syphilis tertiaria, Lues III) начинается I в среднем через 4-6 лет после начала заболевания и продолжается десятилетиями. Эта стадия характеризуется образованием инфекционных специфических гранулем и разрастанием соединительной ткани, в результате клинически на слизистых оболочках и коже появляются мелкие бугорки и узлы (гуммы) до 3 см и более. Бугорковые и гуммозные сифилиды синюшно-красного цвета могут образоваться в любом месте СОПР, но чаще на мягком и твердом в небе, а также языке. В гуммах имеется особая разновидность некроза. Для этой стадии сифилиса сифилитический гуммозный глоссит очень характерен. Разрешение гумм начинается с распада центра элемента, в результате образуются язвы, окруженные плотным инфильтратом с дном ярко красного цвета, покрытым мелкими грануляциями. Заживление язв при распаде узлов приводит к образованию вытянутых звездчатых рубцов. Этот процесс длится 3-4 месяца почти безболезненно. При локализации гуммы на языке сначала появляется узловатый глоссит, затем, после заживления язв, диффузное рубцовое уплотнение с уменьшением размеров языка (сифилитическая микроглоссия). При этом микроанатомия языка нарушается, на его поверхности исчезают нитевидные сосочки, появляются борозды, трещины, трофические язвы, которые могут малигнизироваться. Подвижность языка ограничивается. При локализации элементов на твердом небе в процесс вовлекаются надкостница и костная ткань, возникает некроз кости, секвестрация и перфорация. Регионарные лимфатические узлы при третичном сифилисе могут реагировать только на присоединение вторичной инфекции.

Врожденный сифилис имеет свои периоды, и в каждом могут появиться клинические признаки в области рта. При врожденном сифилисе грудного возраста симптомы появляются в 2-4 месяца - 1 год:диффузная папулезная инфильтрация кожи и слизистых Гохзингера, сифилитическая пузырчатка, сифилитический ринит, рубцовые изменения вокруг рта.

Врожденный сифилисраннего детского возраста проявляется в возрасте от 1 года до 4 лет, с симптомами, характерными и для приобретенного вторичного сифилиса, а также сифилитическими менингитами, менингоэнцефалитами и др.

При позднем врожденном сифилисе симптомы появляются в возрасте от 4 до 15 лет, в 70% без предшествующей клиники. Характернытриада Гетчинсона (зубы формы долота или отвертки с полулунной выемкой по режущим краям.

Диагностика сифилиса основана, кроме клиники, на лабораторных методах исследования.

Основным является микроскопическое обнаружение бледной трепонемы в соскобе с влажных поверхностей твердого шанкра, эрозивных или язвенных сифилидов, в пунктате регионарных лимфатических узлов. Материал исследуют методом раздавленной капли в темном поле с помощью обычного биологического микроскопа.

Серологические методы исследования выявляют иммунные сдвиги в организме больного в ответ на размножение в нем возбудителя болезни. Их достаточно много, но есть те, которыми пользуются чаще.

Серологическая реакция Вассермана (РВ) основана на принципе связывания комплемента. В первые 3 недели первичного сифилиса, в связи с отсутствием или недостаточными титрами антител, РВ - отрицательная (серонегативный период), а затем становится положительной (серопозитивный период).

Антигены РВ не специфичны для возбудителя сифилиса, это липопротеидные комплексы. При вторичном сифилисе РВ позитивна у 100% больных, при третичном активном - в 70-75% случаев, при спинной сухотке - у 50%, а при прогрессивном параличе - у 95-98%. Однако РВ часто дает ложноположительные результаты при бактериальных, вирусных и протозойных инфекциях, у больных со злокачественными новообразованиями, у беременных, при антифосфолипидном синдроме, при системной красной волчанке и некоторых других аутоиммунных заболеваниях с неорганоспецифическими аутоантителами, при активном хроническом гепатите с аутоаллергическим компонентом патогенеза и даже после употребления спиртных напитков.

Осадочные серологические микрореакции экспресс-диагностики также относятся к неспецифическим и могут быть использованы только как отборочные с последующим исследованием специфических реакций.

Специфические реакции применяют при обследовании в сомнительных случаях. В основе этих реакций лежит выявление антител к уникальным антигенам возбудителя заболевания - бледной трепонемы. Для специфического обследования наиболее часто используются:

- реакции иммунофлюоресценции с различными вариациями, например, РИФ - Абс;

- реакция иммобилизации бледной трепонемы - РИБТ.

РИФ - Абсстановится положительной с начала существования твердого шанкра или даже в начале 3-ей недели после заражения сифилисом;

РИБТдля ранней диагностики сифилиса непригодна, однако при диагностике вторичного и третичного сифилиса дает 95-100% положительных результатов, частота ложноположительных реакций крайне низкая.

Таким образом, патогенез сифилиса включает местное гнойное воспаление. Оно приобретает хронический характер, действуют реакции ГЗТ (вначале - туберкулинового, затем - при системном распространении возбудителя - гранулематозного типа). Это комбинируется с ГНТ, которая не обеспечивает надежного стерильного иммунитета и может протекать по типу иммунокомплексной реакции.

В связи с неспецифичностью ряда антигенов трепонемы при сифилисе возможны перекрестные аутоаллергические реакции. В частности, именно такую природу имеет отмечаемая у больных сифилисом аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми гемолизинами и гемагглютининами, впервые описанная Й. Донатом и А. Ландштейнером еще в 1904 г. под названием “холодовая гемагглютинационная болезнь”. Аутоантитела направлены против продукта неполного гликозилирования агглютиногенов системы AB0 - антигенов I/i, причём с ними тесно ассоциирован белок-транспортер глюкозы - гликофорин. I-антиген вызывает синтез IgM, а i-антиген - чаще, IgG. Однако IgG при этом могут, в свою очередь, провоцировать выработку антиизотипических IgM типа ревматоидных факторов. Изредка у больных находят антиэритроцитарные IgA. IgM проявляют максимум своей главной - агглютинирующей и вспомогательной - комплементсвязывающей активности при пониженной температуре. Кроме того, из-за особенностей мишени антител, и частности, гликофорина, связанного с поверхностными антигенами I/i и имеющего две температурно-зависимые конформации, эритроциты экспонируют поражаемый аутоантителами энитоп, в основном при пониженной температуре крови. По этим причинам болезнь течет как холодовая гемагглютинация и гемолиз, а микротромбоз, некрозы и проявления воспаления наблюдаются в дистальных участках тела - на конечностях и лице, где температура тканей < 31°С.

Разрушение внутренних органов при гуммозном процессе может вызывать разнообразные патогенетические последствия запущенного сифилиса - например, приобретенные пороки аортального клапана и сердечную недостаточность, спинную сухотку и параличи, поражение головного мозга с сифилитическим психозом, которому, между прочим, свойственны некоторые характерные признаки, например, мегаломанический “бред щедрости “. Авторы наблюдали пациента с запущенным третичным сифилисом и характерным психозом. Во время осмотра больной называл себя “смотрителем Вселенной” и обещал каждому из присутствующих подарить по сотне золотых автомобилей “Волга”.

Микозы полости рта

Повсеместно наибольшее значение имеет кандидамикозСОПР и ККГ. Кандидоз или монилиаз вызывается условнопатогенными дрожжевыми грибами Candida albicans, Candida tropicalis, Candida pseudotropicalis и Candida krusei.

Рис. 40. Грибы рода Кандида: псевдогрифы в процессе почкования

Этиологический агент кандидоза - грибы Candida - хорошо растут в слабокислой среде (pH 5,8-6,5), но погибают при действии многих дезинфектантов и, в частности, щелочей.У 100% индивидов на коже и на большинстве кулинарно не обработанных пищевых продуктов имеются грибы Candida. Но для их обильного роста необходимы присутствие глюкозы и слабокислых продуктов ее распада, а также дефицит факторов врожденного и адаптивного иммунитета.

Факторы риска кандидоза СОПР и ККГ - иммунодефициты, сахарный диабет, кандидоз гениталий, железодефицитные состояния, гипопаратироз. Прием иммунодепрессивных лекарств (глюкокортикоиды, цитостатики) и использование антибактериальных антибиотиков (например, тетрациклинового ряда) нарушают баланс симбионтной эубактериальной микрофлоры и иммунной системы организма. Это способствует кандидозу. Профессиональным фактором риска служит работа на предпри-ятиях по производству витаминно-кормовых концентратов.

Формы заболевания - молочница слизистой полости рта - дрожжевой стоматит, стоматит под несъемными протезами, ангулярный некокковый стоматит - дрожжевые заеды, дрожжевой хейлит, дрожжевой гингивит, хронический гиперпластический кандидоз полости рта (с лейкоплакией). Ромбовидный папилломатозный глоссит часто осложняется кандидозом.

Тяжелый генерализованный хронический кожнослизистый кандидоз бывает при иммунодефицитных состояниях Т-клеточного и смешанного типа - в частности, это заболевание описано при тимоме, аплазии тимуса, при аутоиммунных полиэндокринопатиях - например, гипопаратирозе и синдроме Шмидта.

Семейная форма тяжелого генерализованного кожно-слизистого кандидоза вызвана моногенным аутосомно-рецессивным дефектом производства цитокина MIF (фактора, тормозящего миграцию мононуклеаров) в Т-лимфоцитах. При этой болезни невозможно участие макрофагов в противогрибковом иммунитете.

Выделяют явные и латентные формы кандидоза СОПР. И те, и другие могут по течению быть острыми или хроническими. Острые явные формы характерны для временного иммунодефицита новорожденных и для относительно здоровых взрослых после антибиотикотерапии.

Длительность заболевания - 1—2 недели. Основное проявление при псевдомембранозном остром кандидозе - белый, легко снимаемый поскабливанием налет, под ним имеются признаки воспаления - отек, гиперемия, бывают слабые болевые ощущения типа жжения, иногда — зуд. При отягощении и осложнении болезни налет снимается все труднее.

Манифестная форма хронического кандидоза характеризуется нарастанием пролиферативных и ограничением экссудативных проявлений воспаления. В эпителии появляются гиперкератоз и акантоз, формируется кандидозная лейкоплакия.

Латентные формы отличаются отсутствием или крайней скудостью налета, но другие проявления - боль, зуд, десквамация и атрофия эпителия - присутствуют. Выделяют атрофическую, эрозивную, катаральную и смешанную разновидности латентного кандидоза СОПР и ККГ.

Лабораторная диагностика основана на микроскопии с обязательным обнаружением вегетирующих форм гриба.Проводят гистохимическую ШИК-реакцию с перйодной кислотой и реактивом Шиффа, которая положительна в псевдогифах гриба за счет присутствия полисахарида зимозана.

Проба с внутрикожным введением кандида-антигена по типу реакции Манту оценивается через 2-48 ч, применяются также иммунофлюоресцентный и иммуноферментный анализы на обнаружение антигенов Candida. Обязательно обследование на возможный скрытый сахарный диабет.

Лечение кандидоза должно включать не только фунгицидные и фунгистатические воздействия, но и меры, направленные на терапию основного заболевания (например, сахарного диабета) и на поддержание иммунитета. Бывают и другие орофациальные микозы.

Поражение полости рта при ВИЧ-инфекции

При ВИЧ-инфекциииз-за формирующегося иммунодефицита в различные стадии возможны комбинации инфекционных поражений СОПР и ККГ, вызванных оппортунистической микрофлорой, а также онкологические осложнения и аутоаллергические проявления, затрагивающие полость рта. Эпидемиология болезни характеризуется следующим:

ВИЧ-инфекция, по-видимому, как эндемическое для тропической Африки заболевание, существовала уже очень

давно. Эпидемиологи указывают, например, что остров Окинава в Японии, где отмечаются местные случаи ВИЧ, был еще в XVII веке единственным местом империи, куда император разрешил доступ иностранцам - португальцам и их чернокожим рабам.

После начала урбанизации Африки и особенно после строительства трансафриканских шоссе заболевание перестало быть эндемическим, а в ходе глобализации распространилось по всему миру.

На 2004 г. инфицировано 1,1% взрослого населения мира - 40 млн человек и еще не менее 20 млн умерли от ВИЧ с момента его обнаружения в 1981 г.

На начало 2004 г. в России было более 290 тыс инфицированных ВИЧ, в США - более 1 млн., в Южной Азии и Индокитае 7,1 млн, в Карибском бассейне и Латинской Америке 2,2 млн., в Западной Европе - до 700 тыс.

> В Тропической Африке заражено 7,7% взрослого населения (более 60% от общемирового числа зараженных). Мировой наивысший уровень пораженности ВИЧ отмечается в Уганде и Заире (Марэ X. и соавт., 2004).

ВИЧ передается половым путем, причем при ректальных (риск более 50%), вагинальных (риск от 15 до 50%) и эпизодически - даже при оральных половых контактах. Этому способствуют травмы и эрозии слизистых прямой кишки, полости рта и мочеполовых органов.

Инфекция может быть передана трансмиссивно через кровь и все ее продукты (кроме иммуноглобулинов, альбумина и антитромбина), а также с трансплантатами и спермой при искусственном осеменении.

Риск заражения при случайном уколе иглой, контаминированной кровью инфицированного человека, оценивается как 3 шанса из 1000. Для сравнения, в аналогичной ситуации риск получить гепатит В - не менее чем один к пяти.

Около 30% плодов больных матерей инфицируются трансплацентарно. Доказана возможность перорального заражения при грудном вскармливании через молозиво и материнское молоко при наличии дефектов слизистой полости рта у новорожденных.

Нет прямых доказательств передачи вируса через слюну, мочу, слезы и другие выделения, хотя он там и обнаружен.

Отмечены единичные случаи передачи ВИЧ от младенцев матерям при наличии микротравм сосков матери и язв слизистой полости рта у инфицированных детей в процессе грудного вскармливания.

ВИЧ может попадать в организм ряда кровососущих насекомых, но передача инфекции через их укус не доказана, хотя он и обнаружен в слюнных железах некоторых москитов.

Таким образом, группами наибольшего риска по ВИЧ- инфекции являются гомосексуалисты, наркоманы, вводящие наркотики внутривенно, реципиенты препаратов крови, гетеросексуальные половые партнеры всех вышеперечисленных лиц.

В странах с наивысшей частотой ВИЧ-инфекции (Африка, Индия, Карибский бассейн) риск для женщин и детей существенно больше, чем в Северной Америке и Европе, а гетеросексуальные половые контакты стали основными при передаче ВИЧ.

Этиология ВИЧ-инфекции в настоящее время хорошо изучена.

Болезнь вызывает РНК-вирус (ВИЧ) из семейства ретровирусов, подсемейство лентивирусов.

ВИЧ-1,ответственный за большинство случаев болезни, выделен и охарактеризован в 1983-1984 гг. у (Р. Галло и соавт. и П. Монтаньи). Он оказался родственным обезьяньему вирусу SIV, также повинному в инфекционном иммунодефиците у шимпанзе.

В 1986 г. обнаружен другой возбудитель ВИЧ-2, имеющий 40%-ю гомологию с первым, распространенный более всего в Западной Африке и вызывающий менее тяжелую форму инфекции. Этот вирус родственен вирусу SIV мартышек-мангаби.

Имеется три штамма вируса, различаемые по белку капсида env - М, О, и Е.

Патогенез ВИЧ-инфекции

Вкратце отметим, что благодаря белку gpl 20 вирус соеди­няется с СЭ₄-маркером и при участии своего белка- фъюзогена gp41 проникает в Т-лимфоциты-регуляторы и макрофаги. Обратная транскриптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза позволяет копии вирусной программы встроиться в геном хозяйских клеток. Активация зараженных лимфоцитов и макрофагов способствует синтезу и сборке компонентов но­вых вирионов. В начале патогенеза болезни следует фаза ост­рой вирусемии, которая сопровождается освобождением лимфокинов и активацией клеток иммунной системы и напомина­ет по проявлениям мононуклеоз. В результате интрацеллюлярного проникновения вирус оказывается внутри антигенпредставляющих клеток и лимфоцитов в лимфоидных орга­нах, где продолжает размножаться, клинические проявления острой виремии затухают, и начинается латентный период, длящийся, в среднем, несколько лет. На протяжении первых 6 месяцев формируются антитела к вирусу, которые, однако, за­щиты не обеспечивают, хотя и служат для диагностики. Сле­дует учитывать, что в течение первых 3 месяцев кровь, содер­жащая вирус, может оставаться серонегативной из-за недоста­точного титра антител. В латентном периоде прогрессивно снижаются число и функциональные потенции СD₄-положительных лимфоцитов. Функции этих клеток, включая синтез цитокинов, взаимодействие с цитотоксическими лимфоцита­ми и В-клетками ослабевают раньше, чем возникает их коли­чественный дефицит. Вирус персистирует в лимфоузлах, вы­зывая лимфаденопатию. Когда число СD₄-лимфоцитов падает ниже 200 клеток на микролитр плазмы, начинается манифест­ная стадия ВИЧ, проявляющаяся прежде всего так называе­мым СПИД-ассоциированным симптомокомплексом (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, симптомы системного действия цитокинов и кожно-слизистые грибко­вые поражения), а затем прогрессирующей сочетанной оппор­тунистической инфекцией. Наиболее типичны пневмоцистная интерстициальная пневмония, кандидамикоз пищевода, ати­пичные микобактериозы (М. avium), токсоплазмоз головного мозга, криптоспоридиоз кишечника, системная цитомегаловирусная и герпетическая инфекции, паповавирусная прогрес­сивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Встречаются криптококкоз, гистоплазмоз, иерсиниоз и туберкулез. Лишен­ные Т-хелперской помощи, В-лимфоциты снижают свой сти­мулированный ответ на антигены, но проявляют повышенную спонтанную антителообразующую и цитокинсинтезирующую активность. Результатом этого является продукция аутоанти­тел, избытка IgM низкой аффинности и ИЛ-6, а также ФНОа. Вследствие действия цитокинов усиливается катаболизм, и пациент худеет, воспроизводятся многие симптомы, сопро­вождающие острофазный цитокиновый ответ. Аутоаллергия может вызывать миелопатию, полинейропа­тии, а по мнению А.Я. Кульберга, — даже блокаду ростовых рецепторов и нарушение регенеративных и анаболических процессов у больных. Вирусный белок gpl20 обладает высо­кой степенью молекулярного сходства (до 70% общих амино­кислотных последовательностей) с инсулином и эпидермаль­ным фактором роста. Именно эти особенности вызывают у некоторых больных быстропрогрессирующие кахексию и дис­трофические процессы под влиянием перекрестно реагирующих с анаболическими гормонами аутоантител. Часто обнаруживаются аутоиммунные гемоцитопении, аутоантитела к белкам плазмы и тироглобулину, антиядерные и антикардиолипиновые иммуноглобулины. Аутоантитела к гликопротеидамГКГС способны вносить разлад в клеточную кооперацию при иммунном ответе. Так как ВИЧ менее цитопатогенен для макрофагов, то в них он персистирует и разносится по организму. Макрофагальные функции, включая представление антигена и продукцию монокинов, при этом страдают. Из-за дефицита цитокиновой поддержки со стороны лимфоцитов хелперов- индукторов и макрофагов снижается цитолитическая активность нормальных киллеров. ВИЧ проникает в глиальные клетки и нейроны, поскольку некоторые из них экспрессируют CD₄, а другие - галактозилцерамид, альтернативный входной рецептор для вируса. Нейропатия при СПИД частично обусловлена аутоаллергическими механизмами, частично —цитокинами, однако отмечена и прямая нейротоксичность вирусного белка gpl20. Кроме того, этот белок проявляет высокую степень структурного совпадения с нейролейкином - од­ним из важных факторов роста нейронов.

Клинически описанным этапам патогенеза ВИЧ-инфекции соответствуют острый период и последовательные 4 стадии болезни, хотя они не все обязательно наблюдаются у каждого зараженного. Инфицирование часто приводит к длительному бессимптомному периоду болезни. Причины активации называются кофакторами или триггерами. Это могут бытьгерпес-вирусы или любые другие провоцирующие факторы иммунодепрессивного или суперантигенного характера. Ост­рый период ВИЧ-инфекции может развиваться манифестно через одну или несколько недель после заражения, но иногда спустя 8 и более месяцев. Серопозитивная реакция на ВИЧ обычно отмечается через 6—12 недель после инфицирования. Типичные клинические проявления этого периода - лихорадка, лимфаденопатия, ночные поты, кожная сыпь, миалгии, артралгии, головные боли и кашель. Иногда появляются невро­логические симптомы - менингоэнцефалит, асептический ме­нингит и др. У части больных заражение ВИЧ протекает в латентной форме, и клиники острого периода нет или почти нет. Однако РНК ВИЧ с помощью полимеразной цепной реак­ции (ПЦР) и антиген р24 можно определить. Антитела к ВИЧ появляются спустя только 1-3 мес после заражения.

Первая стадия заболеваниялибо протекает бессимптомно (1-8 лет), либо развивается персистирующая генерализованная лимфа­денопатия(ПГЛ), характеризующаяся увеличением лимфати­ческих узлов в диаметре более чем на 1 см в двух и более мес­тах. Такое состояние продолжается от 3 мес до 5-8 лет. По мере прогрессирования заболевания ПГЛ медленно подверга­ется обратному развитию. В стадии ПГЛ отмечается посте­пенное снижение содержания СD₄-лимфоцитов.

Вторая ста­дия заболевания- “связанный со СПИД комплекс” (ССК). Для этого комплекса характерны: потеря массы тела более 10%, диарея, недомогание, утомляемость, сонливость, потеря аппе­тита, ночные поты, неврологические изменения, ведущие к потере памяти, и периферические нейропатии. Эти симптомы часто проявляются периодически, поэтому больные к врачу обращаются редко. Данная стадия характеризуется также на­личием типичных поражений кожи и СОПР, таких как волосатая лейкоплакия, опоясывающий лишай, обострение хрони­ческого рецидивирующего герпеса на СОПР и половых орга­нах.

Третья стадия - “промежуточная стадия болезни”. Клинические проявления возникают через некоторое время после появления ранних симптомов, но перед полной развер­нутой картиной СПИД. В полости рта на этой стадии заболе­вания появляются кандидоз, волосатая лейкоплакия, острый герпетический стоматит или обострение хронического реци­дивирующего герпеса. Может развиться локализованная саркома Капоши, туберкулез легких, альвеолярная пневмония и т. д. Общая продолжительность со дня заражения до этого этапа варьирует от 2-3 до 10-15 лет.

Четвертая стадия забо­левания(поздняя стадия болезни) - разворачивается тяжелая клиническая картина СПИД, проявления которой связано с резким дефицитом клеточного иммунитета, вызываемого ВИЧ. Она характеризуется развитием воспалительных про­цессов, вызванных условно-патогенной микрофлорой, и раз­витием опухолей. Вследствие комплексного действия выше­перечисленных механизмов больной резко худеет. К наиболее типичным для СПИД инфекциям относятся протозойные ин­вазии (пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз), грибковые (системный кандидоз, криптококкоз), бактериальные (атипич­ный микобактериоз, сальмонеллезная септицемия) или вирус­ные (герпетические, цитомегалия, папилломавирус и др.). На этой стадии появляется диссеминированная саркома Капоши, а также особо тяжелые формы лимфомы, кахексия и невроло­гические нарушения (нейропатия, потеря памяти, слабоумие).

В практике стоматолога ВИЧ-инфекция важна, так как вызывает комплексные поражения полости рта, включая:

• полиинфекционный оппортунистический стоматит;

• кандидоз слизистой оболочки полости рта;

• фузо-спириллезный язвенно-некротический гингивит с ангиной Симановского-Плаута-Венсана;

• преднеопластические и неопластические поражения - волосатую лейкоплакию языка, реже - других локализаций и саркому Капоши (у гомосексуалистов);

• герпетический стоматит тяжелого течения.

Класси­фикация заболеваний полости рта, определяемых у больных ВИЧ-инфекцией по С.Л. Мельник, Р. Навьяк-Раймер (1995) в модификации А.Г. Рахмановой (2000).