Глава 14. Патофизиология тканевого роста

14.1. Общая характеристика, определение понятия «опухоль»

14.2. Теории развития опухолевого процесса

14.3. Классификация онкобелков

14.4. Патогенетические методы лечения

Контрольные вопросы и задания

Литература

14.1. Общая характеристика опухолевого роста, определение понятия «опухоль»

Проблема опухолевого роста (онкогенеза) — одна из наиболее серьезных, стоящих перед человечеством. Злокачественные опухоли как причина смерти находятся на втором месте (20 % общей смертности) после сердечно-сосудистых заболеваний.

Один из четырех жителей Земли заболевает раком при общей пятилетней выживаемости 40 %. Ежегодно на земном шаре опухоли выявляются примерно у 6 000 000 человек, а средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190—300 на 100 000 населения.

Опухоль — это избыточное, некоординируемое организмом, потенциально беспредельное разрастание ткани, состоящей из качественно измененных клеток, для которых характерны безудержная пролиферация, нарушение дифференцировки, морфологический, биохимический и функциональный атипизм.

Эффекты в организме, связанные с опухолями показаны на рис. 14.1.

Рис.14.1. Эффекты, связанные с опухолями

Классификация опухолей. Различают доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные опухоли характеризуются медленным ростом, гистологически однородны с тканями органа, из которого они произрастают, при пальпации подвижны и имеют ровную поверхность. Их течение прогностически благоприятно для организма (см. рис. 14.2)

Рис. 14.2. Аденома предстательной железы

Злокачественные опухоли отличаются относительно быстрым ростом, обычно плотные, с бугристой поверхностью, прорастают соседние ткани, малоподвижны, гистологически отличаются от органа, из которого произрастают, и способны к метастазированию. Злокачественные новообразования вызывают истощение организма, способны к распространению, образованию метастазов, рецидивам и без лечения завершаются летально.

В соответствии с Международной (гистогенетической) классификацией опухолей различают следующие виды:

1) эпителиальные опухоли без специфической локализации;

2) опухоли экзо-и эндокринных желез;

3) мезенхимальные опухоли;

4) опухоли меланинобразующей ткани;

5) опухоли нервной ткани и оболочек мозга;

6) опухоли системы крови;

7) тератомы.

Различают следующие типы злокачественных опухолей.

Карциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия (см. рис. 14.3).

Рис. 14.3. Рак желудка

Аденокарциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия и имеющие железистый компонент (см. рис. 14.4).

Рис. 14.4. Рак щитовидной железы

Саркомы — злокачественные опухоли, происходящие из тканей мезенхимного происхождения (соединительные, костные, хрящевые) (см. рис. 14.5).

Рис. 14.5. Саркома кожи

Канцерогенез — сложный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Озлокачествление опухоли носит название малигнизации.

Общие признаки малигнизации:

— клетка приобретает способность к бесконтрольному, безудержному размножению, делению;

— гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, при этом наблюдается нарушение дифференцировки клеток ткани, она остается незрелой, молодой (это свойство называется анаплазией);

— автономность клеток опухоли от стимулов, контролирующих регулирующих процессы жизнедеятельности нормальных клеток;

— для злокачественных опухолей характерен инфильтративный рост, опухолевые клетки прорастают, разрушая окружающие ткани;

— способность к метастазированию.

Метастазы — это клетки, которые могут гематогенным, лимфогенным путем разноситься по организму и образовывать очаги опухолевого процесса;

— опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние, вызывая раковую кахексию (истощение всех систем жизнеобеспечения).

Биологические особенности злокачественных опухолей. Атипизм опухолевых клеток характеризуется переходом на более древние, более простые пути метаболизма.

1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны. У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов — контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, — меняется состав мембранных гликопротеидов: укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это приводит к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом, прекращают деление (имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

2. Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза — более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера, т. е. интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли также являются ловушкой для белка, что приводит к кахексии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

3. Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста, дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен).

На следующем этапе образуются вторичные посредники — циклический аденозин- и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак.

На следующем этапе образуются активные протеинкиназы, функция которых — это фосфорилирование клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозин-зависимые, т. е. фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину.

Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток.

Классификация канцерогенов. Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде, называются экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др.

Существует группа эндогенных канцерогенов. Это вещества, которые в организме выполняют определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать рак. Это стероидные гормоны (особенно эстрогены), холестерин, витамин D, продукты превращения триптофана. Рак был получен даже при введении в определенных условиях таких веществ, как глюкоза, дистиллированная вода.

Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических заболеваний, т. е. нет одного основного фактора, который способствовал бы развитию опухоли.

По данным ВОЗ, более 75 % случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды.

К возникновению опухолей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40 %); химические агенты, входящие в состав пищи (25—30 %), и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10 %).

Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом.

Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических факторов — механическим раздражением, температурным фактором.

Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам.

Классификация TNM (от Tumor — опухоль, Node — узел [лимфатический], Metastasis — метастазы) используется наиболее широко и включает следующие классифицирующие критерии:

— Т-уровень соответствует определенному размеру и величине новообразования;

— N-уровень определяет степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов;

— М-уровень указывает на наличие и размер отдаленных метастазов.

В качестве примера рассмотрим применение классификации TNM к раку желудка.

«Т» характеризует первичную опухоль.

Т0 — признаки первичной опухоли отсутствуют.

Tis (in situ) — опухоль в первичном очаге малигнизации (в пределах слизистой оболочки).

T1 — опухоль в пределах слизистой или подслизистой оболочек.

Т2 — затронута серозная оболочка.

Т3 — опухоль прорастает через серозную оболочку, соседние органы не затронуты.

Т4 — опухоль прорастает в соседние органы (прямое распространение).

«N» характеризует вовлеченность лимфатических узлов в метастазирование.

N0 — метастазы в лимфатических узлах отсутствуют.

N1 — только перигастральные лимфатические узлы не далее 3 см от первичной опухоли.

N2 — только регионарные лимфатические узлы дальше 3 см от опухоли, но удаляемые при операции.

N3 — вовлечены другие внутрибрюшные лимфатические узлы.

«М» описывает отдаленные метастазы.

М0 — отдаленные метастазы отсутствуют.

M1 — наличие отдаленных метастазов.

14.2. Теории развития опухолевого процесса

В 1755 г. английские ученые опубликовали исследование «О раке кожи мошонки у трубочистов». Рак в этой работе рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30—35 лет (до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке), трубочисты, очищая дымоходы, втирали себе в кожу сажу и через 10—15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено два основных фактора, вызывающих развитие рака: постоянное раздражение, повреждение; действие определенных веществ (сажи), которые были названы канцерогенами. Сейчас известно множество канцерогенных веществ. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными, которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем злокачественную опухоль.

Заболевание раком происходит при сочетании множественных условий и факторов. Значение имеет наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены линии животных — нуллеров, никогда не заболевающих раком.

Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических факторов: механическим раздражением, температурным фактором. Так, в Индии у носильщиков чанов с горячим углем наблюдается рак кожи. Среди северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи. У курильщиков развитию рака легких способствуют следующие факторы: высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты, вызывающие активную пролиферацию, содержание в табаке метилхолантренов — сильных канцерогенов. У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), среди рентгенологов повышена частота заболеваний лейкозами.

Следующим этиологическим факторов развития опухолей — вирусы. Одним из основных подтверждений вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата больного опухолью животного здоровому животному. Неклеточный фильтрат содержал вирус, и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100 % кур. Описано свыше 20 % различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных различные формы опухолевого процесса.

Была открыта передача вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к высокораковой самке (мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям). Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.), так был открыт фактор молока вирусной природы.

Был открыт вирус, вызывающий заболевание и у человека, — вирус Эпштейна—Барра (вызывает лимфому).

Таким образом выделяют:

— мутационную теорию канцерогенеза, которая объясняет развитие опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают мутационный процесс — изменяется геном, структура клеток, идет малигнизация;

— эпигеномную теорию канцерогенеза. Наследственные структуры не изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов;

— вирусную теорию канцерогенеза. Вирусы могут длительно персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии; под действием канцерогенов, физических факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку и вызывая нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клетки;

— теорию экспрессии онкогенов. Онкогены — это структурные гены, кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протоонкогены. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (малигнизация).

14.3. Классификация онкобелков

По локализации онкобелки классифицируются следующим образом:

— ядерные;

— мембранные;

— цитоплазматические.

Стабильная локализация только у ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны перемещаться: мембранные передвигаются в цитоплазму и наоборот. По функции различают пять групп онкобелков:

1. Ядерные ДНК-связывающие белки — митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc, myt.

2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие способствуют накоплению в клетке цГМФ, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.

3. Тирозин-зависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6—8 раз. При увеличении фосфотирозинов в белках, входящих в состав мембраны, изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего снижается свойство адгезивности, нарушается контактное торможение.

4. Гомология факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию фактора роста, — он образуется в самой клетке в результате экспрессии онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, что приводит к стимуляции роста опухоли (механизм аутокринной стимуляции роста).

Примером такого онкобелка может служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является ничем иным, как тромбоцитарным фактором роста, т. е. в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки-предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов, тогда внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста, и он стимулирует рост клетки.

Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране, но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, и происходит стимуляция клеточной пролиферации.

5. Видоизмененные мембранные рецепторы (псевдорецепторы). В этой группе представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть и другие. В псевдорецепторе соединены две функции: функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию, необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.

Механизм экспрессии протоонкогенов. Экспрессия протоонкогенов связана с действием различных канцерогенных факторов: ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов.

Выделяют два типа влияния вирусов.

1. В структуре вируса онкоген, как правило, не выполняет никакой функции. При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация (сам механизм встраивания активирует онкоген), что приводит к синтезу онкобелка.

2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором называют фактор, который не обладает канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраиваться вблизи клеточного протоонкогена.

Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, т. е. мутации, возникающие в тканях, органах и не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии — все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва, так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22-ю филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9-й и 22-й хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9-й на 22-ю хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок — митоген.

Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичны именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможна мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, тогда происходит активация онкогена.

Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов — двигающихся, блуждающих или прыгающих генов. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция — усиление активности того или иного гена. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса

зависит от резкого возрастания транспозонов, что приводит к резкому снижению механизмов репарации ДНК.

Амплификация — это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена до 5, максимум до 10, копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500—700 и более), это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.

Еще один эпигеномный механизм — деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. Деметилированный участок становится активным.

Для того чтобы произошло превращение нормальной клетки в опухолевую, должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6—8 и более онкогенов). Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, т. е. продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т. д.

Стадии канцерогенеза:

— инициация;

— трансформация;

— опухолевая агрессия.

Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации чаще всего наблюдается экспрессия онкогенов мус и муt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. Нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая, латентная, фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5 % от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли — 5, 10, 12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормально развивающейся клетки характерно совершать не более 30—50 митозов, затем деление прекращается, и клетка погибает. Это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке ограничения числа митозов нет, она делится непрерывно и бесконтрольно. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной), так как она непрерывно себя воспроизводит. Фаза инициации еще называется фазой иммортализации. Клетка на стадии инициации может вернуться на путь нормального развития, а может перейти в следующую фазу канцерогенеза — фазу трансформации.

Трансформация происходит, если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для фазы трансформации онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. В фазе трансформации также происходит экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки — нарушается дифференцировка и пролиферация.

Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности организма.

Антигенные свойства опухолевой клетки. Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:

— антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов — укорачиваются углеводные цепи;

— антигенное усложнение. Появляются несвойственные компоненты — увеличение фосфотирозинов;

— реверсия (возврат к прошлому). Появляются эмбриональные белки в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки — альфа-кетопротеин и др.;

— дивергенция. В тканях появляются антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция — это обмен антигенными фрагментами. Таким образом, нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.

Уровни защиты против опухолевого антигена. Функция естественных киллеров (натуральные киллеры) — это создавать основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации — отсутствию длинных гликопротеидов. Происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.

Сенсибилизированные Т-киллеры уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается, что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.

14.4. Патогенетические методы лечения

Лечение опухолей может быть радикальным и паллиативным.

Радикальное лечение опухолей направлено на ликвидацию опухоли и предполагает возможность полного выздоровления либо длительной ремиссии.

Паллиативное лечение опухолей применяют при невозможности проведения радикальной терапии. Лечение приводит к удлинению жизни и уменьшению страданий больного. Риск рецидива достаточно велик, хотя первоначально больной может чувствовать себя полностью здоровым.

Комбинированный метод лечения — это вид терапии, в который кроме радикального хирургического входят и другие виды воздействия на опухолевый процесс в зоне местно-регионарного поражения.

Сочетанный метод предусматривает два или более однотипных воздействия (например, различные источники излучения при лучевой терапии) на опухоль и метастазы.

Комплексное лечение включает два или несколько разнородных воздействия на опухолевый процесс, но при этом обязательным является хотя бы один метод, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в сосудистом русле или осевших в тканях за пределами местно-регионарной зоны поражения.

Контрольные вопросы и задания

1. Расскажите о нарушениях тканевого роста.

2. Опухоли. Общая характеристика, определение понятия.

3. Причины опухолей. Классификация опухолей.

4. Виды опухолей и их характеристика. Варианты роста опухолей.

5. Биологические особенности злокачественных опухолей.

6. Механизмы канцерогенеза.

7. Наследственность в развитии опухолей.

8. Роль генов в канцерогенезе.

9. Основные механизмы противоопухолевой резистентности организма.

10. Принципы профилактики и лечения опухолей.

Литература

1. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология. — СПб.: Специальная литература, 1998. — 583 с.

2. Патофизиология / под ред. проф. В. Ю. Шанина. — СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2005. — 639 с.

3. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2015 – 431с.

4. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2015. – 467с.

5. Литвицкий П. Ф. Патофизиология. В 2 т. Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 35—58

6. Литвицкий П. Ф. Клиническая патофизиология — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 60—68.

7. Патология / под ред. В. А. Черешнева, В. В. Давыдова / В 2 т. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. — Т. 1. — С. 48—52.

8. Зилбернагль С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас / пер. с англ. под ред. П. Ф. Литвицкого. — М.: Практическая медицина, 2015. — 437 с.

9. Практикум по патологической физиологии / под ред. В. Н. Цыгана, А. В. Дергунова, О. В. Леонтьева. — СПб.: Изд-во ВМА им. С. М. Кирова, 2015. — 240 с.

10. Леонтьев О. В., Дергунов А. В., Цыган В. Н.  Курс лекций по патологической физиологии. — СПб.: ИнформМед. — 2014. — С. 80—97.

Федеральное государственное бюджетное

военное образовательное учреждение высшего образования

«Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова»

Министерства обороны Российской Федерации

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

УЧЕБНИК

В ДВУХ ТОМАХ

Том 2

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГЯ ГОЛОВЫ И ШЕИ

Под редакцией Заслуженного деятеля науки РФ

профессора В.Н. Цыгана, Члена-корреспондента МАНВШ доцента

Л.П., Чурилова, профессора Дергунова А.В.

Рекомендовано Ученым советом

Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова в качестве

учебника для курсантов и студентов военно-медицинских вузов

по специальности «Стоматология и челюстно-лицевая хирургия»