Глава 13. Патофизиология типовых нарушений обмена веществ и энергии

13.1. Основные нарушения энергетического обмена

Физиологическая характеристика энергетического обмена. Энергетический обмен сопровождает функциональный и структурный метаболизм каждой клетки организма.

В организме человека глюкоза и насыщенные жирные кислоты (ЖК) — пальмитиновая (С16:0) и стеариновая (С18:0) — являются основными субстратами для синтеза макроэргов, которые необходимы для обеспечения клетки энергией. Продемонстрируем общие представления о распределении энергетических субстратов в организме.

Распад глюкозы с извлечением из нее энергии совершается в клетке в два этапа:

— в цитоплазме в результате гликолиза из глюкозы образуются две молекулы пирувата, из которого при расщеплении образуется ацетил-КоА;

— в митохондриях ацетил-КоА окисляется кислородом до СО2 и Н2О.

Насыщенные жирные кислоты окисляются в митохондриях (β-окисление жирных кислот). Белок-переносчик карнитин транспортирует пальмитиновую и стеариновую кислоты внутрь митохондрии.

Ненасыщенные жирные кислоты тоже могут подвергаться окислению в специальных клеточных органеллах — пероксисомах. Пероксисомы содержат белок цитохром Р 450, необходимый для окисления кислородом.

В ысвобождающаяся энергия может утилизироваться в органах и тканях или депонируется. У человека необходимость поддержания постоянной температуры тела требует образования особых резервных запасов энергетических субстратов. Таким резервным депо является бурая жировая ткань. Энергия, необходимая для «повседневного» функционирования организма, аккумулируется в белой жировой ткани.

При снижении величины энергообмена ниже 50 % происходит ухудшение и снижение функциональной активности организма.

Различают следующие уровни энергообмена (схема 13.1).

Уровень энергообмена организма, несовместимый с жизнью		Не превышает 15 % максимального в данных условиях энергообмена
Уровень подержания целостности		Не может быть ниже 15 % всей активности
Уровень готовности к активному действию		Составляет 50 % энергообмена

Схема 13.1. Уровни энергообмена организма.

Интенсивность энергообмена зависит от характера деятельности. По степени энергетических затрат можно распределить представителей разных профессий на 4 группы. Суточный расход энергии групп представлен на схеме 13.2.

1 группа		Работники умственного труда (врачи, инженеры, ученые и т. п.) — 3000 ккал/сут;
2 группа		Работники механизированных производств (фрезировщики, водители и т. п.) — 3500 ккал/сут;
3 группа		Рабочие, занятые физическим трудом (слесари и т. п.) — 4000 ккал/сут;
4 группа		Рабочие тяжелого физического труда (шахтеры, грузчики и т. п.) > 4500 ккал/сут

Схема 13.2. Суточный расход энергии представителей различных профессий

Энергия в организме в первую очередь тратится на мышечную работу, на проведение электрических импульсов, работу химических насосов, внутренних органов, на синтез продуктов, что говорит о наличии в организме механической, электрической и химической энергии.

Патофизиология энергетического обмена. В период старения в организме происходит снижение энерготрат, что приводит к непрерывному накоплению жира, который постепенно удаляет из организма воду. Основные этапы онтогенеза и их влияние на энергетический обмен имеют следующие характеристики (табл. 13.1).

Таблица 13.1.

Характеристика обменных процессов, влияющих на энергетический обмен в различные периоды онтогенеза

Период онтогенеза	Характеристика обменных процессов, влияющих на энергетический обмен
Младенчество	Источниками энергии служат сахара (лактоза, глюкоза) и короткоцепочечные жирные кислоты (молочный жир), из которых в организме синтезируются эндогенные жирные кислоты. Молоко представлено жировой эмульсией, поэтому для всасывания жира в кишечнике не требуется большого количества желчи. Переход к потреблению экзогенных пальмитиновой и стеариновой кислот осуществляется после формирования механизма синтеза желчи
Молодой и зрелый возраст (репродуктивный период)	Синтез желчи предполагает образование путей распределения в организме холестерина. Приток экзогенного жира обеспечивает организм дополнительной энергией. Холестерин ЛПВП поступает в печень для синтеза желчных кислот и в соответствующие ткани для синтеза половых гормонов. Основную массу холестерина переносят в печень ЛПНП, а ЛПВП являются только дополнительным источником. Поступление холестерина в печень регулируется эстрогенами, что свидетельствует о необходимости дополнительных поставок энергии в женский организм. У мужчин избыток образовавшихся ЛПНП удаляется в макрофаги — «мусорщики». Возрастные нарушения энергетического обмена характеризуются постепенным накоплением в организме неиспользованных жирных кислот
Пострепродуктивный период	Происходит потеря жира из подкожной жировой клетчатки и накопление в мезенхимальных клетках с их жировым перерожденнием. Развивается резистентность к лептину и клетка перестает утилизировать жирные кислоты. Появляется резистентности к инсулину в жировой ткани. Увеличивается поток жирных кислот в печень. Усиливается секреция гепатоцитами триглицеридов. Прекращается липолиз в жировой ткани, а ТГ начинают аккумулироваться в адипоцитах в возрастающих количествах. Образуется переизбыток энергетического субстрата вследствие ее недорасходования.

Таким образом, энергия, которая ранее использовалась для воспроизводства и совершения физической работы, аккумулируется в виде насыщенных жирных кислот в мезенхимальных клетках. В этих клетках образуются скопления плотного неметаболизируемого жира вследствие того, что высокая активность фермента стеароил-десатуразы, который препятствует уплотнению скоплений ТГ, характерна только для адипоцитов и макрофагов. Мезенхимальные клетки не имеют системы мобилизации жира в ответ на стимуляцию гормонами, не могут вывести жировые скопления в экстрацеллюлярное пространство. Чтобы как-то избавиться от лишнего груза, клетка активизирует систему внемитохондриального окисления ЖК. Но этот нефизиологический путь утилизации избыточного субстрата ведет к накоплению окисленных полупродуктов и детергентов. Накопление в нежировых тканях продуктов окисления липидов (ПОЛ) приводит к липотоксичности, которая увеличивает апоптоз и способствует прогрессированию функциональной недостаточности ткани. Накопление триглицеридов в нежировой ткани вызывает развитие воспалительного процесса.

Для того чтобы избежать последствий внутриклеточного накопления триглицеридов, дифференцирующиеся клетки в этих тканях приобретают черты адипоцитов. Мезенхимальные клетки с адипоцитоподобным фенотипом продуцируют различные цитокины, которые индуцируют дисдифференциацию клеток, что увеличивает область жирового перерождения тканей.

Часть поступающей в организм энергии, которая не утилизируется при пролиферации клеток, выполнении физических нагрузок, реализации репродуктивного потенциала, расходуется на синтез эндогенных жирных кислот, которые в нежировых тканях образуют скопления неметаболизируемого жира, т. е. на синтез элементов липидных кристаллов. Избыток невостребованных энергетических субстратов, нарастающий в течение всей жизни человека, приводит в позднем онтогенезе к холециститам и возрастному атеросклерозу, резистентности к инсулину, гипергликемии и инсулиннезависимому диабету 2 типа, гипертонии, нейродегенеративным заболеваниям.

При различных расстройствах процесса распада органических веществ, имеющих запас энергией химических связей, возможно нарушение выделения энергии в виде либо первичного, либо вторичного тепла (табл. 13.2).

Таблица 13.2.

Выделение энергии в организме в виде тепла

Первичное тепло	Вторичное тепло
Образуется в результате диссимиляции поступивших в организм или вновь образованных в нем веществ	Образуется в результате расходования на те или иные жизненные процессы ранее запасенных макроэргов (КРФ, АТФ, АДФ, ГТФ, ГДФ)

Нарушения энергетического обмена обычно проявляются изменением количества и соотношения макроэргических соединений, скорости обновления макроэргов, напряжения кислорода в тканях, характера и интенсивности клеточного дыхания, процессов биологического окисления, главным образом интенсивности окислительного фосфорилирования (осуществляемого преимущественно в митохондриях), аэробного и анаэробного гликолиза (осуществляемого преимущественно в гиалоплазме), структурного состояния и проницаемости мембран митохондрий, ядра, лизосом и других внутриклеточных органелл, а также клеточных мембран.

При нарушении энергетического обмена преимущественно страдают процессы и реакции катаболизма, составляющие его основу. При значительных расстройствах как катаболических, так и анаболических процессов может возникать недостаток и субстратов, и макроэргов, необходимых для осуществления окислительных и синтетических процессов.

Катаболизм может совершаться внеклеточно с помощью пищеварительных ферментов и внутриклеточно при участии лизосомальных гидролаз.

Генетическая недостаточность лизосомальных ферментов приводит к возникновению болезней накопления (мукополисахаридозы, сфинголипидозы, гликогенозы).

Расстройства конечных стадий катаболизма белка характеризуются нарушением образования и дальнейших изменений мочевины, мочевой кислоты, аммиака, креатинина, индикана, а также их выведения из организма.

Повреждение анаболических процессов приводит к нарушению воспроизведения функционально важных соединений — ферментов, гормонов, необходимых для осуществления катаболизма.

Другой выраженный патогенетический механизм, приводящий к существенному уменьшению образования макроэргов (главным образом КРФ и АТФ) и следовательно использования их на многообразные специфические и неспецифические функции, в том числе на обеспечение пластического обмена, — разобщение окислительного фосфорилирования.

Последнее обычно возникает в результате нарушений в клетках организма дыхательной цепи, главным образом цикла трикарбоновых кислот Кребса. Это происходит под влиянием повреждающего действия вирусов (гриппа и др.), бактерий (например, золотистого стафилококка), токсинов (стафилококкового, дифтерийного и др.), ядов (2,4-динитрофенола, урамицидина и др.). Разобщающим окислительное фосфорилирование действием обладают многие ФАВ, в частности избыточное количество тиреоидных гормонов, прогестерона, СТГ, вазопрессина, а также недостаток некоторых витаминов, особенно В1, В2, В6, Е, С и др.

Важное место в генезе уменьшения образования и использования макроэргов в головном и спинном мозге, сердце, печени и других органах и тканях занимают различные виды гипоксии, лежащие в основе многих заболеваний и патологических процессов.

Так, при разных видах генерализованного возбуждения ЦНС, интенсивного стресса (дистресса), травматических (механических, термических, химических) повреждений, шока, коллапса, отравлениях, сердечной, дыхательной, печеночной, почечной, пищеварительной недостаточности происходит ослабление процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях и активация процессов гликолиза в гиалоплазме различных клеток организма. Итогом последнего становится снижение в тканях и органах содержания макроэргов (особенно (креатин фосфат)КРФ и АТФ) и гликогена, отсутствие изменений или некоторое повышение содержания АДФ и/или АМФ, накопление неорганического фосфата и различных недоокисленных веществ (лактата, пирувата, кетоновых тел, продуктов ПОЛ, свободных радикалов).

Для того чтобы получить представление о патологических отклонениях в обмене веществ, обычно исходят из величины основного обмена. Под основным обменом понимают минимальное количество энергозатрат, необходимых для поддержания метаболических, структурных и функциональных процессов, обеспечивающих минимальную жизнедеятельность организма, или минимальное количество энергии, высвобождаемой организмом при полном психоэмоциональном и физическом покое (в удобном положении, лежа), утром (в 8—9 ч), через 12—14 ч после последнего приема пищи, при температурном комфорте (18—20 °С) и нормальной влажности воздуха.

На величину основного обмена оказывают влияние различные факторы:

— рефлекторные и условно-рефлекторные,

— гормональные влияния.

Особую роль в регуляции основного обмена играет гормон щитовидной железы — тироксин.

Тироксин является одним из основных регуляторов проницаемости митохондрий, оказывающий влияние на процесс окисления и фосфорилирования и на интенсивность энергетических процессов.

Повышение основного обмена на 20% и более является важным диагностическим признаком тиреотоксикоза, а снижение его свидетельствует о гипофункции щитовидной железы.

Влияние на основной обмен оказывают гормоны гипофиза.

Соматотропин стимулирует свободное окисление и повышает теплообразование, чем объясняется усиление энергетических процессов при опухолях гипофиза (например, при эозинофильной аденоме).

Уменьшение тиротропина и кортикотропина

при гипофункции гипофиза приводит к снижению теплопродукции и основного обмена.

Половые гормоны — тестостерон и прогестерон активизируют свободное окисление и способствуют освобождению энергии.

При гипофункции половых желез (кастрация, недоразвитие, климакс) интенсивность энергетических процессов снижается, что сопровождается снижением основного обмена.

В условиях патологии основной обмен может как увеличиваться, так и снижаться, что является ведущим диагностическим признаком заболеваний: нервной, эндокринной, иммунной и пищеварительной систем.

Изменения величины основного обмена наблюдаются в результате нарушений, возникающих на различных этапах энергетических превращений. Они наиболее выражены при расстройствах процессов окисления, сопряжения окисления и фосфорилирования, синтеза, транспорта и использования энергии богатых химических (главным образом фосфатных) связей. Это возможно при самых различных видах патологии, возникающих в результате повреждений (например, набуханием, разрушением) митохондрий.

Повышение основного обмена сопровождается активацией окислительных процессов, разобщением процесса окислительного фосфорилирования (например, при гипертиреозе, тиреотоксикозе, гиперкатехоламинемии, гиперкортицизме, чрезмерном образовании СТГ, прогестерона, вазопрессина, диэнцефалитах, умеренной гипоксии, стрессе, активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, воспалительных заболеваниях, лихорадке, умеренных интоксикациях).

Понижение основного обмена является угнетением окислительных процессов (например, при гипотиреозе, гипокортицизме, чрезмерном образовании катехоламинов, гипо- и авитаминозах, повреждениях гипоталамуса, тяжелых формах гипоксии, длительном пищевом голодании, хронических воспалительных процессах, переохлаждении организма, отравлении его цианидами и др).

Определение интегрального показателя энергетического обмена — основного обмена

При изучении энергетических затрат методом прямой калориметрии непосредственно измеряют энергию, в которую организм, в соответствии с законом сохранения энергии, преобразует тепло и выделяет его во внешнюю среду. Такое исследование проводят в специальных камерах, где создаются все условия для жизнеобеспечения человека или животного в течение суток. Фиксируется все тепло, выделенное организмом за это время.

Непрямые методы измерения энергозатрат:

Метод пищевых рационов. Основан на том, что в результате окисления 1 г белков и углеводов освобождается 4,1 ккал тепла, а при окислении 1 г жиров - 9,3 ккал. Имея данные о количестве принятых за определенный срок с пищей белков, жиров и углеводов, рассчитывают сколько за это время поступило в организм энергии, что будет относительно равно выделенной (в соответствии с законом сохранения энергии).

Метод исследования газообмена. Основан на том, что между количеством освобожденного организмом тепла, выделением углекислого газа и поглощением кислорода существуют соотношения. Расчетным методом (в калориметрической бомбе) выявлено, что определенному количеству поглощенного кислорода и выделенного углекислого газа соответствует и определенное количество калорий выделенного тепла. Зная состав исследуемого вещества, рассчитывают сколько кислорода необходимо для его полного окисления до углекислого газа и воды.

С учетом этих количеств для каждого вещества определяется калорический эквивалент кислорода (КЭК), т.е. количество тепла, освобождающееся при полном окислении его в условиях поглощения 1л кислорода. КЭК для углеводов равен 5 ккал, для жиров - 4,7 ккал, для белков - около 4,85 ккал. Структура веществ, которые в данный момент времени окисляются в организме определяют по дыхательному коэффициенту. При окислении углеводов он равен 1, для жиров 0,7, для белков 0,85.

У лиц одинакового роста, веса, пола и возраста основной обмен примерно одинаков и колеблется не более чем 15%. Зная вес тела, рост и возраст, можно с помощью специальных формул и таблиц определить интенсивность должного основного обмена (ДОО) у людей. Истинные величины ОО не должны отличаться от ДОО более чем на 15%.

13.2. Патофизиология жирового обмена

Общая характеристика нарушения обмена липидов. Липиды представляют собой ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, триглицериды, холестерин, фосфолипиды, гликолипиды, стерины и воски. Их роль в организме весьма велика. Липиды входят в состав клеточных мембран, участвуют (свободные жирные кислоты) в энергетическом обмене, являются (триглицериды) донатором энергии, представляют собой субстрат (холестерин) для образования желчных кислот и ряда гормонов, являются растворителем витаминов, участвуют в передаче нервных импульсов, принимают участие (энзимные комплексы, как составная часть липидов) в пищеварении, иммунитете, свертывании крови. Кроме того, являются составной частью термоизоляционных покровов, механически фиксируют ряд органов (почки).

Все основные липиды, за исключением жирорастворимых витаминов и незаменимых полиненасыщенных жирных кислот синтезируются организмом самостоятельно.

Суточная потребность в жирах составляет 90—100 г.

Нарушения обмена липидов протекают в виде общего и локального ожирения, гипер- и дислипопротеидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, гипохолестеринемии, гиполипопротеидемии, истощения организма вплоть до кахексии (будут изложены в соответствующем разделе).

Такие нарушения могут быть наследственные или приобретенные, обратимые или необратимые, раздельные или сочетанные, количественные и/или качественные.

Причинами нарушения обмена липидов являются патология процессов переваривания и всасывания жира в кишечнике, транспорта и перехода жира из крови в ткань, окисление и депонирования жира в тканях, межуточного жирового обмена и их обмена в жировой ткани.

Нарушение процессов переваривания и всасывания жира в кишечнике. Нарушения расщепления липидов происходят в тонкой кишке и возникают в результате снижения количества и активности липазы преимущественно поджелудочного, а также кишечного сока, что приводит к уменьшению образования продуктов деградации триглицеридов Из-за дефицита желчи снижается эмульгирование жиров, что ведет к уменьшению эффективности действия на жиры липазы. При снижении секреции поджелудочной и кишечными железами холестеринэстеразы и ее активности тормозится расщепление эфиров холестерина.

Нарушение всасывания липидов происходит в тонкой кишке и возникает вследствие торможения или чрезмерная активизация моторики кишечника, повреждений микро- и макроворсинок, возникающие при острых и хронических энтеритах, брюшном тифе, дисбактериозах, длительной атибактериальной терапии и т.д., дефиците желчных кислот и торможение образования здесь мицелярных комплексов, состоящих из жирных и желчных кислот, фосфолипидов и холестерина, липидном, белковом, углеводном и витаминном голодании, а также угнетении пассивного транспорта мономеров липидов.

Последствия нарушения переваривания и всасывания жиров показаны в таблице 13.3.

Таблица 13.3.

Нарушение процессов переваривания и всасывания жира в кишечнике

Причины	Механизмы нарушений	Последствия нарушения
Прекращение выделения желчи в двенадцатиперстную кишку или уменьшение ее секреции. Уменьшение или полное прекращение секреции ферментов поджелудочной железы, понижение функции кишечного эпителия значительно усиленной перистальтике тонкого кишечника, когда жир не успевает всосаться	Нарушение эмульгирования, расщепление на глицерин и жирные кислоты и образования холеинатов. Затем неэмульгированные жиры проходят через пищеварительный ка-нал, подвергаясь лишь в незначительной степени гидролизу. Образующиеся жирные кислоты не всасываются	Отсутствие ненасыщенных высших жирных кислот в пище человека может быть причиной расстройств обмена (например кальция): стеаторея; липурия; дефицит жирорастворимых витаминов, приводящий к расстройствам процессов размножения и роста клеток; дефицит основных энергетических веществ (АТФ, АДФ)

Нарушения транспорта липидов в плазме крови и элиминации их из крови в ткани. Такого рода нарушения сопровождаются изменениями их общего количества и образования в нем и содержания растворимых комплексов в виде неэстерифицированных жирных кислот, связанных с альбуминами и различными липопротеидами, а также входящими в состав хиломикронов.

Основное количество триглицеридов нейтральных жиров переносится с лимфой и кровью в основном в составе хиломикронов. Триглицериды входят в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), меньше - в липопротеидах промежуточной плотности (ЛППП). В крови капилляров различных органов (в основном легких, сердца, скелетных мышц, жировой ткани, а также чуть менее — почек, печени, селезенки и др.) под действием липопротеиновой липазы, активируемой инсулином и соматотропным гормоном с участием гепарина, липидные комплексы разрушаются до триглицеридов, фосфолипидов и апопротеинов.

При нарушении обмена липидов возникают гипер-, дис- и гиполипопротеидемии (см. табл. 13.4).

Таблица 13.4.

Нарушение перехода жира из крови в ткани

Наименование	Характеристика	Этиопатогенез	Проявления
Гиперлипопротеидемия алиментарная (после приема жирной пищи), транспортная (при голодании, стрессе, гормональных дисбалансах) и ретенционная (при задержке поступления липидов из крови в ткани при сахарном диабете, атеросклерозе, болезнях почек, печени, потере белков при кровотечении и ожогах при снижении активности липопротеинлипазы плазмы).	Увеличение в плазме крови количества липопротеидов (общего холестерина - выше 5,2 мМ/л, триглицеридов - выше 1,6 мМ/л, ЛПНП — выше 4,3 г/л) за счет преимущественного повышения холестерина и (или) триглицеридов	При избыточном поступлении жиров с пищей или нарушением их образования, транспорта, утилизации, выделения. При наследственных и приобретенных заболеваниях (атеросклероза, липидоза печени, ожирения, тромботических состояний и др.).	-Дистрофия печени, -гепато- и спленомегалия-наличие ксантом
Дислипопротеидемия	Наблюдается одновременное увеличение содержания в плазме крови одних ЛП и уменьшение других либо появление патологического липопротеида	Наследственные факторы. Факторы внешней среды. Наличие сопутствующих заболеваний	Увеличение ЛПОНП и/или ЛПНП и уменьшение ЛППП и/или ЛПВП Появление липопротеида
Гиполипопротеидемия: -абеталипопротеидемия — отсутствие образования апопротеина В, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и даже хиломикронов; -гипобеталипопроидемия — снижение образования апопротеина В, различных ЛП (кроме ЛПВП); -ан(гипо-) альфалипопротеидемия-отсутствие или снижение синтеза апопротеина А и ЛПВП, снижение содержания в сыворотке крови холестерина, фосфолипидов, недостаточность ЭХ, возникающая в результате угнетения лецитин-холестеринацилтрансферазы	Состояние организма человека, при котором снижается в плазме крови общее количество ЛП за счет различных их составляющих	Приобретенные (в результате полного или белково-липидного голодания либо патологических процессов в системе пищеварения). Наследственные	- атаксия, - гипорефлек-сия, -расстройства проприоцеп-ции, -мальабсорб-ция, -стеаторея -дегенерация эритроцитов, нервных волокон, -гипополи-авитаминоз

Патогенез гиперлипопротеинемии первого типа - дефицит липопротеинлипазы наследуется по аутосомно-рецессивому типу. При данном нарушении липидного обмена в крови растет содержание не связанных с патогенезом атеросклероза триглицеридов и хиломикронов.

Патогенез гиперпротеинемии второго типа - наследуется по аутосомно-доминантному типу. Представляет собой результат закрепления в ряду поколений мутаций аллелей Rbo, Rb-b и Rtio. В результате чего экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, образующих холестерин, недостаточна. Пиноцитоз атерогенных ЛПНП снижается. В клетках падает содержание свободного холестерина, что растормаживает гидроксиметилглютарил-коэнзим А-редуктазу. Синтез холестерина растет. Гиперхолестеринемия повышает образование атерогенных ЛПНП гепатоцитами, что обусловливает высокий риск атеросклероза.

В основе гиперлипопротпеинемии третьего типа лежит наследуемая по аутосомно-доминантному типу врожденная недостаточность катаболизма атерогенных липопротеинов промежуточной плотности. Характеризуется ускоренным развитием атеросклероза. У больных выявляют рост в плазме крови концентраций триглицеридов и холестерина. О сахарном диабете у таких больных свидетельствует сниженная толерантность к глюкозе.

Гиперлипопротпеинемия четвертого типа - это наследуемое по аутосомно-доминантному типу нарушение липидного обмена, которое характеризует гипертриглицеридемия и ЛПОНП в плазме крови. Отдельно выделяют приобретенную гиперлипидемию четвертого типа, котоую вызывают сахарный диабет, уремия, препараты из группы глюкокортикоидов, а также бета-адреномиметики.

Гиперлипопротпеинемия пятого типа - это полиэтиологичное нарушение липидного обмена, вследствие которого у больных возникает ксантоматоз и панкреатит как следствия патогенно высоких концентраций в плазме крови ЛПОНП и хиломикронов.

Гиполипопротеинемии и алипопротеинемии - состояния, характеризующиеся расстройством образования, транспорта и обмена ЛП и проявляющиеся стойким снижением их уровня в плазме крови или полным их отсутствием

Дислипопротеинемии — состояния, характеризующиеся отклонением от нормы содержания, структуры и соотношения в крови различных ЛП, . Нарушения метаболизма ЛП — главное звено патогенеза атеросклероза, ИБС, панкреатита и других заболеваний.

Характер течения и клинические проявления дислипопротеинемии определяются наследственными свойствами организма, факторами внешней среды и наличием (или отсутствием) сопутствующих заболеваний.

Избыточное накопление липидов в тканях

При ситуациях, когда жиры не подвергается расщеплению и окислению, не выводится и остается в клетках, возникает жировая инфильтрация (пропитывание). Сочетание ее с нарушением протоплазматической структуры называется — жировая дистрофия (см. табл. 13. 5).

Таблица 13.5.

Виды жировой дистрофии

Виды	Причины	механизмы
Липидная инфильтрация	Развивается вследствие постоянной элиминации разнообразных липидов из крови, особенно на фоне торможения их расщепления путем окисления и снижения выведения из тканей липидов (как ранее поступивших из крови, так и ресинтезированных в этих тканях).	Усиленное поступление и накопление липидов в различных тканях, не относимых к жировым.
Липидная дистрофия, или липидоз	Различные по интенсивности и характеру нарушения обмена липидов в клетках организма, возникающие на фоне липидной инфильтрации и характеризующиеся расстройствами структуры и функций клеток	Нарушения структуры (в том числе ее белкового компонента) и функций клеток вплоть до образования аномальных видов липидов и их комплексных соединений.

В этиологии избыточного накопления липидов в тканях, не относимых к жировой, важную роль играют следующие причины (таблица 13.6.).

Таблица 13.6.

Причины и факторы избыточного накопления липидов в тканях, не относимых к жировой

Причины	Патогенетические факторы
избыток поступающих с пищей липидов, а также углеводов, превышающих энергетические затраты организма	подавление процессов окислительного фосфорилирования, особенно в митохондриях;
различные виды гипоксии;
недостаток в организме метионина, липокаина и других ФАВ	угнетение активности окислительных, гидролитических ферментов (липопротеидлипазы)
интенсивные и длительно действующие стрессорные факторы, вызывающие состояние хронического дистресса	усиление мобилизации липидов из жировых депо в результате активизации симпатической нервной системы, симпато-адрена-ловой системы, синтеза и действия СТГ, АКТГ, ТТГ, тиреоидных гормонов и др.;
действие патогенных факторов, вызывающих переохлаждение, перегревание организма и др.
тяжелые (как острые, так и хронические) инфекционно-токсические факторы;	увеличение образования ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП и/или уменьшение ЛПВП и др.

Жировая дистрофия может быть обратимой и необратимой. Наиболее часто жировая дистрофия развивается в печени, реже в скелетных мышцах, сердце, почках, мозге, селезенке и других органах. На данный процесс влияет денервация, недостаток витаминов E, А, D, К, С, В1, В2, В6, В12, расстройство энергетического обмена (дефицит АТФ, АДФ), гипоксия, действие различных тканевых ядов (хлороформа, четыреххлористого углерода и др.) и т.д. Общей причиной жировой инфильтрации и дистрофии является подавление активности гидролитических и окислительных ферментов жирового обмена.

Большое значение в патогенезе жировой инфильтрации печени придается нарушению образования фосфолипидов, содержание в печени которых обеспечивает диспергирование жира и выход его из клетки. В молекуле фосфолипидов катализируется окисление жирных кислот. При дефиците в организме холина, структурной части основного фосфолипида печени — лецитина происходит недостаточное образовании фосфолипидов. Синтез холина связан с метальными группами метионина. Следовательно недостаточное потребление пищевого холина или недостаточное образование его из-за недостатка метионина может привести к жировой инфильтрации печени. Метионин способствует удалению из печени избытка жира. Наряду с метионином способностью удалять избыток жира обладает эндогенный липотропный фактор — липокаин, который образуюется в эпителии мелких протоков поджелудочной железы. Недостаток липокаина возможен при сахарном диабете и способствует жировой инфильтрации печени.

Особое место в развитии избыточного накопления в тканях липидов, не выполняющих, в отличие от триглицеридов, резервно-энергетических функций, занимают тезаурисмозы (гаглиозидозы, церамидозы, гликозилцерамидоз, лактозилцерамидоз, сфингомиелиноз и др.), возникновение которых обусловлено наследственными аутосомно-рецессивными расстройствами лизосомальных ферментов.

Нарушения липидного обмена приводят у большинства людей старше 40 лет к развитию атеросклероза.

Избыточное накопление жира в организме

Этиология и патогенез ожирения

Распространенность лиц, имеющих избыточную массу тела в развитых странах составляет 30-35% населения. В результате этого, многократно повышается риск и частота развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа. У больных с ожирением значительно чаще развиваются заболевания опорно-двигательного аппарата - остеохондроз позвоночника и обменно-дистрофический полиартрит, болезни гепатобиллиарной зоны - дискинезия желчного пузыря, хронический холецистит и желчно-каменная болезнь, опухоли ряда локализаций, в частности рак легкого, рак молочной железы, рак тела матки и яичника. Все это приводит к уменьшению продолжительность жизни в среднем от 3-5 лет при небольшом избытке веса, до 15 лет при выраженном ожирении. В настоящее время увеличивается рост числа людей с избыточной массой тела, что связано с образом жизни человека, способствующему нарастанию избыточного веса (гиподинамия, рафинированное питание с больной долей жиров). Возрастают материальные расходы государства на лечение лиц с ожирением и его осложнениями.

Ожирение — избыточное (патологическое) накопление жира в организме под влиянием определенных условий.

Нормальное содержание жировой ткани у мужчин составляет 15—20% массы тела, у женщин — 20—30%.

При ожирении масса тела увеличивается более чем на 20—30%. По данным экспертов ВОЗ, в развитых странах Европы избыточную массу тела имеют от 20 до 60% населения, в России — около 60%.

Увеличение массы жировой ткани не представляет опасности для организма, хотя и снижает его адаптивные возможности. Однако ожирение увеличивает риск возникновения ИБС (в 1,5 раза), атеросклероза (в 2 раза), гипертонической болезни (в 3 раза), СД (в 4 раза), а также некоторых новообразований (например, рака молочной железы, эндометрия и простаты). У очень тучных людей избыточное давление массы жира на грудную клетку или диафрагму со стороны брюшной полости приводит к развитию альвеолярной гиповентиляции и гипоксии респираторного типа.

В зависимости от этиологии выделяют три вида ожирения: алиментарное, гормональное, церебральное.

• По преимущественной локализации жировой ткани:

- общее,

-местное.

Разновидности местного ожирения:

Женский тип (гиноидный) — избыток подкожного жира преимущественно в области бедер и ягодиц.

Мужской тип (андроидный) — накопление жира в области живота.

• По преимущественному увеличению числа или размеров жировых клеток

- Гиперпластическое ожирение (за счет преимущественного увеличения числа адипоцитов).

- Гипертрофическое (за счет преимущественного увеличения массы и размеров адипоцитов).

- Смешанное.

• По генезу ожирения:

- Первичное (гипоталамическое) ожирение — результат расстройств системы регуляции жирового обмена (липостата) — самостоятельное заболевание нейроэндокринного генеза.

- Вторичное (симптоматическое) ожирение — следствие различных нарушений в организме, обусловливающих: снижение энергозатрат (и следовательно, расхода триглицеридов жировой ткани), активацию синтеза липидов (наблюдается при ряде заболеваний, например при СД, гипотиреозе, гиперкортицизме).

Патогенетически выделяют следующие факторы ожирения:

- Избыточное употребление углеводов и жиров при несоответствующем ему энергетическому расходованию.

- Недостаточное использование жира из депо.

- Увеличенное образование жиров из углеводов.

Выделяют нейрогенные, эндокринные и метаболические механизмы возникновения ожирения (см. рис. 13.1)

Рис. 13.1. Патогенез ожирения из-за нарушения питания

Нейрогенные (центрогенный и гипоталамический) механизмы ожирения. Центрогенный механизм ожирения связан с расстройством психики и наряду с другими формами расстройства поведения характеризуется постоянной непреодолимой тягой к приему пищи, активируется система формирования чувств удовольствия и комфорта от съеденной пищи, что и ведет к ожирению.

Гипоталямический механизм охирения связан с повреждением нейронов гипоталамуса, что приводит к повышению секреции нейропептида Y. В результате чего стимулируется чувство голода и повышается аппетит. Кроме этого наблюдается гипосенсибилизация нейронов гипоталамуса к ингибиторам синтеза нейропептида Y. Потребляется избыток пищи, что приводит к ожирению (см. табл. 13.7).

Таблица 13.7.

Нейрогенные механизмы ожирения

Нейрогенные варианты ожирения	Причины	Механизмы
Центрогенный (корковый), Психогенный механизм ожирения	Различные расстройства психики, проявляющиеся постоянным стремлением к приему пищи	Активация серотонинергической, опиоидергической и других систем, участвующих в формировании ощущений удовольствия и комфортаю. Восприятие пищи как сильного положительного стимула, что активирует системы и формирует порочный круг центрогенного механизма развития ожирения
Гипоталамический (диэнцефальный, подкорковый) механизм ожирения	Повреждение нейронов вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (после сотрясения мозга, при энцефалитах, метастазах опухолей в гипоталамус)	Повреждение или раздражение ядер, спонтанное повышение синтеза и секреции нейропептида Y нейронами гипоталамуса, который стимулирует чувство голода и повышает аппетит. - Усиливается выработка нейромедиаторов и нейропептидов, формирующих чувство голода и повышающих аппетит (ГАМК, дофамина, бета-эндорфина, энкефалинов) и/или нейромедиаторов и нейропептидов, формирующих чувство сытости и угнетающих пищевое поведение (серотонина, норадреналина, холецистокинина, соматостатина). Понижение выхода жира из его депо наступает при дефиците СТГ, ТТГ, половых гормонов активируют мобилизацию жира и последующее его окисление

Эндокринные механизмы ожирения из-за лептиновой недостаточности приводят к нарастанию чувства голода, повышению аппетита и избыточному потреблению пищи. Гипотиреомдные эндокринные механизмы связаны с недостаточностью активности тиреоидных гормонов, что ведет к снижению интенсивности липолиза, подавлению метаболизма и снижению энерготрат. Надпочечниковый эндокринный механизм представляет собой избыточную активность глюкокортикоидов, которые активируют глюконеогенез и приводят к гипергликемии. Активация гликолиза в адипоцитах приводит к торможению липолиза и ожирению. Инсулиновый эндокринный механизм связан с гиперсенсибилизацией рецептов инсулина, что активирует липогенез в адипоцитах и приводит к накоплению избыточной массы тела (см. табл. 13.8).

Таблица 13.8

Эндокринные механизмы ожирения

Эндокринные варианты ожирения	Причины	Механизмы
Лептиновый механизм	Лежит в основе развития первичного ожирения. Между гипоталамусом и жировой тканью существует отрицательная обратная связь: избыточное потребление пищи, сопровождающееся увеличением массы жировой ткани, приводит к усилению секреции лептина, что через торможение выработки нейропептида Y ослабляет чувство голода. Эти нарушения возникают из-за повышенной резистентности к лептину или генных мутаций	Лептин образуется в жировых клетках, уменьшает аппетит и повышает расход энергии организмом. Рецепторы к лептину имеют нейроны вентромедиального ядра гипоталамуса. Лептин подавляет образование и выделение гипоталамусом нейропептида Y. - Нейропептид Y формирует чувство голода, повышает аппетит, снижает энергорасходы организма
Гипотиреоидный механизм	Гипотиреоидный механизм ожирения включается при недостаточности эффектов йодсодержащих гормонов щитовидной железы	Происходит снижение интенсивности липолиза, скорости обменных процессов в тканях и энергетических затрат организма. Нарастает вес
Надпочечниковый механизм	Надпочечниковый механизм ожирения включается вследствие гиперпродукции глюкокортикоидов в коре надпочечников (например, при болезни или синдроме Иценко — Кушинга)	Избыток глюкокортикоидов активизирует гликогенолиз (гипергликемия), транспорт глюкозы в адипоциты и гликолиз. Увеличивается содержание триглицеридов
Инсулиновый механизм	При гиперсенсибилизации рецептов инсулина	Развивается вследствие прямой активации инсулином липогенеза в жировой ткани

При метаболическом механизме ожирения происходит повышение аппетита и увеличение приема пищи, направленное на обеспечение необходимого количества в организме углеводов вследствие расстройства ингибирования гликогенолиза при высокой концентрации жиров в крови. В этих условиях жиры накапливаются в виде триглицеридов, что приводит к развитию ожирения (см. табл. 13.9).

Таблица 13.9

Метаболические механизмы ожирения

Название	Причины	Механизмы
Метаболические варианты ожирения	Расстройство механизма ингибирования гликогенолиза в условиях высокой концентрации жиров в крови	Активируется механизм, обеспечивающий повышение аппетита и увеличение приема пищи, направленное на обеспечение необходимого количества в организме углеводов. Жиры накапливаются в виде триглицеридов

Истощение и кахексия — патологическое снижение массы жировой ткани ниже нормы. При истощении дефицит жировой ткани может составлять 20-25% и более, а при кахексии — ниже 50%. При истощении и при кахексии наблюдаются существенные расстройства жизнедеятельности организма, которые могут привести к смерти.

Нарушения промежуточного обмена липидов. Расстройства промежуточного обмена липидов связаны с нарушением обмена углеводов, глюкогенных аминокислот (лейцина и др.) и нуклеотидов. Продуктами межуточного обмена высших жирных кислот являются ацетон, ацетоуксусная и бета-оксимасляная кислоты, образующиеся в основном в печени и окисляющиеся до СО2 и Н2О в других тканях и органах (мышцы, легкие, почки и др.). При некоторых патологических процессах и болезнях (сахарный диабет, голодание — полное или исключительно углеводное, длительных инфекциях с высокой температурой, гипоксии, заболеваниях паренхимы печени и др.) содержание ацетоновых тел в крови может резко повыситься, что приводит к появлению кетоновых и ацетоновых тел в моче — ацетурии. Это связано с тем, что при дефиците кислорода кетоновые тела, вышедшие из печени, не могут окисляться в митохондриях через АКоА в цикле Кребса и других органах (легких, почках, мышцах и др.).

Расстройства промежуточного обмена липидов у больных всегда сопровождаются, хотя и в разной степени, развитием синдрома кетоза, основным звеном патогенеза, которого становится повышение содержания кетоновых тел в крови (гиперкетонемия) и появление и увеличение их количества в моче (кетонурия, гиперкетонурия).

Клинические проявления кетонемии связаны с разнообразными расстройствами кислотно-основного равновесия, водно-электролитного обмена, функций периферической и центральной нервной системы, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и выделительной систем.

Профилактика и лечение ожирения

Профилактика и лечение ожирения должны быть комплексными и включать следующие мероприятия (см. табл. 13.10).

Таблица 13.10

Профилактика и лечение ожирения

Профилактика	Лечение
Низкокалорийная диета, включающая ограниченное количество липидов, углеводов, и поваренной соли, увеличенное количество богатых растительной клетчаткой продуктов. Прием пищи 4—5 раз в день с использованием большей части суточного рациона в первой половине дня. Повышение физической активности Снятие психоэмоционального напряжения,	Уменьшение действия на организм физических, химических, биологических, психогенных патогенных факторов. Прием средств, ограничивающих всасывание и ускоряющих выведение липидных, углеводных моно-, ди- и полимеров. Применение средств, восстанавливающих нарушенный как промежуточный, так и конечный обмен липидов, углеводов и белков. Устранение или ослабление имеющихся ферментопатий

13.3. Этиология и патогенез атеросклероза

А теросклероз — это прогрессирующее поражение крупных артерий эластического и мышечного типа, которое характеризуется накоплением в стенке артерии липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток, появлением макрофагов, образования матрикса соединительной ткани и проявляется образованием жировых полосок (наполненные липидами макрофаги, Т-лимфоциты), утолщением интимы увеличение гладкомышечных клеток), формированием атеросклеротических (фиброзных) бляшек (гладкомышечные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, соединительная ткань) (рис. 13.2).

Рис. 13.2. Изменение стенки сосудов при атеросклерозе

Термин «атеросклероз», предложенный в 1904 г. Ф. Маршаном, происходит от греческих слов athеrе (кашица) и skleros (твердый).

Атеросклероз, по определению ВОЗ, это «вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая в себя накопление липидов, липопротеидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения медии сосудистой стенки».

Патологически высокая концентрация холестерина в плазме крови (гиперхолестеринемия) и рост содержания в плазме других липидов представляют собой этиологический фактор ишемической болезни сердца.

Липидная гипотеза атеросклероза и ишемической болезни сердца основана на том, что атеросклеротическая бляшка содержит липиды, большинство которых поступает в нее прямо из липопротеинов, циркулирующих с плазмой крови, гиперлипидемию всегда выявляют у больных с окончательным диагнозом атеросклероза, результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о высоком риске ишемической болезни сердца как причине летальных исходов при росте в плазме крови концентрации атерогенных липопротеинов низкой плотности и снижении в ней содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности.

Атерогенными называют те липопротеины, рост концентрации которых в плазме крови вызывает атеросклероз, и, наоборот, неатерогенные - это липопротеины, не обладающие таким свойствами.

Факторы риска возникновения атеросклероза представлены в таблице 13.11.

Таблица 13.11.

Основные факторы риска атеросклероза

Факторы риска атеросклероза	Характеристика факторов риска
Дислипопротеинемии	Как наследственные, так и приобретенные в процессе онтогенеза, особенно в возрасте старше 40—50 лет, проявляющиеся повышением количества атерогенных и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов.
Артериальные гипертензии	Нарушение кровотока и кровоснабжения, спазмов коронарных, мозговых и других сосудов, повреждение эндотелия.
Хроническая интоксикация	Физические, химические и биологические факторы, (например, курение, загрязнение окружающей среды, патогенные микроорганизмы) приводят к снижению в крови ЛПВП, увеличению в ней ЛПНП, развитие артериальной гипертензии, метаболических нарушений в стенках сосудов и крови, активизация свертывающей системы крови и ослабление антисвертывающей и фибринолитической систем крови.
Сахарный диабет	Ускоряет возникновение и развитие атеросклероза аорты, коронарных, мозговых и других артерий. Клинически проявляется полимикроангиопатиями, дис- и гиперлипопротеидемией, гипергликемией и глюкозурией, ожирением печени
Особенности диеты	Высококалорийная, богатая холестерином и насыщенными жирными кислотами животная пища, особенно на фоне недостатка полиеновых кислот, растительных жиров, клетчатки, метионина, селена, ванадия, хрома, цинка, кобальта, витаминов С, Е, А, РР, В6, В12 и избытка углеводов, поваренной соли, кадмия, свинца, витамина D.
Гиподинамия	Малоподвижный образ жизни, сниженная физическая активность), одновременно способствующая развитию тучности людей в возрасте до 40—50 лет.
Гипотиреоз	Снижение и качественное нарушение обмена веществ.
Хронический психоэмоциональный стресс	Сопровождающийся чувством тревоги, беспокойства, нетерпимости, неудовлетворенности, что влияет на регуляторные и обменные процессы.
Ожирение	Нарушение жирового обмена

Как результат патогенных межклеточных взаимодействий атеросклероз представляет собой патологические изменения стенок артерий большого и среднего диаметров, которые составляют и вызывают локальная аккумуляция в интиме липидов и мононуклеаров, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток, а также отложения вещества внеклеточного матрикса ( рис. 13.3., схема 13.4.).

Рис. 13.3. Патогенез атеросклероза

Схема 13.4. Патогенез атеросклероза

Принципы профилактики и лечения атеросклероза

Гиперлипопротеинемии возникшие вследствие соматических болезней могут быть откоррегированы специфическим лечением заболеваний, их вызвавших.

Некоторые расстройства обмена требуют проведение гиполипидемической терапии, направленной на снижение уровня содержания липидов в сыворотке крови.

Профилактика и лечение атеросклероза базируются на знании этиологии и патогенеза этого заболевания. Все мероприятия следует начинать как можно раньше (уже с детского возраста), причем комплексно (см. табл. 13.12).

Таблица 13.12

Профилактика и лечение атеросклероза

Профилактика

Лечение

физическая активность организма предупреждение умственного и физического переутомления; отказ от вредных привычек (курения, гиподинамии, избыточного употребления специй и др.); ограничение потребления животных жиров, содержащих большое количество холестерина, обеспечения сбалансированного, разнообразного и рационального питания; обогащение пищи ненасыщенными жирными кислотами, фосфолипидами, витаминами (группы С и В); регулирование психоэмоционального напряжения; увеличения потребления нерафинированных продуктов, особенно растительных масел, разнообразной сырой растительной пищи, содержащей различные витамины, антиоксиданты, микроэлементы, биологически активную воду, клетчатку. нормализация состояния системного, регионарного и микроциркуляторного кровообращения, метаболических процессов, нервной, эндокринной и иммунной регуляции; уменьшение или ликвидация действия гипоксических и токсико-инфекционных факторов

Фармпрепараты: обладающие ангиопротекторным действием (пирикарбат, антагонисты кальция). уменьшающие всасывание холестерина в кишечнике (секвестранты и др.) тормозящие синтез холестерина и триглицеридов в печени (статины, фибраты, никотинаты, антиоксиданты: аскорбиновая кислота, витамины Е, ретинол и др.); ускоряющие катаболизм и выведение холестерина из организма (полиненасыщенные жирные кислоты, препараты йода); повышающие в крови и тканях липопротеидов высокой плотности (никотинаты, фибраты, антиоксиданты, антигипоксанты); стимулирующие образование в гепатоцитах рецепторов к липопротеидам низкой плотности (холестирамин)

Необходима диагностика типа нарушений липидного и липопротеинового обмена (фенотипирование). Проводятся диагностические тесты для определения содержания липидов, липо- и апопротеинов в плазме крови, активности ферментов липидного обмена.

Эти исследования позволяют определить степень риска развития ишемической болезни сердца у конкретного больного, а также наметить эффективные пути профилактики и лечения нарушений обмена липопротеинов.

13.3. Физиология водно-солевого обмена

Водно-солевой обмен — совокупность процессов поступления воды и солей (электролитов) в организм, их всасывания, распределения во внутренних средах и выделения.

Суточное потребление человеком воды составляет около 2,5 л, из них около 1 л он получает с пищей.

В организме человека 2/3 общего количества воды приходится на внутриклеточную жидкость и 1/3 — на внеклеточную.

Часть внеклеточной воды находится в сосудистом русле (около 5% от массы тела), большая же часть внеклеточной воды находится вне сосудистого русла, это межуточная (интерстициальная), или тканевая, жидкость (около 15% от массы тела).

Кроме того, различают свободную воду, воду, удерживаемую коллоидами в виде так называемой воды набухания, т.е. связанную воду, и конституционную (внутримолекулярную) воду, входящую в состав молекул белков, жиров и углеводов и освобождающуюся при их окислении.

Разные ткани характеризуются различным соотношением свободной, связанной и конституционной воды. За сутки почками выводится 1—1,4 л воды, кишечником — около 0,2 л; с потом и испарением через кожу человек теряет около 0,5 л, с выдыхаемым воздухом — около 0,4 л.

Системы регуляции водно-солевого обмена обеспечивают поддержание общей концентрации электролитов (натрия, калия, кальция, магния) и ионного состава внутриклеточной и внеклеточной жидкости на одном и том же уровне.

Регуляция потребления: чувство жажды (центр жажды в гипоталамусе, зависимый от осмолярности внеклеточной жидкости).

Ведущую роль в регуляции водно-солевого гомеостаза (и не только) играют почки благодаря механизмам фильтрации, реабсорбции и секреции.

Функции почек

1. Осморегуляция (постоянство осмотически активных веществ).

2. Волюмрегуляция (постоянство ОЦК и объема межклеточной жидкости).

3. Регуляция водно-натриевого баланса. Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин) обеспечивает реабсорбцию воды в собирательных трубках. Регуляция обмена натрия осуществляется альдостероном (реабсорбция натрия и в эквиваленте с ним воды в дистальныхканальцах) и предсердным натрийуретическим гормоном (экскрецию натрия с мочой).

4. Регуляция КОС.

5. Экскреция конечных продуктов азотистого обмена и чужеродных веществ. Состав экскретируемого остаточного азота: 50% - азот мочевины, 25% - аминокислоты, 25% -другие соединения, в том числе аммиак, креатин, креатинин, мочевая кислота и т.д.

При нарушении экскреторной функции почек развивается ретенционная гиперазотемия.

6. Экскреция избытка ряда органических веществ (аминокислоты, глюкоза).

7. Регуляция АД. Юкстагломерулярный аппарат почек играет важную роль в регуляции системного артериального давления и формировании почечной гипертензии.

8. Инкреторная функция почек. Синтез, депонирование и выведение биологически активных веществ. В почках синтезируются эритропоэтин (регуляция эритропоэза), метаболит витамина Д - дигидрооксихолекальциферол, урокиназа - тканевой активатор плазминогена. Велико значение почечных простагландинов и калликреин-кининовой системы в механизме ауторегуляции функции почек.

9. Гомеостатическая функция почек - участие в регуляции обмена веществ.

Поддержание водно - электролитного гомеостаза в почках осуществляется благодаря т.н. гломерулярно-тубулярному балансу, который представляет собой соотношение гломерулярной фильтрации и канальцевой реабсорбции и секреции. Это соотношение тонко регулируется внешними и внутрипочечными механизмами, в т. ч. по принципу обратной связи. Интересующие нас процессы происходит в нефроне.

Мы знаем, что в клубочек Боумена входит афферентная артериола, переходит в капилляры клубочка, которые заканчиваются эфферентной артериолой. Эфферентные артериолы вновь переходят в сеть капилляров, обслуживающих систему канальцев.

Клубочек обеспечивает клубочковую фильтрацию.

Механизмы фильтрации. В норме 20-25% МОК проходит через почки, т.е. кровоток в минуту - чуть более 1 л. Плазмоток - около 600 мл/мин. Каждую минуту осуществляется отделение от плазмы около 120 мл гломерулярного фильтрата (первичной мочи).

Стенка гломерулярных капилляров функционирует как пористая мембрана, регулирующая, в основном, отделение воды и солей от плазменных белков.

Юкстагломерулярный аппарат является афферентным и эфферентным местом секреции ренина со сложной системой обратной связи. Он состоит из гранулярных клеток (секреция ренина), мезангиальных клеток клубочка и клеток плотного пятна (macula densa) дистального канальца. Плотное пятно примыкает как к мезангиальным, так и гранулярным клеткам. При повышении объема внеклеточной жидкости доставка натрия и хлоридов в дистальные канальцы увеличивается, что является сигналом к угнетению ренина. Наоборот, при уменьшении объема внеклеточной жидкости доставка NaCl к дистальному канальцу уменьшается, увеличивается секреция ренина с запуском ренин-ангиотензин-альдостероновой ситемы. Альдостерон, как известно, усиливает реабсорбцию Na и экскрецию К в дистальных канальцах. Сохраненный таким образом для организма Na обеспечивает нормализацию объема внеклеточной жидкости.

В канальцах нефрона осуществляется реабсорбция и секреция.

Механизмы реабсорбции:

1) по законам осмоса (вода)

2) диффузии (по градиенту концентрации)

3) путем активного транспорта

4) путем микропиноцитоза

Все вещества по способности к реабсорбции делятся на четыре группы:

1) полностью реабсорбируемые (глюкоза, аминокислоты, низкомолекулярные белки);

2) большей частью реабсорбируемые (вода, Na, Ca);

3) частично реабсорбируемые (мочевая кислота);

4) нереабсорбируемые (креатинин).

Секреция — это процесс избирательного выведения веществ в просвет канальцев (например, ионов водорода, калия, аммиака, гистамина и т. д.).

Локализация процессов реабсорбции и секреции разных веществ

Реабсорбция:

- в проксимальных канальцах — все биологически важные органические и неорганические вещества (глюкоза, аминокислоты, белок, лактат, бикарбонат, фосфор, Cl-, K+, 2/3-3/4Na+ и др.;

- в петле и дистальном канальце — Na+ (под контролем альдостерона), К+, большинство Mg++, 1/2Ca++

Секреция:

- в проксимальных канальцах — органические кислоты и основания, чужеродные вещества, образующиеся в процессе метаболизма, в т.ч. клеток канальцев; незначительно креатинин;

- в дистальном канальце — К+, Н+ и аммиак

Регуляция гломерулярно-тубулярного баланса

Осмотическая регуляция начинается с активации центральных (головной мозг) и периферических (представлены во всех органах и тканях) осморецепторов, реагирующих на изменения осмотического давления внеклеточной жидкости. При изменении осмолярности афферентная импульсация с осморецепторов обеспечивает поступление этой информации в центр жажды. Эфферентная импульсация из центра жажды регулирует продукцию гормонов, участвующих в регуляции водно-электролитного баланса. Осмотическое постоянство организма обеспечивается потреблением и выделением воды, которые регулируются механизмами жажды и АДГ. АДГ секретируется задней долей гипофиза в ответ на раздражение осморецепторов гипоталамуса повышенной осмоляльностью плазмы, дефицитом воды в организме.

На секрецию АДГ влияют стресс, физическая нагрузка, некоторые медикаменты (наркотики, никотин). АДГ действует на почки, снижая выделение воды. В отсутствие АДГ (при осмоляльности < 280-290 мосм/кг) водные каналы собирательных трубочек закрыты и переход воды из гипоосмоляльной канальцевой жидкости в гиперосмоляльное мозговое вещество почек невозможен. Под действием АДГ водные каналы открываются и вода переходит в мозговое вещество, а канальцевая жидкость концентрируется. В результате выделяется малое количество концентрированной мочи. Соответственно, в отсутствие АДГ выделяется большое количество разведенной мочи.

Для того чтобы АДГ работал и обеспечивал образование мочи с высокой осмоляльностью, требуется высокая осмолярности медуллярного интерстиция. Это обеспечивается благодаря наличию т.н. противоточно-множительной системы юкстамедуллярных нефронов. Она работает благодаря наличию селективной проницаемости нисходящей и восходящей петли Генле для воды и натрия. Нисходящее колено обладает высокой проницаемостью для воды и ниже для натрия. Восходящее колено непроницаемо для воды, но обладает высокой способностью к транспорту NaCl. Канальцевая жидкость в нисходящем колене менее осмолярна, чем интерстиций, поэтому вода здесь уходит в интерстиций. Реабсорбция натрия в восходящем колене продолжается и осмолярность медуллярного интерстиция растет. Таким способом осмолярность в интерстиции может достигнуть 1200 мОсм/л. Именно на этом фоне вода через открываемые АДГ каналы в собирательных трубках покидает в силу осмоса просвет канальцев и моча концентрируется.

- Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — активизация ее происходит в условиях гипоксии или недокровоотока юкстагломерулярного аппарата. Система обеспечивает осмотическую регуляцию за счет стимуляции образования альдестерона - стероидного гормона, регулирующего электролитный обмен путем усиления реабсорбции Na+ в дистальных канальцах и собирательных трубках; т.о. главная функция альдостерона — контролированть объем внеклеточной жидеости.

- Волемичсская регуляция. Раздражение волюморецепторов в области каротидного синуса, дуги аорты, устьев полых вен, предсердий усиливает афферентную импульсацию в центр жажды, изменяет секрецию АДГ и альдостерона.

- Гуморальную регуляцию водно-электролитного обмена осуществляют следующие гормоны:

1) натрийуретические факторы, которые образуются в предсердиях, печени, гипоталамусе и блокируют Na+ K+ - АТФазу, в результате чего снижается реабсорбция натрия в проксимальных канальцах, восходящем отделе петли Генле и собирательных трубках;

2) катехоламины регулируют канальцевый кровоток и активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему;

3) глюкокортикоиды являются антагонистами АДГ, под их действием происходит усиление диуреза.

В плазме крови человека концентрация ионов поддерживается с высокой степенью постоянства и составляет (в ммоль/л): натрия — 130—156, калия — 3,4—5,3, кальция — 2,3—2,75 (в том числе ионизированного, не связанного с белками — 1,13), магния — 0,7—1,2, хлора — 97—108, бикарбонатного иона — 27, сульфатного иона — 1,0, неорганического фосфата — 1-2.

По сравнению с плазмой крови и межклеточной жидкостью, во внутриклеточной жидкости содержится более высокая концентрация ионов калия, магния, фосфатов и низкая концентрация ионов натрия, кальция, хлора и ионов бикарбоната. Различия в солевом составе плазмы крови и тканевой жидкости обусловлены низкой проницаемостью капиллярной стенки для белков.

Точная регуляция водно-солевого обмена у здорового человека позволяет поддерживать не только постоянный состав, но и постоянный объем жидкостей тела, сохраняя практически одну и ту же концентрацию осмотически активных веществ и кислотно-щелочное равновесие.

Регуляция водно-солевого обмена осуществляется при участии нескольких физиологических систем. Сигналы, поступающие от специальных клеточных рецепторов, реагирующих на изменение концентрации осмотически активных веществ, ионов и объема жидкости передаются в ЦНС, после чего выделение из организма воды и солей и их потребление организмом меняется соответствующим образом.

Так, при увеличении концентрации электролитов и уменьшении объема циркулирующей жидкости (гиповолемии) появляется чувство жажды, а при увеличении объема циркулирующей жидкости (гиперволемии) оно уменьшается. Увеличение объема циркулирующей жидкости за счет повышенного содержания воды в крови (гидремия) может быть компенсаторным, возникающим после массивной кровопотери. Гидремия представляет собой один из механизмов восстановления соответствия объема циркулирующей жидкости емкости сосудистого русла.

У здорового человека может развиться кратковременная физиологическая гидремия после приема больших количеств жидкости. Выведение воды и ионов электролитов почками контролируется нервной системой и рядом гормонов. В регуляции водно-солевого обмена участвуют и вырабатываемые в почке физиологически активные вещества — производные витамина D3, ренин, кинины и др.

Основными ионами внеклеточного водного сектора являются: Na+, CI- и НСО3-. Внутриклеточный гомеостаз определяется содержащимися в клетках катионами: К+ и Mg2+ и анионами — НРО32-, Н2Р04-, S042-. Данный ионный состав обеспечивает синтетические процессы в клетке.

Натрий

Натрий - основной катион и главный осмотически активный компонент внеклеточной жидкости, здесь находится 95—98% от его общего количества в организме и примерно 2000 мэкв. Объем внеклеточной жидкости и ОЦК поддерживается на постоянном уровне за счет задержки натрия и воды почками. Потребность натрия 1—1,4 ммоль/кг/сут. Разница концентраций натрия внутри и вне клеток создается Na+,K+-АТФазой: используя энергию АТФ, этот фермент перекачивает натрий из клеток, а калий — в клетки. Натрий выводится главным образом с мочой, в зависимости от поступления с пищей почки выводят от 0 до 400 мэкв натрия в сутки.

Содержание натрия в организме регулируется в основном почками под контролем ЦНС через специфические натриорецепторы, реагирующие на изменение содержания натрия в жидкостях тела, а также волюморецепторы и осморецепторы, реагирующие на изменение объема циркулирующей жидкости и осмотического давления внеклеточной жидкости соответственно. Натриевый баланс в организме контролируется и ренин-ангиотензинной системой, альдостероном, натрийуретическими факторами. При уменьшении содержания воды в организме и повышении осмотического давления крови усиливается секреция вазопрессина (антидиуретического гормона), который вызывает увеличение обратного всасывания воды в почечных канальцах. Увеличение задержки натрия почками вызывает альдостерон, а усиление выведения натрия — натрийуретические гормоны, или натрийуретические факторы. К ним относятся атриопептиды, синтезирующиеся в предсердиях и обладающие диуретическим, натрийуретическим действием, а также некоторые простагландины, уабаинподобное вещество, образующееся в головном мозге, и др.

Основным внутриклеточным осмотически активным катионом и одним из важнейших потенциалобразующих ионов является калий.

Калий

Калий — главный катион и осмотически активный компонент внутриклеточной жидкости. У здорового взрослого человека лишь около 2% (60—80 мэкв) общего калия организма (3000 – 4000 мэкв; 35 – 55 мэкв/кг веса) находится во внеклеточной жидкости. Содержание в плазме 4, в межклеточной жидкости 4, в клетке 160 ммоль/л. Потребность калия 0,7 – 0,9 ммоль/кг/сут.

Общее содержание калия в организме зависит в основном от мышечной массы: у женщин оно меньше, чем у мужчин, и снижено при атрофии мышц (например, у сильно истощенных и длительно прикованных к постели больных).

Мембранный потенциал покоя, т.е. разность потенциалов между клеточным содержимым и внеклеточной средой, создается благодаря способности клетки активно с затратой энергии поглощать ионы К+ из внешней среды в обмен на ионы Na+ (так называемый К+, Na+ – насос) и вследствие более высокой проницаемости клеточной мембраны для ионов К+ чем для ионов Na+. Из-за высокой проницаемости клеточной мембраны для ионов К+, даже небольшие сдвиги в содержании его в клетках (в норме это величина постоянная) и плазме крови, ведут к изменению величины мембранного потенциала и возбудимости нервной и мышечной ткани.

На конкурентных взаимодействиях между ионами К+ и Na+, а также К+ и Н+ основано участие калия в поддержании кислотно-щелочного равновесия в организме. Увеличение содержания белка в клетке сопровождается повышенным потреблением ею ионов К+. Регуляция обмена калия в организме осуществляется ЦНС при участии ряда гормонов. Важную роль в обмене калия играют кортикостероиды, в частности альдостерон, и инсулин.

При ряде физиологических и патологических состояний часто бывает необходимо определить объем циркулирующей жидкости. С этой целью в кровь вводят специальные вещества (например, краситель синий Эванса или меченный 131Iальбумин).

Зная количество вещества, введенного в кровоток, и определив через некоторое время его концентрацию в крови, рассчитывают объем циркулирующей жидкости. Содержание внеклеточной жидкости определяют с помощью веществ, не проникающих внутрь клеток.

Общий объем воды в организме измеряют по распределению «тяжелой» воды D2O, воды, меченной тритием [рН]2О (ТНО), или антипирина. Вода, в состав которой входит тритий или дейтерий, равномерно смешивается со всей водой, содержащейся в теле. Объем внутриклеточной воды равен разности между общим объемом воды и объемом внеклеточной жидкости.

Дефицит воды с относительно небольшой потерей электролитов возникает за счет усиленного потоотделения при перегревании организма или при тяжелой физической работе. Вода теряется при длительной гипервентиляции легких, после приема мочегонных средств, не обладающих салуретическим эффектом.

Относительный избыток электролитов в плазме крови образуется в период водного голодания — при недостаточном обеспечении водой больных, находящихся в бессознательном состоянии и получающих принудительное питание, при нарушении глотания, а у грудных детей – при недостаточном потреблении ими молока и воды. Относительный или абсолютный избыток электролитов при уменьшении общего объема воды в организме приводит к увеличению концентрации осмотически активных веществ во внеклеточной жидкости и обезвоживанию клеток. Это стимулирует секрецию альдостерона, который тормозит выведение натрия почками и ограничивает выведение воды из организма.

Кальций

Кальций – важнейший структурный компонент костей. При кратковременной инфузионной терапии кальций в растворы обычно не добавляют. Суточная потребность 0,11 ммоль/кг/сут. В сыворотке крови содержится 2-2,5 ммоль/л общего и 1-1,3 ммоль/л ионизированного Са.

Механизмы регуляции. Паратгормон (ПТГ) повышает концентрацию Са2+в плазме, усиливая вымывание его из костей, повышая реабсорбцию в почках и стимулируя превращение в них витамина D в активный метаболит кальцитриол. ПТГ также усиливает экскрецию фосфата почками. Уровень кальция в плазме регулирует секрецию ПТГ по механизму отрицательной обратной связи: гипокальциемия стимулирует, а гиперкальциемия подавляет образование ПТГ. Витамин D поступает в организм с пищей и образуется в коже под действием солнечного света. В печени он превращается в 25-гидроксивитамин D, который в свою очередь преобразуется в почках в кальцитриол. Калъцитриол стимулирует всасывание Са2+ и фосфата в кишечнике.

Фосфор. 80% фосфора находится в костях и зубах. Это внутриклеточный анион, в клетке его в 40 раз больше, чем вне ее. Концентрация неорганических фосфатов (НРО42-, Н2Р О42- – в сыворотке крови = 1,5 мг/дл. 1% – в межклеточном пространстве. Суточная потребность Р = 0,15 мкмоль/кг/сут.

Магний

Магний — второй по физиологическому значению катион внутриклеточной жидкости. Участвует в функционировании множества ферментов, всех АТФ-зависимых процессов. В частности, Мg – зависимым ферментом является Na, K – АТФаза – мембранный натрий – калиевый насос – это основа-основ функционирования клеток.

Суточная потребность 0,04 ммоль/кг/сут. У взрослого человека весом 70 кг в организме содержится 20 г магния. Более 50% в костях, 30% в мышцах. В сыворотке крови норма = 1,5-2,0 мэкв/л = 0,75-1 ммоль/л.

Существуют большие трудности определения его общего содержания в организме, т.к. только 0,3% его содержится в плазме крови и не отражает общего количества. Главный регулятор Мg обмена – почки, которые при ограничении его поступления ограничивают выведение его с мочой.

Механизмы регуляции. Mg2+ всасывается в тонкой кишке. При нарушении поступления или при потери с калом развивается гипомагниемия. Почки эффективно сохраняют Mg2+ при его недостаточности и экскретируют при избытке.

13.3.1. Этиология и патогенез расстройств водно-солевого обмена

Нарушение обмена воды и электролитов выражается в избытке или дефиците внутриклеточной и внеклеточной воды, всегда сопряженными с изменением содержание электролитов. Увеличение общего количества воды в организме, когда ее поступление и образование больше, чем выделение, называют положительным водным балансом. Уменьшение общих запасов воды, когда ее потери превышают поступление и образование, называют отрицательным водным балансом или обезвоживанием организма. Аналогично различают положительный и отрицательный солевой баланс. Нарушения водно-солевого обмена показаны на рис. 13.5.

Рис. 13.5. Нарушения водно-солевого обмена

Нарушение водного баланса приводит к нарушению обмена электролитов и, наоборот, при нарушениях баланса электролитов меняется баланс воды. Нарушение водно-солевого обмена помимо изменения общего количества воды и солей в организме, может проявляться также патологическим перераспределением воды и основных электролитов между плазмой крови, интерстициальным и внутриклеточным пространствами.

При нарушении водно-солевого обмена в первую очередь изменяется объем и осмотическая концентрация внеклеточной воды, особенно ее интерстициального сектора. Изменение водно-солевого состава плазмы крови далеко не всегда адекватно отражает изменения, происходящие во внеклеточном пространстве и тем более во всем организме. Более точное суждение о характере и количественной стороне сдвигов водно-солевого обмена можно составить путем определения количества общей воды, внеклеточной воды и воды плазмы, а также общего количества натрия и калия в организме.

Нарушение водно-солевого обмена — дефицит воды и электролитов в организме

Дефицит воды и электролитов - один из самых частых видов нарушения водно-солевого обмена веществ. Возникает при потере организмом жидкостей, содержащих электролиты: мочи (сахарный и несахарный диабет, заболевания почек, длительное применение мочегонных средств, недостаточность коры надпочечников); кишечного и желудочного поноса (понос, кишечные и желудочные свищи, неукротимая рвота) и при ряде других случаях. Отрицательный водно-солевой баланс устанавливается также при полном водном голодании. Подобные нарушения бывают при гиперсекреции паратгормона и гипервитаминозе. Вызываемая ими гиперкальциемия ведет к потере воды и электролитов вследствие полиурии и рвоты. Более тяжелая степень обезвоживания сопровождается потерей внутриклеточной воды, а также ионов калия (см. табл. 13.13).

Таблица 13.13.

Основные механизмы и причины дегидратаци

Потеря воды	Снижение поступления воды
Через почки (тубулярная недостаточность, несахарный диабет, глюкозурия при сахарном диабете, мочегонные, полиурическая стадия острой почечной недостаточносги, первичный и вторичный гиперальдостеронизм).	Невозможно поступление воды в организм (отсутствие воды, бессознательное состояние и т.п.)
Через кожу (потоотделение)	Неадекватное кормление и инфузионная терапия
Через легкие (гипервентиляция, искусственная вентиляция легких)
С раневой поверхности, в том числе при кровопотере и плазмопотере
Через ЖКТ (рвота, понос, свищи, стомы, зонды, кишечная непроходимость (третье пространство)

Значительный дефицит электролитов - обессоливание организма - возникает в тех случаях, когда потерю биологических жидкостей, содержащих электролиты, пытаются возмещать пресной водой или раствором глюкозы. При этом осмотическая концентрация внеклеточной жидкости падает, вода частично перемещается в клетки и происходит чрезмерная их гидратация.

Признаки тяжелого обезвоживания организма возникает у взрослых после потери примерно 1/3, а у детей 1/5 объема внеклеточной жидкости. Наибольшую опасность представляет коллапс - вследствие гиповолемии и обезвоживания крови с повышением ее вязкости. При неправильном лечении (например, бессолевая жидкость) развитию коллапса способствует также снижение концентрации натрия в крови - гипонатриемия. Значительная артериальная гипотензия может нарушать фильтрацию в почечных клубочках, вызывая олигурию, гиперазотемию и ацидоз. Когда преобладает потеря воды, возникает внеклеточная гиперосмия и обезвоживание клеток. Характерные клинические признаки этого состояния - мучительная жажда, сухость слизистых оболочек, потеря эластичности кожи (складка кожи длительно не разглаживается), заострение черт лица. Обезвоживание мозговых клеток проявляется повышением температуры тела, нарушением ритма дыхания, помрачнением сознания, галлюцинациями. Падает вес тела. Возрастает концентрация натрия в плазме крови (табл. 13.14).

Таблица 13.14

Степени острой дегидратации

Степень	Объем потери воды	Проявления
1 степень	1—2%	Характерны незначительные расстройства функций организма
2 степень	2—4%	Слабость, сонливость, потеря аппетита, гипотония
3 степень	4—6% (около 2 л)	Проявляется нарушениями функции ЦНС, сухость кожи и слизистых, снижение тургора кожи, энофтальм
4 степень	6—10% (около 3—4 л)	Развивается шок или кома.

В случаях злоупотребления бессолевой жидкостью и избыточного оводнения клеток ощущения жажды, несмотря на отрицательный баланс воды, не возникает; слизистые оболочки влажные; прием пресной воды вызывает тошноту. Оводнение клеток головного мозга сопровождается сильной головной болью, судорогами мышц. Дефицит воды и солей в этих случаях возмещают путем длительного введения жидкости, содержащей основные электролиты, с учетом величины их потери и под контролем показателей водно-солевого обмена. При угрозе коллапса требуется срочное восстановление объема крови.

Дефицит воды с относительно небольшой потерей электролитов возникает при перегревании организма или при тяжелой работе за счет усиленного потоотделения. Преимущественная потеря воды происходит также после приема осмотических мочегонных средств. Вода, не содержащая электролитов, теряется в избытке при длительной гипервентиляции легких (табл. 13.15).

Таблица 13.15

Виды дегидратации

Дегидратация	Патогенез	Проявления
Гипоосмолярная	Потери электролитов превалируют над потерей воды. Поскольку осмолярность внеклеточного водного сектора снижается, по закону изоосмолярности вода перемещается в клетки	Состояние характеризуется уменьшением преимущественно внеклеточного водного сектора в сочетании со снижением содержания осмотически активных веществ в крови и интерстициальном пространстве. Возможен отек клеток, особенно опасен, если происходит отек клеток мозга
Гиперосмолярная	Характеризуется преобладающей потерей водыв результате чего повышается осмотическое давление крови и по закону изоосмолярности вода перемещается из клеток во внеклеточное пространство. Уменьшаются все водные сектора	Крайнюю степень этого вида дегидратации называют водным истощением. Диагностический критерий — увеличение концентрации натрия в плазме. К водному истощению приводят: а) невосполняемые потери воды; б) чрезмерные потери воды (лихорадка, осмотический диурез, понос); в) лишение воды (предписание «ничего внутрь», кома)
Изоосмолярная	Развивается при эквивалентных потерях воды и солей	Характеризуется гиповолемией

Относительный избыток электролитов наблюдается в период водного голодания - при недостаточном обеспечении водой ослабленных больных, находящихся в бессознательном состоянии и получающих принудительное питание, при нарушении глотания, а также у грудных детей при недостаточном потреблении ими молока и воды.

Абсолютный избыток электролитов, в частности натрия, создается у больных при изолированном дефиците воды, если его ошибочно возмещают введением изотонического или гипертонического раствора хлористого натрия. Особенно легко гиперосмотическое обезвоживание возникает у грудных детей, у которых концентрационная способность почек развита недостаточно и легко наступает задержка солей.

Относительный или абсолютный избыток электролитов при уменьшении общего объема воды в организме приводит к увеличению осмотической концентрации внеклеточной жидкости и к обезвоживанию клеток. Уменьшение объема внеклеточной жидкости стимулирует секрецию альдостерона, понижающего выделение натрия с мочой, потом, через кишечник и так далее. Все это приводит к уменьшению потери воды организмом.

Дефицит воды при относительном или абсолютном избытке электролитов клинически проявляется олигурией, потерей веса, признаками обезвоживания клеток, в том числе нервных. Возрастает концентрация натрия в плазме и в моче. Восстановления количества воды и изотоничности жидкостей организма достигается внутривенным введением изотонического раствора глюкозы или питьем воды. Потерю воды и натрия при избыточном потоотделении возмещают питьем подсоленной (0,5%) воды.

Нарушение водно-солевого обмена - избыток воды и электролитов в организме человека

Избыток воды и электролитов - частая форма нарушения водно-солевого обмена веществ, проявляющаяся преимущественно в виде отеков и водянки различного происхождения. Основными причинами возникновения положительного водно-электролитного баланса служат нарушения выделительной функции почек, сердечная недостаточность, нефротический синдром, цирроз печени, голодание иногда в послеоперационном периоде и ряде других причин (см. табл. 13.16).

Положительный водно-электролитный баланс чаще сопровождается накоплением во внеклеточном пространстве изоосмотической жидкости. Однако при сердечной недостаточности избыток натрия может превосходить избыток воды, несмотря на отсутствие гипернатриемии. Для восстановления нарушенного баланса ограничивают потребления натрия, используют натрийуретические мочегонные средства и нормализуют онкотическое давление крови.

Таблица 13.16

Виды гипергидратации

Дегидратация	Патогенез	Проявления
Гипоосмолярная	Характеризуется увеличением всех водных секторов в сочетании со снижением осмолярности внеклеточного водного сектора. Снижение осмотического давления плазмы определяет перемещение воды из интерстиция в клетки.	Крайнюю степень этого вида гипергидратации называют водной интоксикацией. Диагностический критерий — снижение концентрации натрия в плазме.
Гиперосмолярная	Характеризуется увеличением всех водных секторов в сочетании с повышением осмолярности внеклеточного водного сектора	Перемещение воды из клеток в интерстициальное и внутрисосудистое пространство
Изоосмолярная	Часто развивается при переливании больших объемов изотонических растворов	Характеризуется олигоцитемической гиперволемией

Основные причины гипергидратации:

1) избыточное поступление воды при снижении экскреторной функции почек;

2) недостаточная инактивация АДГ;

3) избыточное введение перорально или внутривенно больших объѐмов (более 1000 мл) кристаллоидных растворов (хлорид натрия, глюкоза) с целью устранения дегидратации;

4) экзотоксикозы и эндотоксикозы, при которых увеличивается образование эндогенной воды иногда до 10 л/сутки. Это состояние усугубляется присоединяющейся почечной недостаточностью;

5) вторичный гиперальдостеронизм у больных с печеночной и сердечной недостаточностью.

Избыток воды с относительным дефицитом электролитов (водное отравление) возникает в тех случаях, когда в организм вводится большое количество пресной воды или раствора глюкозы при недостаточном выделении жидкости. Избыток воды может поступать во внутреннюю среду при использовании для гемодиализа гипоосмотической жидкости. Опасность водной интоксикации у грудных детей возникает в связи с введением избытка пресной воды в процессе лечения токсикоза. При водном отравлении нарастает объем внеклеточной жидкости. В крови и плазме возрастает содержание воды, возникает гипонатриемия, гипокалиемия, снижается гематокритный показатель (см. табл. 13.17). Гипоосмолярность крови и интерстициальной жидкости сопровождается оводнением клеток. Нарастает вес тела. Характерно появление тошноты, усиливающейся после питья пресной воды, и рвоты, не приносящей облегчение. Слизистые оболочки влажны. Об оводнении мозговых клеток свидетельствует апатия, сонливость, головная боль, подергивания мышц, судороги. Осмолярная концентрация мочи низкая, часто отмечается олигурия. В тяжелых случаях развиваются отек легких, гидроторакс. Острые проявления водной интоксикации устраняют путем повышения осмотической концентрации внеклеточной жидкости внутривенным введением гипертонического солевого раствора. Потребление воды сильно ограничивают или прекращают до того, пока из организма не будет удален ее избыток.

Таблица 13.17

Виды гипонатриемий

Гипонатриемия	Причины	Патогенез
Гиповолемическая	Нарушение возникает при потере изотоничной жидкости (терапия диуретиками, недостаточность надпочечников, секреторная диарея), особенно в сочетании с инфузией гипотонических солевых растворов	В результате происходит утрата натрия с уменьшением его внеклеточной концентрации и объема внеклеточной жидкости. Для подтверждения этого расстройства и уточнения причины необходимо определение объема внеклеточной жидкости и содержания натрия в моче
Изоволемическая	Избыточная, неосмотически стимулированная секреция вазопрессина (хрониоинфекции, инсульт, черепно-мозговая травма, опухоли, послеоперационный стресс). Острое водное отравление	Происходит избыточной концентрация мочи на фоне гипоосмотичной плазмы
Гиперволемическая	а) Сердечная недостаточность; б) почечная недостаточность; в) цирроз печени	Избыток натрия и воды, прирост воды превышает прирост натрия

Гипернатриемия

Всегда сопровождается гипертоничностью, но бывает гипо-, изо- или гиперволемической (см. табл. 13.18).

Таблица 13.18

Виды гипернатриемий

Гипонатриемия	Патогенез	Проявления
Гиповолемическая	Все жидкости организма содержат натрий. Потеря натрия с любой жидкостью организма, кроме кишечного и панкреатического сока, т.е. потеря гипотонической жидкости, ведет к гипернатриемии (на фоне его дефицита) и гиповолемии.	Серьезное осложнение, требующее быстрой коррекции коллоиднами и изосолевыми растворами с целью предотвращения гиповолемического шока; в дальнейшем необходимо восполнение недостатка воды. Надо помнить, что данное состояние, несмотря на гипернатриемию, определяется дефицитом натрия, поэтому нельзя применять малоконцентрированные растворы как в первой фазе терапии, так и в последующей.
Нормоволемическая	Может развиваться на фоне определенного сочетания потерь воды, натрия и инфузионной терапии	Нормоволемия
Гиперволемическая	Является, как правило, следствием коррекции метаболического ацидоза раствором натрия бикарбоната. 1 литр 4% соды содержит 500 ммоль Na	Избыток натрия выводится с мочой (натрийурия)

Расстройства обмена калия

Рис. 13.6. Нарушения баланса калия

При гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) повышается возбудимость мышечных клеток.

Механизм этого связан с основной физиологической функцией калия - формированием мембранного потенциала. (см. рис. 13. 6)

Мембранный потенциал описывается уравнением Нернста, которое для калия выглядит так:

Ем = 61 х log [К+ внутриклеточный / К+ внеклеточный]

Гипокалиемия увеличивает риск тахиаритмий и считается угрожающим жизни состоянием, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. При этом, снижается чувствительность почек к АДГ и нарушается их концентрационная функция. Этим объясняется полиурия, часто наблюдаемая у больных с хроническим дефицитом калия.

При гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) происходит деполяризация мембран нервных и мышечных клеток и может прекратиться генерация потенциалов действия; возможна остановка сердца.

Распределение калия изменяется при нарушениях кислотно-щелочного равновесия. Ацидоз вызывает выход калия из клеток и увеличение его концентрации в плазме. Алкалоз вызывает перемещение калия внутрь клеток и снижение его концентрации в плазме. В среднем изменение pH артериальной крови на каждые 0,1 ед. вызывает противоположно направленное изменение концентрации калия в плазме на 0,5 мэкв/л. Например, у больного с концентрацией калия, равной 4,4 мэкв/л, и pH = 7,00 при увеличении pH до 7,40 следует ожидать снижения концентрации калия до 2,4 мэкв/л. Таким образом, нормальная концентрация калия в плазме при ацидозе указывает на дефицит калия, а нормальная концентрация калия при алкалозе — на избыток калия. Правда, не стоит интенсивно лечить дисбаланс К по рН, а нарушение КЩР по концентрации К, поскольку приведенная пропорция может существеено смещатся в зависимости от патологического процесса.

Инсулин способствует входу калия в мышечные клетки и гепатоциты. В свою очередь, увеличение концентрации калия в плазме стимулирует секрецию инсулина. Гиперсекреция инсулина, вызванная высокоуглеводной диетой (например, при парентеральном питании), часто приводит к гипокалиемии. Соответственно у больных сахарным диабетом с пониженной или отсутствующей секрецией инсулина повышен риск гиперкалиемии.

Совместное введение инсулина и глюкозы — эффективное средство лечения гиперкалиемии.

Катехоламины тоже влияют на распределение калия. Стимуляция альфа-адренорецепторов подавляет, а стимуляция бета-адренорецепторов усиливает поглощение калия клетками. У больных, принимающих бета-адреноблокаторы (обзидан), отмечается более высокий прирост концентрации калия в ответ на калиевую нагрузку. Адреналин, взаимодействуя с бета-адренорецепторами, способствует входу калия в клетки и снижает его концентрацию в плазме.

При всех состояниях, сопровождающихся гибелью большого числа клеток (травма, инфаркт, сепсис), высвобождается внутриклеточный калий и концентрация калия в плазме быстро возрастает.

При физических нагрузках концентрация калия в плазме увеличивается. На основании анализа венозной крови после тяжелой физической нагрузки может быть поставлен ложный диагноз гиперкалиемии.

При повышении осмоляльности плазмы концентрация калия возрастает (на 0,4 – 0,8 мэкв/л на каждые 10 мосмоль/кг прироста осмоляльности).

Следует постоянно помнить, что:

- Угрожающая жизни гиперкалиемия, как правило, наблюдается только при почечной недостаточности. Распад тканей, дефицит натрия и кальция ухудшают состояние.

- Повышение концентрации калия в плазме до 5 мэкв/л стимулирует секрецию альдостерона, который усиливает экскрецию калия.

- Когда концентрация калия в плазме превышает 7 мэкв/л, замедляется внутрисердечная проводимость, возникают аритмии, снижаются АД и ЧСС, возможна остановка кровообращения.

- Риск сердечных осложнений гиперкалиемии можно оценить с помощью ЭКГ.

В лечении больных с гиперкалиемией ЭКГ следует использовать как можно раньше.

Расширение комплекса QRS, высокие заостренные готические зубцы T, удлинение Р-R, снижение амплитуды Р до исчезновения - признаки токсического действия калия на сердце — сигнал к немедленному началу лечения:

1. В/в вводят глюконат кальция (уменьшает кардиотоксические эффекты калия), бикарбонат натрия (ощелачивание стимулирует вход калия в клетки) и глюкозу с инсулином (калий депонируется вместе с гликогеном).

2. После этого применяют катионообменные смолы (полистиролсульфонат натрия) — внутрь, через назогастральный зонд или в клизме. Концентрация калия в плазме, как правило, снижается не сразу, а в течение 30—60 мин. Если, несмотря на повторные клизмы с полистиролсульфонатом натрия, снижения концентрации калия не происходит, необходим срочный диализ.

Итак, при угрожающей жизни гиперкалиемии лечение должно быть следующим:

а. Глюконат кальция: 10 мл 10% раствора (4,65 мэкв кальция), в/в.

б. Бикарбонат натрия: 50 мл 7,5% раствора (44 мэкв бикарбоната), в/в.

в. Глюкоза и инсулин: 50 мл 50% водного раствора глюкозы (25 г глюкозы) плюс 10 ед. простого инсулина, в/в струйно быстро.

г. Полистиролсульфонат натрия, 50 г в 70% сорбитоле, внутрь или в клизме. Повторяют каждые 1—2 ч, регулярно определяя концентрацию калия в плазме. (50 г полистиролсульфоната натрия связывают 50 мэкв K+ в обмен на Na+).

д. Гемодиализ или перитонеальный диализ.

Дефицит калия

1. Ранние симптомы дефицита калия — общее недомогание, слабость. При гипокалиемии возможна паралитическая кишечная непроходимость и вздутие живота. Парезы мышц наблюдаются только при очень глубоком дефиците калия. Дефицит калия предрасполагает к развитию гликозидной интоксикации, печеночной комы (при заболеваниях печени) и полиурии.

2. Оценить степень дефицита калия можно, очень приблизительно, по общему содержанию калия в организме (гемолизат эритроцитов), pH крови и концентрации калия в плазме. Хотя гипокалиемия обычно коррелирует с дефицитом К.

3. Лечение. Назначают с соли калия. Хотя суточная доза калия может быть достаточно высокой, скорость инфузии не должна превышать 20 мэкв/ч, даже при тяжелой гипокалиемии. Это позволяет избежать неблагоприятного воздействия на сердце высокой концентрации калия, создаваемой в венозной крови при инфузии.

Нарушения обмена электролитов. Кальций, фосфор и магний

Поскольку кальций легко мобилизуется из костных депо, клинически выраженная гипокальциемия развивается только при остром алкалозе (например, при психогенной гипервентиляции) и гипопаратиреозе. У больных с нестабильной гемодинамикой возможны выраженные колебания уровня Са в течение короткого времени. Гипокальциемия переносится достаточно легко, но требует коррекции (см. 13.7).

Рис. 13.7. Нарушения баланса кальция

Гиперкальциемия развивается при гиперпаратиреозе, саркоидозе, гипервитаминозе D, злокачественных новообразованиях (множественные остеолитические метастазы в костную ткань или гормонально-активная опухоль, секретирующая ПТГ-подобный полипептид).

Хроническая гиперкальциемия (гиперпаратиреоз, метастазирующие злокачественные опухоли, гипервитаминоз D) приводит к образованию мочевых камней и обызвествлению мягких тканей.

Тяжелая гиперкальциемия (концентрация кальция выше 13-14 мг%), хроническая или острая, – угрожающее жизни состояние.

Лечение: применяют солевой диурез (в/в инфузия 0,9% NaCl в количестве 2,5-4 л/сут); назначают фуросемид (тиазидные диуретики противопоказаны), кальцитонин, НПВС (индометацин, 75-150 мг/сут), глюкокортикоиды (преднизон, 40-80 мг/сут), пликамицин (25 мкг/кг/сут в течение 3-4 сут), нитрат галлия (в/в, 100-200 мг/м2/сут в течение 5-7 сут). Для лечения гиперкальциемии применяют солевой диурез (в/в инфузия 0,9% NaCl в количестве 2,5—4 л/сут), фуросемид, кальцитонин, пликамицин, глюкокортикоиды. При первичном гиперпаратиреозе эффективно хирургическое лечение.

Нарушения баланса фосфатов

Нарушения баланса фосфатов (см. рис. 13.9) встречаются довольно редко. Исключение составляют больные с почечной недостаточностью, у которых гиперфосфатемия может вызвать психические и неврологические расстройства, остеодистрофию. Если концентрация фосфатов в плазме повышена, в/в введение препаратов кальция сопряжено с риском отложения фосфата кальция в тканях, в том числе в сердце.

Рис. 13.9. Нарушения баланса фосфора

Механизм остеодистрофии при гиперфосфатемии: высокий уровень фосфатов выделение паратгормона способствует вымыванию кальция из костей для баланса избытка фосфатов. Гиперфосфатемию можно предотвратить, назначив антацидные средства на основе алгелдрата (гидроксида алюминия - альмагеля) или карбалдрата (основного карбоната алюминия), связывающие фосфаты в кишечнике. Эти препараты вызывают запор, который может осложниться кишечной непроходимостью, поэтому их назначают вместе со слабительными. Гораздо хуже, что алюминий вызывает энцефалопатию и остеодистрофию. Широкое применение препаратов в прошлом называют катастрофой. Другая причина гиперфосфатемии – распад опухолей.

Гипофосфатемия еще более редкое явление (3 на 1000 госпитализированных больных).

Основные причины:

1. В/в инфузия глюкозы (глюкоза > инсулин > транспорт фосфатов в клетку, особенно у истощенных (73%).

2. Альмагель и т.п. (50%).

3. Парентеральное питание (5%).

4. Диабетический кетоацидоз (лечение инсулином (10%).

5. Респираторный алакалоз (алкалоз > гликолиз > усиление фосфорилирования глюкозы > трансмембранный переход фосфатов (10%).

6. Возобновление питания ( из-за глюкозы)(50%).

7. Сепсис.

Клиническая диагностика гипофосфатемии трудна, наблюдается снижение сократимости миокарда, транспорта кислорода (недостаток 2,3 ДФГ), возможен гемолиз. Мало АТФ. Кстати, однозначно не доказано, что именно низкая концентрация фосфатов ответственна за клинику.

Лечение: препараты фосфора (натрия фосфат, калия фосфат).

Расстройства баланса магния

Гипермагниемия характерна для почечной недостаточности и иногда развивается при артериальной гипертонии и хронических инфекциях. Осложнение гипермагниемии – гипотензия (см. рис. 13.8).

Лечение диализом. Острые явления можно купировать препаратами Са, диуретиками.

Рис. 13.8. Нарушения баланса магния

Наиболее часто встречается дефицит магния (мало в пище, интенсивная терапия без введения магния и с применением препаратов, усиливающих его экскрецию: лазикс, аминогликозиды и др.).

Дефицит магния практически всегда имеется у больных, находящихся в отделении интенсивной терапии вследствие недополучения его с пищей и интенсивной диуретической терапией.

Клиника дефицита магния. Аритмии. Повышенная чувствительность к гликозидам. Мышечная слабость. Судороги. Психические расстройства. Часто сочетается с гипокалиемией.

Заместительная терапия из-за невозможности определения общего количества магния является в большой степени эмпирической.

Диагностика водно-электролитных нарушений

Первичный диагноз всегда приблизителен. Характер и степень тяжести нарушений уточняют по реакции больного на пробную терапию.

Для характеристики водно-солевого обмена у пациентов оценивают следующие позиции:

А. Анамнез дает самые первые и часто самые важные сведения о характере водно-электролитных нарушений, например:

1. Рвота при обструкции отверстия привратника (язва двенадцатиперстной кишки, стеноз привратника) приводит к алкалозу (потеря хлорида и Н+) и гипокалиемии (потеря калия и алкалоз), а также к потерям воды и натрия.

2. Понос (холера, неспецифический язвенный колит) сопровождается потерями воды, натрия и калия; в тяжелых случаях развивается ацидоз. Аналогичные нарушения возможны после илеостомии.

3. Интенсивное потоотделение приводит к значительным потерям натрия и воды; в результате уменьшается объем внеклеточной жидкости, возможен шок.

4. Низкосолевая диета в сочетании с приемом диуретиков обычно приводит к дефициту натрия и гиповолемии, которые, как правило, проходят без последствий. Однако под действием общих анестетиков, вызывающих вазодилатацию, на этом фоне может развиться артериальная гипотония. Если потери калия через почки не возмещают, неизбежна гипокалиемия.

5. Потеря других жидкостей, содержащих натрий (например, асцитической. Помним, что это – третье пространство. Асцитическая жидкость уже в брюшной полости – потеряна.). Это может привести к быстрому развитию гиповолемии.

Б. Клинические симптомы

1. Жажда — показатель потребности организма в воде. Повышение концентрации натрия в плазме на 4 мэкв/л вызывает жажду. Нужно различать жажду и сухость слизистой оболочки рта. Ощущение сухости рта, в отличие от жажды, исчезает после увлажнения слизистой оболочки. Жажда, возникающая при водном истощении, — мощный побудительный стимул. Если больной может пить, дефицит воды быстро устраняется.

2. Вес в динамике. Значение точного, регулярного взвешивания больного трудно переоценить. Кратковременные (на протяжении минут или часов) колебания веса отражают изменения объема внеклеточной жидкости и общего содержания воды в организме. Измерять такие колебания трудно, для этого требуются весы с точной шкалой (подобные весам, применяемым в отделении гемодиализа). Тем не менее частое взвешивание может оказать неоценимую помощь в лечении критических состояний. Изменение веса за более длительный период (одни или несколько суток) — надежный показатель изменения общего содержания воды в организме. Результаты взвешивания интерпретируют с учетом клинической картины и лабораторных данных (отеки, концентрация электролитов в плазме, общий белок сыворотки).

Увеличение веса свидетельствует о задержке натрия и воды в организме. Снижение веса более чем на 300—500 г/сут, как правило, означает потерю воды. При лечении нельзя ориентироваться исключительно на вес тела; нужно учитывать остальные симптомы, указывающие на состав потерянной жидкости (например, вода или солевой раствор).

3. Исследование гемодинамики дает ценную информацию для диагностики водно-электролитных нарушений. Колебания АД и ЧСС обусловлены, главным образом, изменениями ОЦК. Самым ранним признаком снижения ОЦК обычно служит тахикардия. Позже появляется ортостатическая гипотония, затем — артериальная гипотония в положении лежа. У больных, получающих альфа- или бета-адреноблокаторы, и у больных с искусственным сердечным ритмом (электрокардиостимулятор) сердечно-сосудистые реакции на изменение ОЦК подавлены, и первым симптомом гиповолемии может оказаться тяжелая артериальная гипотония. Их лечение значительно облегчается при использовании катетера Свана-Ганца. При резком снижении ОЦК (массивная кровопотеря) развивается брадикардия. Брадикардия после тахикардии – это всегда очень грозный симптом. Артериальная гипотония обычно указывает на необходимость переливания крови или инфузии растворов, содержащих натрий. В норме у лежащего человека наружная яремная вена прослеживаются лишь до границы с грудино-ключично-сосцевидной мышцей. При изменениях ЦВД меняется наполнение шейных вен и, следовательно, длина видимой части наружной яремной вены. ЦВД зависит от множества факторов, в том числе от ОЦК, функции правого желудочка, давления в грудной полости и сосудистого тонуса, поэтому интерпретация его значения не всегда проста. Для правильной интерпретации результатов нужно оценить ответ на водную нагрузку или на стимуляцию диуреза. Ортостатическая проба может быть полезна. Высокое ЦВД (более 14 см водного столба) обычно свидетельствует о гиперволемии или сердечной недостаточности. Кроме того, ЦВД может быть повышенным из-за высокого давления в грудной полости или сильной вазоконстрикции (при гиповолемии, введении сосудосуживающих средств — адреналина, вазопрессина). Низкое ЦВД свидетельствует о гиповолемии, но (внимание!) может наблюдаться и при дисфункции левого желудочка.

В отсутствие сердечной недостаточности изменение наполнения шейных вен отражает изменение объема плазмы.

Спавшиеся шейные вены у лежащего больного указывают на пониженный объем плазмы и необходимость в/в инфузии растворов, содержащих натрий.

4. Другие способы оценки центральной гемодинамики

Измерение ДЗЛА с помощью катетера Свана-Ганца дает более надежную информацию, чем оценка ЦВД по наполнению шейных вен. Катетер Свана — Ганца существенно облегчает лечение критических состояний.

ДЗЛА соответствует ДЛП и КДД в левом желудочке и довольно точно отражает функцию левого желудочка (за исключением тяжелого митрального стеноза и птологии сосудов малого круга). Значительный подъем ДЗЛА часто предшествует появлению сердечной недостаточности. Изменив лечение, сердечную недостаточность можно предотвратить.

5. Тургор тканей — крайне ненадежный показатель водно-электролитного баланса. Он зависит от возраста, пола, расовой принадлежности, телосложения и питания больного. Оценка тургора информативна только в том случае, если ее проводят регулярно и начинают до возникновения водно-электролитных нарушений.

6. Отеки и хрипы

Отеки свидетельствуют об увеличении объема интерстициальной жидкости и общего содержания натрия в организме. Развитие отеков отстает по времени от изменений натриевого баланса. Выраженные отеки появляются лишь после увеличения общего содержания натрия на 20%. Анасарка развивается при увеличении объема внеклеточной жидкости примерно на 100%. Отеки, которые при нажатии оставляют едва заметное углубление, свидетельствуют об увеличении общего содержания натрия в организме примерно на 400 мэкв, что соответствует избытку 2,7 л 0,9% NaCl при весе 70 кг.

Влажные хрипы в отсутствие легочных заболеваний указывают на скопление жидкости в альвеолах, обусловленное сердечной недостаточностью или резким увеличением объема плазмы. Влажные хрипы возникают при резком увеличении объема плазмы как минимум на 1500 мл.

В. Интерпретация результатов лабораторных исследований

1. Концентрация натрия в плазме. Концентрация натрия в плазме отражает содержание всех растворенных веществ во всех жидкостных пространствах организма. Она является показателем осмолярности.

2. Гематокрит и гемоглобин – концентрационные показатели. Изменения гематокрита имеют значение для диагностики водно-электролитных нарушений только при нормальном количестве эритроцитов (то есть в отсутствие кровотечения и гемолиза). Клинически значимое снижение гематокрита в послеоперационном периоде опасно расценивать как признак гемодилюции, не исключив потерю эритроцитов (кровотечение, гемолиз).

3. Концентрация калия в плазме. Калий плазмы составляет лишь малую долю (около 2%) всего калия организма. Значительные изменения общего содержания калия не всегда сопровождаются изменениями его концентрации в плазме. Тем не менее лишь по концентрации калия в плазме и можно судить о потребности организма в калии.

4. Общую воду определяют меченным тритием изотопом воды [3Н]2О.

5. Объем внеклеточной жидкости определить трудно, нет идеального вещества, который бы распределялся там избирательно. Используют инсулин, сахарозу, маннитол, тиосульфат.

6. ОЦК определяют по разведению красителя Эванс синий.

7. Объем внутриклеточной жидкости прямо измерить невозможно, он рассчитывается из предыдущих позиций.

8. Воду третьего пространства измерить невозможно.

9. Cl, осмоляльность крови (см. табл. 13.19).

Таблица 13.19

Концентрация основных осмотически активных молекул в плазме

Элемент	Норма (ммоль/л)	Патологический разброс (ммоль/л)
Натрий	135—144	100—170
Kалий	3,5—5,0	1,0—8,0
Хлориды	97—108	50—150
Бикарбонаты	22—26	2—50
Мочевина	2,5—5,5	<1—100
Кальций	2,2—2,6	0,5—4,0
Глюкоза	3,3—5,5	<1—100

Патогенетическая коррекция нарушений водно-солевого обмена

А. Основные принципы

1. Устранение угрожающих жизни нарушений (гиповолемия, гиперкалиемия).

2. Восстановление и поддержание нормального водно-электролитного состава организма.

3. Предупреждение ятрогенных осложнений (например, эпилептические припадки при слишком интенсивном лечении ацидоза; сердечная недостаточность при избыточном введении растворов, содержащих натрий).

4. Объединение терапии водно-электролитных нарушений с парентеральным и (или) энтеральным питанием (если оно необходимо).

5. Назначения должны быть понятными и четко сформулированными, чтобы во время лечения можно было быстро проверить правильность состава и скорость инфузии растворов.

6. Постоянный тщательный контроль показателей ВСО, КОС, гемодинамики. Функции почек.

Б. Правила установки и контроля систем для в/в инфузий

1. Системы для в/в инфузий устанавливают с учетом индивидуальных потребностей больного в жидкостях и лекарственных средствах.

а. Вены не пунктируют в месте сгиба конечности в суставе.

б. Для в/в инфузии желательно использовать левую руку у правшей и правую — у левшей.

в. Гипертонические растворы и препараты со склерозирующим действием (KCl в высокой концентрации, антибиотики — пенициллины и цефалоспорины) вводят в центральные вены.

г. Желательно не использовать латеральную подкожную вену руки; особенно у больных с нарушенной функцией почек, которым может понадобиться гемодиализ. Латеральные подкожные вены нужны для создания артериовенозной фистулы.

д. Ежедневно осматривают место венепункции; при появлении признаков инфекции инфузию прекращают.

е. Для снижения риска флебита катетер не оставляют в периферической вене дольше 48 ч.

ж. Регулярно меняют места в/в инфузий.

2. Рекомендуемая техника установки.

а. Выбирают подходящую вену и накладывают жгут.

б. Выбирают подходящую иглу или пластиковый катетер.

в. Подготавливают липкую ленту, предназначенную для фиксации системы.

г. Убедившись в том, что взят нужный раствор для инфузии и выбрана соответствующая инфузионная система, заполняют раствором все трубки, удаляя пузырьки воздуха. Если назначены лекарственные средства, используют системы Volutrol; если предстоит переливание крови или ее компонентов, используют системы с Y-образной трубкой.

д. Обрабатывают кожу антисептиком (спирт, хлоргексидин, повидон-йод). Надевают перчатки или обрабатывают антисептиком пальцы, которые будут касаться кожи больного. Места пункции нельзя касаться ни до, ни после введения иглы в вену.

е. Вводят иглу в вену и начинают инфузию.

ж. Закрепляют иглу и трубку на коже так, чтобы не допустить выпадения иглы из вены и не стеснить свободы движений больного.

з. Дважды убеждаются в том, что раствор поступает свободно и отсутствует инфильтрация окружающих тканей.

и. На в/в системе отмечают дату ее установки.

к. Не реже чем 1 раз в сутки осматривают систему для в/в инфузии и проксимальный участок вены в поисках признаков воспаления.

В. Клинический подход к инфузионной терапии

1. Заранее предусмотреть точные потребности каждого больного в жидкости и электролитах невозможно, а оценка некоторых видов потерь весьма затруднительна. Поэтому при планировании инфузионной терапии, даже в наиболее сложных случаях, используется т.н. полуколичественный подход.

2. Лечение водно-электролитных нарушений упрощается, если придерживаться определенного плана. Чтобы разработать план, уточняют следующие моменты:

Имеющиеся нарушения водно-электролитного баланса и их приблизительная степень:

1) Дефицит воды (ммоль) = 0,6 x Вес (кг) x (140/Na истинный (ммоль/л) + глюкоза/2 (ммоль/л)), где 0,6 х Вес (кг) – количество воды в организме 140 – средняя концентрация Na (норма) Naист – иcтинная концентрация Na

2) Дефицит воды (л) = (Htист – HtN):(100 - HtN) х 0,2 x Вес (кг), где 0,2 x Вес (кг) – объем внеклеточной жидкости HtN = 40 для женщин, 43 для мужчин

3) Дефицит электролитов = 0,2 x Вес x (Норма (ммоль/л) – истинная концентрация (ммоль/л))

4. Лечение водно-электролитных нарушений должно быть поэтапным. В первую очередь устраняют нарушения, представляющие наибольшую опасность для жизни больного:

а. Гиповолемия. Немедленное восстановление ОЦК необходимо при снижении ОЦК > 20%.

б. Гипо- или гиперкалиемия требует срочного лечения, так как она приводит к нарушению сердечной проводимости и сопряжена с высоким риском угрожающих жизни аритмий.

в. Кровопотеря диктует необходимость в восполнении потери эритроцитов. Кровь и ее компоненты.

г. Выбрать базисный раствор.

Г. Поддерживающая терапия (обеспечение потребностей в воде и электролитах (см. табл. 13.20).

Таблица 13.20

Нормальное содержание в крови и суточная потребность в электролитах

Электролит	Содержание в крови (ммоль/л)	Потребность, ммоль/кг/сут
Na	135—145	1—1,4
K	3,5—5,5	0,7—0,9
Ca	2—2,5 общий, 1—1,3 ионизированный	0,11
Mg	0,75—1,0	0,04
НPО42- Н2РО4-	0,16	0,00015

Потребность в воде = 2/3 x Вес (кг) x Время (ч) + Диурез (л)

Д. Рекомендации по назначениям инфузионных растворов

1. Суточный объем инфузионных растворов распределяют равномерно; назначают готовые или легко приготовляемые растворы (например, 5% раствор глюкозы в 0,45% NaCl).

2. Последовательно нумеруют флаконы, предназначенные для использования в течение суток (1, 2, 3 и т. д.).

3. Записывают результаты взвешивания и объемы потребленной и выделенной жидкости. Соответствие объемов потребления и выделения контролируют с помощью ежедневного взвешивания больного.

4. Регулярно определяют концентрации электролитов в крови.

5. Регулярно оценивают состояние водно-электролитного баланса по клиническим симптомам (жажда, тургор тканей, отеки, ЧСС и АД после изменения положения тела).

6. Назначения делают по крайней мере ежедневно, в соответствии с потребностями больного. В записях недопустимы неопределенности — назначения типа «5% раствор глюкозы в 0,18% NaCl с 15 мэкв KCl непрерывно 125 мл/ч», которые можно выполнять бесконечно. Подобные назначения порождают ошибки и приводят к тяжелым ятрогенным нарушениям. Больным, находящимся в критическом состоянии, назначения пересматривают еще чаще.

7. По возможности проводят количественную оценку всех необычных потерь, например, объема асцитической жидкости. Сделать это порой непросто, однако подобные потери жидкости могут составлять несколько литров в сутки.

8. На протяжении первых 24 ч возмещают половину рассчитанного дефицита воды и электролитов. Исключение составляют случаи, когда необходимо восстановить ОЦК или устранить гипокалиемию.

9. Состояние больного повторно оценивают в конце каждого периода лечения; сравнивают ожидаемые и полученные результаты.

10. Во избежание остановки кровообращения скорость введения калия не должна превышать 20 мэкв/ч.

11. Учитывают химический состав антибиотиков (например, натриевая соль карбенициллина, калиевая соль бензилпенициллина).

Ж. Основные препараты для инфузионно-трансфузионной и корригирующей терапии с соблюдением молярности растворов (см. табл. 13.8).

1. NaCl 0,9%.

2. Глюкоза 5%, 10%, 20%, 40%.

3. Полиионные растворы (р-р Рингер-Локка, лактасол, р-р Хартмана и др.).

4. Полиглюкин.

5. Реополиглюкин.

6. Желатиноль.

7. Альбумин.

8. Плазма.

9. Эритроцитарная масса.

10. Сода 4%.

11. КCl 4%.

12. CaCl2 10%.

13. MgSO4 25%.

4. 5. Патология белкового обмена

Белки занимают ведущее положение в организме, так как они составляют основу структурных, транспортных и функциональных единиц клеток и межклеточного вещества. Белки, в отличие от липидов и углеводов, не депонируются в организме. В этой связи, используемые для обеспечения жизнедеятельности организма белки в результате их распада должны постоянно пополняться из внешней среды за счет соответствующих субстратов, из которых происходит синтез специфичных для организма простых и сложных белковых веществ и соединений. Вместо ежедневно теряемых приблизительно 100 г белков в организме должно синтезироваться такое же их количество.

Более широко белки следует рассматривать как полиамфолиты —

H- H-

Н3N+ - Prot – COO - → H3N+ - Prot – COO - → H3N+ - Prot – COO -

│ │ │

RH2+ RH R-

pH<pl(катион белка) pH=pl (молекула белка) pH>pl (анион белка)

полимеры, несущие как положительные, так и отрицательные заряды. В зависимости от рН среды белки, как и аминокислоты, могут находиться в различных формах. В кислой среде (при pH<pl) молекулы белков заряжены положительно. С ростом рН слабокислые группы заряжаются отрицательно, что приводит к падению общего заряда макромолекулы белка. Дальнейшее повышение рН вызывает отрыв протонов (в основном за счет ионизации заместителей – RH), что приводит к тому, что при pH>pl молекулы белков приобретают суммарный отрицательный заряд. В сильнокислой среде происходит протонирование ионизированной концевой карбоксильной группы белка, а в сильнощелочной среде – депротонирование концевой аминогруппы. Однако в биологических средах, для которых не характерны такие крайние значения рН, подобных превращений с белковыми молекулами практически не происходит.

При некотором промежуточном значении рН суммарный заряд макромолекулы белка становится равным нулю, то есть достигается изоэлектрическая точка (pH=pl). В зависимости от аминокислотного состава белки подразделяются на «нейтральные» (pl = 5,0-7,0), «кислотные(pl<4,0) и «основные» (pl >7, 5) (табл. 13.21).

Таблица 13.21

Значения изоэлектрических точек некоторых белков

Белок	рl	Белок	рl
Пепсин желудочного сока	2,00	Гамма – глобулин крови	6,40
Казеин молока	4,60	Гемоглобин	6,68
Альбумин сыворотки крови	4,64	Оксигемоглобин	6,87
Альфа-глобулин	4,80	Химотрипсин	8,60
Миозин мышц	5,00	Рибонуклеаза	9,50
Бета-глобулин крови	5,20	Цитохром С	10,70
Фибриноген крови	5,40	Лизоцим	10,70

Потребность в белках обычно удовлетворяется за счет разных видов пищи (термически обработанные овощи содержат 0,5 % белка, молоко – 4 %, мясо – 23 %, сырые макоронные изделия – 10 %). Суточная потребность в белках составляет 0,8—1 г/кг. Необходимое человеку весом 50 кг, количество белка (40 г) содержится в 200 г рыбы или мяса, 150 г орехов (кроме арахиса), 130 г арахиса или арахисового масла, 200 г твердого сыра, 7 яйцах или 12 яичных белках, 400 г отварного риса + 470 г отварных бобовых, 500 г тофу (соевого творога), 1 л молока.

В связи с тем, что все белки содержат атомы азота, о состоянии белкового обмена обычно судят по такому показателю, как азотистый баланс.

Для здорового человека в условиях физического и психического покоя характерно азотистое равновесие (т. е. такое состояние, когда количество азотистых веществ, выводимых из организма, равно количеству азотистых веществ, потребляемых им с пищей).

При активации анаболических процессов (или превалировании их над катаболическими) происходит накопление азота в организме, т.е. положительный азотистый баланс. Это возможно, как при физиологических состояниях (при беременности, в период роста) или введении анаболических препаратов, так и при некоторых видах патологии (избыточном синтезе андрогенов, минералокортикоидов, инсулина, гормона роста, активизации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и др.).

При активации катаболических процессов (или превалировании их над анаболическими процессами) отмечают снижение количества азота в организме, т. е. отрицательный азотистый баланс. Такое возможно при сильном стрессе, интоксикациях, инфекциях, травмах, генерализованном возбуждении соматического или симпатического отдела нервной системы, активации симпатоадреналовой системы (САС), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, щитовидной железы при полном или частичном голодании, общем охлаждении и перегревании организма.

Нарушение усвоения белка

Нарушения усвоения пищевых белков возникает при различных формах патологии желудочно-кишечного тракта. Основные причины:

- расстройство механического размельчения белковых пищевых продуктов в ротовой полости (с участием зубов, жевательных мышц, слюны);

- нарушение формирования полноценного пищевого комка и его глотания (с участием поперечно-полосатых мышц языка, жевательных мышц, мышц глотки, верхнего отдела пищевода и гладких мышц средних и нижних отделов пищевода);

- нарушение секреторной и моторной функции желудка и кишечника;

- нарушение поступления в кишечник панкреатического сока;

- нарушение активации пепсиногена и трипсиногена вследствие уменьшения выработки соляной кислоты и энтерокиназы;

- патология стенки желудка и тонкого кишечника: отек, воспаление, опухолевое перерождение и др.;

- уменьшение времени действия протеолитических ферментов кишечного сока на белки, поступающие с пищей, при ускоренной эвакуации пищи из желудочно-кишечного тракта;

- нарушение всасывания отдельных аминокислот;

При снижении секреции соляной кислоты (точнее Н+) обкладочными клетками слизистой желудка уменьшается кислотность желудочного сока (возникают гипо- и даже анацидные состояния), что обусловливает уменьшение набухания белков в желудке и ослабление превращения пепсиногена в пепсин. Из-за непродолжительного нахождения пищи в желудке белки гидролизуются пепсином в основном до смеси полипептидов.

При низкой кислотности переваривание белков в желудке оказывается незначительным, так как оптимум рН для пепсина близок к 1,0. Значительно меньшую роль в протеолизе белков в желудке играет гастриксин, близкий по структуре и функции к пепсину. В итоге – тормозится гидролиз пищевых белков в желудке до полипептидов, т.е. часть белковых структур переходит из желудка в двенадцатиперстную кишку в неизмененном состоянии. Аналогичные нарушения возникают при гипосекреции пепсиногена и ускоренной эвакуации пищи из желудка.

Главные клетки слизистой желудка секретируют пепсиноген, превращающийся в пепсин под влиянием соляной кислоты желудочного сока. В дальнейшем этот процесс протекает аутокаталитически.

Поступление в кишечник значительного количества негидролизованного белка превышает возможности его протеолиза под воздействием трипсина до поли- и дипептидов, а это закономерно уменьшает возможность действия других протеолитических ферментов: карбоксипептидазы А и В панкреатического сока, аминопептидаз и дипептидаз кишечного сока, отщепляющих в кишечнике свободные аминокислоты с двух концов полипептидной цепочки. В целом происходит недостаточное образование свободных аминокислот, что, конечно же, ограничивает усвоение пищевых белков.

Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков наблюдается также при ограниченном поступлении в кишечник панкреатического сока (панкреатит, сдавление или закупорка панкреатического протока) и при недостаточной секреции сока тонкого кишечника. Значимость кишечного сока для нормального переваривания белков заключается не только в том, что он содержит аминополипептиды и дипептиды, но и в том, что с ним выделяется энтерокиназа, активирующая превращение трипсиногена в трипсин. Последний активирует превращение химотрипсиногена в химотрипсин. Вот почему, например, при энтеритах нарушение секреции кишечного сока сопровождается ослаблением активности протеолитических ферментов панкреатического сока. Ускоренное прохождение пищевых масс по кишечнику при усилении перистальтики (энтерит, энтероколит) ограничивает время контакта ферментов с белковыми компонентами пищи, что сказывается на усвоении белков организмом.

Таким образом, различные нарушения действия протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта на пищевые белки, обусловленные количественным уменьшением секреции, снижением активности ферментов, ограничением времени воздействия ферментов на белки, сопровождаются уменьшением расщепления белков на аминокислоты и нарушают их усвоение.

Своеобразным нарушением усвоения продуктов гидролиза белков в кишечнике является неравномерное по времени всасывание отдельных аминокислот, особенно незаменимых, что приводит к дисбалансу аминокислот в крови и ограничению синтеза белка. Значительное изменение соотношений отдельных аминокислот в крови (после обильного употребления мяса) наблюдается после резекции желудка вследствие нарушения начального этапа их расщепления и быстрого прохождения пищи в duodenum.

У новорожденных в силу высокой проницаемости слизистой кишечника и низкой концентрации у них протеолитических ферментов может всасываться некоторое количество нативных белков и вызывать сенсибилизацию организма с явлениями идиосинкразии к белкам пищи (белкам молока, яиц). У новорожденных этому способствует наличие в молозиве ингибитора трипсина.

Последствия недостаточного усвоения пищевых белков:

1) белковое голодание организма (алиментарная белковая недостаточность;

2) недостаточность пластических процессов (отрицательный азотистый баланс);

3) снижение иммунореактивности;

4) усиление бактериального расщепления белка с образованием протеиногенных аминов (путресцин, кадаверин, тирамин, гистамин) и ядовитых ароматических соединений (индол, скатол, фенол, крезол), вызывающих общую интоксикацию организма (см. рис. 13.10).

Рис. 13.10. Алиментарная белковая дистрофия

Расстройства тканевого метаболизма белка

Центральным звеном метаболизма белка, обеспечивающим формирование тканевых элементов в период эмбрионального развития, рост и развитие всех структур в детском и юношеском возрасте и сохранение структурной целостности организма на протяжении всей жизни, является синтез белковых структур – второй этап белкового обмена. Этот этап включает процессы регенерации и синтеза специфических белков: белки плазмы крови и спинномозговой жидкости, глобин, ферменты, ряд гормонов и т.д.

Синтез белка в организме осуществляется непрерывно и определяется интенсивностью метаболизма всех белковых структур организма. Нарушение адекватности процессов синтеза и распада белков приводит к белковой недостаточности. Последняя может возникать вследствие либо первичного нарушения синтеза белка (ассимиляция), либо первичного ускорения распада белковых структур (диссимиляция).

Ведущей причиной первичного нарушения синтеза белков являются различные виды алиментарной недостаточности. При полном голодании с приемом воды в первые же сутки ограничивается синтез белка, и в результате повышенного его распада возникает отрицательный азотистый баланс (повышенное выведение азота с мочой). В дальнейшем, несмотря на отрицательный азотистый баланс, количество выводимого азота сравнительно невелико вследствие снижения интенсивности белкового обмена, и синтез некоторых жизненно необходимых белковых структур происходит за счет продуктов распада других белков.

В терминальный период голодания (при потере 45-50% массы тела) внезапно наступает резкое усиление распада белка, расходуемого в качестве энергетического материала, а белковое истощение достигает размеров, несовместимых с жизнью.

Нарушение белкового обмена при полном голодании без воды протекает аналогично, но катаболизм белка выражен более резко, а полное истощение и гибель организма наступает значительно скорее. Это связано с тем, что при обезвоживании организма прогрессивно нарастает общая интоксикация продуктами распада и нарушается коллоидное состояние белков, что значительно усиливает протеолитические процессы.

При неполном голодании белковое истощение наступает значительно медленнее, но качественные изменения обмена веществ приобретают более выраженный характер. Отмечается нарушение синтеза одних видов белка при относительном сохранении других видов. Особенно интенсивно теряют белки печень, скелетные мышцы, кожа: уменьшается образование альбумина, гемоглобина, антител, ферментов. Угнетение биосинтеза пищеварительных пигментов ухудшает процессы усвоения пищи. Длительное неполное голодание в конечном итоге также заканчивается летальным исходом.

Особенно отчетливо проявляется нарушение синтеза белка при белковом голодании в молодом возрасте: кроме снижения веса отмечается значительное отставание роста костного скелета и развитие остеопороза. Вместе с тем, большие потенциальные возможности синтеза белков у растущих организмов обусловливают и более полное восстановление у них белкового обмена по сравнению с взрослым организмом при достаточном поступлении белков с пищей после белкового или общего голодания.

Синтез белка в клетке – это ряд последовательно протекающих процессов. Он возможен только при наличии всех аминокислот. Отсутствие в клетке хотя бы одной из 20 аминокислот прерывает синтез белка. Отсутствие или недостаток в организме незаменимых аминокислот обусловливает наряду с общим нарушением синтеза белка избирательные формы патологии синтеза. Например, ограничение в пище детей триптофана сопровождается гипопротеинемией; отсутствие лизина характеризуется появлением тошноты и головной боли, головокружением, повышенной чувствительностью к шуму. При отсутствии в пище аргинина снижается сперматогенез. Такие нарушения белкового обмена рассматривают как аминокислотную недостаточность. В основе ее развития лежит различная потребность в незаменимых кислотах для синтеза разных видов белка организма, в том числе гормонов, медиаторов и других биологически активных веществ.

Нарушение количественных соотношений в содержании аминокислот может возникать при употреблении в пищу однообразного вида белка или белков с ограниченным содержанием незаменимых аминокислот (растительный белок) или при нарушении скорости всасывания отдельных аминокислот.

Таким образом, различные формы нарушения усвоения белков и нарушения в качественном и количественном составе пищевых белков вызывают первичную недостаточность биосинтеза белка, что проявляется общей белковой недостаточностью и отрицательным азотистым балансом. Одновременно может возникать и аминокислотная недостаточность.

Нарушение синтеза и распада белка в организме может быть проявлением патологии регуляции этих процессов нервной и эндокринной системами. Регулирующее действие ЦНС осуществляется как непосредственным влиянием на трофические процессы (денервированные органы и ткани подвергаются атрофии, появляются трофические язвы), так и опосредованно через изменение функций эндокринных желез, гормоны которых влияют на процессы синтеза и распада белковых структур.

Соматотропный и гонадотропные гормоны, инсулин, половые гормоны оказывают анаболическое действие на белковый обмен, а тироксин, глюкокортикоиды – катаболическое действие. Изменение секреции ряда гормонов (инсулина, тироксина и глюкокортикоидов) нарушает не только белковый, но и углеводный обмен, что само по себе влияет на биосинтез белка. Например, нарушение утилизации углеводов при недостатки инсулина, усиления окисления углеводов при тириотоксикозе нарушает синтез белка как за счет повышенного использования аминокислот в качестве источников энергии (через глюконеогенез), так и ограничение синтеза АТФ и других макроэргов вследствие разобщения окисления с фосфорилированием.

Кроме того, нейроэндокринная система может оказывать влияние на процессы ассимиляции и диссимиляции белка путем изменения активности ферментных систем, катализирующих эти процессы. Нарушают синтез белка остро и хронически протекающие инфекции, травмы костей и мягких тканей, гипоксия, эндотоксемия, ацидоз, хронический гепатит (цирроз печени) и др.

Таким образом, алиментарная недостаточность, расстройство нейроэндокринной регуляции, нарушение энергетических процессов, изменение активности протеаз играют определяющую роль в патогенезе белковой недостаточности организма, отражающей нарушение соотношения между биосинтезом и распадом белка.

Среди различных по патогенезу и клиническому проявлению форм избирательной патологии, белкового обмена особое значение имеет патология растворимых белков, проявляющаяся в нарушении белкового состава плазмы крови, о чем изложение будет представлено ниже.

Патология межуточного обмена белков

Межуточный обмен белков – это третий этап белкового обмена. Он охватывает весь комплекс превращений различных аминокислот в реакциях переаминирования, дезаминирования, амидирования, декарбоксилирования, трансаминирования и др. (cм. табл. 13.22).

Главную роль в межуточном обмене аминокислот играет реакция переаминирования, благодаря которой при участии трансаминаз образуются новые аминокислоты, устанавливается связь белкового и углеводного обмена, осуществляется введение азота в пуриновые и пиримидиновые основания. Благодаря реакции переаминирования образуются аминосахара, порфирины, креатин. При участии этой реакции происходит в значительной мере и процесс дезаминирования аминокислот.

Переаминирование (син. – трансаминирование) – ферментативная реакция обратимого переноса аминогрупп между амино- и кетокислотами без выделения аммиака при участии трансаминаз. Переаминирование играет важнейшую роль в обмене азотистых соединений; является основным путем биосинтеза и распада аминокислот. Нарушение переаминирования может быть обусловлено:

1. Недостатком витамина В6. Как известно, фосфорилированная форма этого витамина – фосфопиридоксаль – является активной группой трансаминаз. Фосфопиридоксаль осуществляет непосредственный перенос аминогрупп на соответствующую кетокислоту.

2. Нарушением соотношения субстратов, участвующих в переаминировании. В обычных условиях белкового обмена реакции переаминирования в ту или другую сторону (реакция переаминирования обратима) выступают в качестве регулятора клеточного метаболизма. В условиях патологии печени, при инсулиновой недостаточности увеличивается содержание свободных аминокислот, что приводит к усилению процессов переаминирования. Например, в генезе коматозного состояния, развивающего при печеночной недостаточности, важнейшую роль играет блокада цикла Кребса в нейронах коры головного мозга за счет усиления реакции переаминирования с кетокислотами.

Таблица 13.22

Классификация аминокислот, основанная на полярности радикалов

Аминокислоты	Принятые сокращения				М/pl		Среднее Содержание в белках, %
	англ.	символ	русск.
Неполярные R-группы: Глицин Аланин Валин Лейцин Изолейцин Пролин	Gly Ala Val Дуг Ile Pro	G A V L I P	Гли Ала Вал Лей Иле Про	75/5,97 89/6,03 117/5,97 131/5,97 131/5,97 115/6,10		7,5 9,0 6,9 7,5 4,6 4,6
Полярные, незаряженные R-группы: Серин Треонин Цистеин Метионин Аспаргин Глутамин	Ser Thr Cys Met Asn Gln	S T C M N Q	Сер Тре Цис Мет Асн Глн	105/5,68 119/6,53 121/5,02 149/5,75 132/5,41 146/5,65		7,1 6,0 2,8 1,7 4,4 3,9
Ароматические R-группы: Фенилаланин Тирозин Триптофан	Phe Tyr Trp	F Y W	Фен Тир Три	165/5,98 181/5,65 204/5,88		3,5 3,5 1,1
Отрицательно заряженные R-группы: Аспарагиновая кислота Глутаминовая кислота	Asp Glu	D E	Асп Глу	133/2,97 147/3,22		5,2 6,2
Положительно заряженные R-группы: Лизин Аргинин Гистиди	Lys Arg His	K R Y	Лиз Арг Гис	146/9,74 174/10,76 155/7,59		7,0 4,7 2,1

3. Угнетение активности самих трансаминаз вследствие нарушения синтеза их белковой структуры, особенно при белковом голодании, что заметно снижает интенсивность процессов переаминирования (например, аланина с альфа-кетоглютаровой кислотой). Кроме того, активность трансаминаз регулируется такими гормонами, как АКТГ и глюкокортикоиды.

При ряде патологических процессов и состояний (белковое истощение, токсический гепатит) заметно ослабевает переаминирование тирозина, отмечается его повышение в крови, что создает предпосылки для усиления его декарбоксилирования с образованием тирамина, обладающего выраженным симпатомиметическим действием.

Локальное нарушение процессов пераминирования в отдельных органах и тканях возникает при развитии в них некрозов (инфаркт миокарда, острые гепатиты и панкреатиты, обширные травмы мышц). Течение этих заболеваний характеризуется поступлением в кровь тканевых трансаминаз, и по уровню ферментемии можно судить как о тяжести заболевания, так и прогнозировать его исход. так, при обширных поражениях паренхимы печени в ней нарушаются процессы переаминирования, что, безусловно, отражается на всем межуточном обмене в силу двух причин:

1) значительный удельный вес печени в общем объеме переаминирования;

2) в печени процессы переаминирования (в частности, с альфа-кетоглютаровой кислотой) более всего с процессами дезаминирования.

Дезаминирование – процесс отщепления аминогруппы от аминокислоты с образованием аммиака. Это универсальный процесс обмена аминокислот, определяющий как вступление аминокислот в энергетический обмен, так и образование конечных продуктов. Усиление процессов дезаминирования характерно для голодания (особенно углеводного). За счет белка организм покрывает свои энергетические потребности. Ослабление процессов дезаминирования наблюдается при:

1) нарушении окислительных процессов в тканях, что характерно для циркуляторной и тканевой гипоксии, гиповитаминозов С. РР, В2, поскольку дезаминирование осуществляется окислительным путем;

2) понижении активности аминооксидаз вследствие ослабления синтеза этих ферментов, что может наблюдаться при диффузном поражении гепатоцитов или при белковой недостаточности;

3) выраженной диссимиляции (распаде) белков; при этом отмечается гипераминоацидемия, несмотря на интенсивность дезаминирования.

Ослабление процессов дезаминирования является одним из ранних признаков белкового голодания и проявляется ослаблением мочевинообразования, гипераминоацидемией, аминоацидурией и нарушением конечного этапа белкового обмена.

Декарбоксилирование – процесс отщепления карбоксильной группы от молекулы органических кислот, в том числе аминокислот, с образованием двуокиси углерода. Осуществляется специфическими ферментами – декарбоксилазами в комплексе с коферментом фосфопиридоксалем. В результате декарбоксилирования аминокислот образуются биогенные (протеиногенные) амины: «гистидин – гистамин», «тирозин – тирамин», «ДОФА – тирамин», «5-гидроокситриптофан – серотонин», «глютаминовая кислота – альфа-аминомасляная кислота».

В обычных условиях декарбоксилирование аминокислот не является основным путем их превращения. Образующиеся в малых количествах биогенные амины связываются белками и при участии соответствующих оксидаз подвергаются окислению с образованием альдегидов и аммиака.

Избыточное накопление в тканях и крови биогенных аминов, оказывающих токсическое действие на организм, отмечается при повышении активности декарбоксилаз, нарушения связывания аминов белками и ингибировании ферментов оксидазного действия. Факторами, способствующими накоплению биогенных аминов, являются гипоксия и деструкция тканей. Например, при заболеваниях почек (нефросклероз) в крови увеличивается содержание тирамина (в белках почек выявлено относительно высокое содержание тирозина), который участвует в становлении злокачественной гипертензии. При анафилактическом и гемотрансфузионном шоках повышено содержание серотонина как за счет усиления процесса декарбоксилирования, так и выделения из клеток-мишеней.

При гипоксии, ишемии и деструкции тканей (мышцы, кожа, печень, легкие), белки которых содержат относительно большое количество гистидина, в них усиливается декарбоксилирование, что сопровождается увеличением содержания гистамина в пораженных тканях и крови. Гистамин повышает проницаемость сосудов и снижает сосудистый тонус. Гипоксия циркуляторного типа или тканевого типа существенно усиливает декарбоксилирование гистина, обуславливая длительное повышение концентрации гистамина в тканях, способствуя развитию в них склеротических и цирротических процессов (пневмосклероз, цирроз печени и т.д.).

Таким образом, нарушения межуточного обмена аминокислот в виде преобладания реакций декарбоксилирования над реакциями окислительного дезаминирования обусловливает накопление протеиногенных аминов и их патогенное на различные органы и системы.

Нарушения конечного этапа обмена белков

Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Аммиак образуется во всех органах и тканях в процессе окислительного дезаминирования аминокислот и, соединяясь с глютаминовой кислотой (реакция амидирования, т.е. присоединение аммиака к карбоксильной группе), превращается в глютамин и траспортируется в печень. Там аммиак освобождается из глютамина и включается и включается в орнитиновый цикл с образованием мочевины или выводится из организма почками в составе аммонийных солей.

Благодаря обратимой реакции «глютаминовая кислота + аммиак = глутамин», осуществляется обезвреживание аммиака и доставка его от места образования к месту окончательного, необратимого связывания. Именно этот механизм связывания аммиака играет важнейшую роль в обменных процессах головного мозга, поскольку возбуждение ЦНС всегда сопровождается усиленным образованием в ней аммиака за счет дезаминирования адениловой кислоты. В обычных условиях весь образовавшийся в нервной системе связывается с глутаминовой кислотой (ее содержание в мозге в 10 раз выше, чем в крови) и транспортируется в печень для синтеза мочевины.

В условиях патологии (например, при резком и продолжительном возбуждении ЦНС) количество образующего аммиака превосходит возможности его связывания, что приводит к повышению концентрации в головном мозгу и вызывает нейротоксикоз. Кроме того, длительное возбуждение сопровождается не только значительным освобождением аммиака, но и снижением активности ферментов, обеспечивающих амидирование глютаминовой кислоты.

Следующее проявление нарушений образования конечных продуктов белкового обмена – это нарушение образования мочевины. Различают абсолютную и относительную недостаточность мочевинообразования.

Абсолютная недостаточность мочевинообразования. Пониженное образование мочевины в печени характерно для паренхиматозных поражений (гепатиты, застой), цирроза печени, гипопротеинемии и других форм общей белковой недостаточности. Определяющую роль в пониженном образовании мочевины играет нарушение ферментных систем, участвующих в орнитиновом цикле и реакциях переаминирования и окислительного дезаминирования, а также при дефиците в гепатоцитах АТФ, необходимого для синтеза мочевины. Вследствие нарушения мочевинообразования (Об этом свидетельствует снижение в крови концентрации мочевины) в тканях и крови накапливается аммиак. Главным направлением аммиачной интоксикации нарушение функций ЦНС: спутанность сознания, возбуждение, которое сменяется сонливостью. При дальнейшем нарастании аммиачной интоксикации развивается кома, появляются конвульсии и наступает смерть. Аммиак оказывает как прямое повреждающее действие на нейроны, так и усиленно связывает глютаминовую кислоту, которая в подобных ситуациях начинает образовываться за счет переааминирования других аминокислот из альфа-кетоглутаровой. Таким образом, из цикла Кребса изымается альфа-кетоглутарат, вследствие чего нарушаются окислительные процессы, страдает биоэнергетика головного мозга.

Относительная недостаточность мочевинообразования и дезаминирования аминокислот может возникать при повышенном распаде белков в организме, что характерно для раковой кахексии, раневого истощения, интоксикации и т.д. Интенсивный распад белка сопровождается увеличением в сыворотке крови аминокислот, аммиака и полипептидов. Последние могут вызывать повышение проницаемости капилляров, шунтирование кровотока в малом круге, снижение АД, ваготропную брадикардию.

Таким образом, при повышенном образовании продуктов белкового распада и при недостаточности дезаминирующей и мочевинообразовательной функции печени нарушается образование конечных продуктов белкового обмена, что сопровождается гиперазотемией с количественным изменением компонентов остаточного азота крови: отмечается увеличение содержания азота аминокислот, аммиака и полипептидов при относительном или абсолютном уменьшении содержания азота мочевины. Такой вид гиперазотемии называют продукционной.

При нарушении выделительной функции почек (нефрит, гломерулонефрит и др.) происходит задержка мочевины и других азотистых продуктов (особенно мочевины) в крови. В этом случае говорят о почечной (ретенционной) гиперазотемии.

Крайней степенью нарушения экскреции азотистых метаболитов является уремия, при которой уровень остаточного азота крови может увеличиваться в 10-20 раз. Сама мочевина не обладает токсическими свойствами, но другие компоненты остаточного азота (аммиак, полипептиды, фенольные соединения, поступающие в кровь из кишечника) в высоких концентрациях очень токсичны. Интоксикация этими веществами способствует ослабление обезвреживающей функции печени при увеличенном поступлении продуктов бактериального расщепления белка, что может быть следствием выделения мочевины и других азотистых продуктов при их высокой концентрации в крови с желчью в двенадцатиперстную кишку. Попавшие с желчью в кишечник азотистые шлаки нарушают его секреторную и моторную функцию (нефротоксические диспепсии), повышают проницаемость кишечной стенки и ее капилляров.

При сочетанном поражении печени и почек нарушается как образование, так и выделение конечных продуктов белкового обмена. Примером такого сочетанного продукционного и ретенционного механизма гиперазотемии служит гипохлоремическая гиперазотемия. Ее механизм: при обильной потере хлора (неукротимая рвота беременных, рвота при стенозе привратника и кишечной непроходимости, рвота при диабетической коме) происходит также потеря и натрия с развитием обезвоживания и усиленным распадом белка (в условиях эксикоза). Сгущение крови и накопление в ней азотистых продуктов обмена повышает ее коллоидно-осмотическое давление и понижает гидростатическое, что приводит к уменьшению фильтрационного давления в почечных клубочках, снижению выделительной функции почек и развитию гиперазотемии.

Таким образом, о нарушениях конечного этапа белкового обмена обычно судят по усредненному показателю — концентрации остаточного азота в крови, содержание которого в норме составляет 0,2–0,4 г/л).

Остаточный (небелковый) азот на 50% состоит из азота мочевины и на 50% — из немоче-винной части азота, так называемого резидуального азота (на 25% — из азота аминокислот, на 25% — из других азотистых продуктов).

Увеличение остаточного азота в крови (гиперазотемия) может происходить как за счет возрастания количества резидуального (немочевинного) азота (отмечают при некоторых видах патологии, особенно при печеночной недостаточности), так и за счет мочевинного азота (обнаруживают при нарушении выделительной функции почек). Гиперазотемия часто возникает при гипоксии, травмах, интоксикациях, инфекциях.

В условиях патологии возможно увеличение содержания в крови токсичного аммиака (NH3), что может произойти в результате:

снижения мочевыделительной функции почек и мочевыводящих путей;

уменьшения NH4-образовательной и мочевинообразовательной функций и печени, и почек;

угнетения глютаминообразовательной функции различных органов.

Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований

Патология обмена нуклеопротеидов также обусловлена развитием расстройств конечного этапа метаболизма белков, главным образом пуриновых азотистых оснований.

Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитазин, урацил) основания входят в состав нуклеиновых кислот – РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уровня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно при падагре, известной еще со времен Гиппократа.

Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; подагра от podos – нога, стопа + agra – захват, приступ) – хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни.

В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:

1) гипеурикемией;

2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристаллы урата натрия;

3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформацией суставов и тяжелой хромотой;

4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;

5) образование камней из мочевой кислоты.

Указанные симптомы могут встречаться как изолированно, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подагры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра – это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдают 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.

Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурикемия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке говорят в том случае, когда их концентрация превышает предел растворимости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел составляет 60 мг/л и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урата в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки уратом) увеличивает риск подагрического артрита и нефротилиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата, эстрогенов и андрогенов), масса тела, артериальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в крови, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя повышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).

Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Часто и рас пространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и составляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия – необходимое условие рзвития подагры. Мочевая кислота образуется при окислении пуриновых оснований, 2/3 мочевой кислоты выделяется с мочой (300-600 мг/сут), а 1/3 – через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связ подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.

Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повышенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в условиях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.

Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении – уменьшается.

Избыточная секреция молочной кислоты может быть первичной и вторичной.

Первичная гиперурикемия обусловлена врожденной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцеплено с х-хромосомой.

Вторичная гиперурикемия обусловлена гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:

1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;

2) недостаточностью глюкозо-6-фосфотазы (например, при болезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается повышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пуринов de novo;

3) ускорением синтеза ФРПФ;

4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.

Последние две причины включаются при дефиците в клетке глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных с вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для многих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная полицитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кругооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурекемии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.

Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением экскреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.

Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление реабсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее почечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.

Почечный тип гиперурекемии и подагры может быть первичным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при приеме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усилением ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции мочевой кислоты. Ряд других лекарственных препаратов (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамил, этанол и др.) также вызывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.

Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечников, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секретируются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диабетическом кетоацидозе, лактоацидозе любого происхождения.

Гиперурекемия, характерная для гиперпара - и гипопаратиреоза, гипотиреоза также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:

1) бессимптомная гиперурикемия;

2) острый подагрический артрит;

3) межкритический период;

4) хронические подагрические отложения в суставах.

Стадия бессимптомной гипеурикемии характеризуется повышением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, подагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсутствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперурикемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска – с наступлением менопаузы. Бессимптомная гиперурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо развивается болезнь.

Стадия бессимптомной гипеурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефротилиаза. Артрит, как правило, предшествует нефротилиазу, который развивается через 20-30 лет стойкой гиперурикемии.

Следующая стадия – острый подагрический артрит (рис. 13.11).

Причины, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в суставе после длительного периода гипеурекемии, изучены не полностью, хотя Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обусловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосомальных ферментов, которые являются медиаторами острого подагрического воспаления.

Рис. 13.11. Подагрический артрит

Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:

1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобождением из них хемотаксических белков;

2) активацией калликреиновой системы;

3) активацией комплемента с последующим образованием хемотаксических его компонентов;

4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и высвобождением в синовиальную жидкость лизосомальных продуктов.

Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного превращения острого приступа и эффекта колхицина, ждут еще ответа.

Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из суставов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовлекаются несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Продолжительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагрический артрит – это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивается подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким приступом подагры больные могут ощущать постоянную болезненность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожиданным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.

Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирургической операцией. В течение нескольких часов интенсивность достигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессирующего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.

Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как правило, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия – бессимтомная фаза, называемая мехкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вообще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года. Однако межкритический период может длиться до 10 лет и завершаться повторными приступами, каждый из которых становится более длительным, а ремиссии все менее полными. При последующих приступах в процесс вовлекается обычно несколько суставов, сами приступы становятся более тяжелыми, более продолжительными и сопровождаются лихорадкой.

У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболочках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристаллов урата натрия. Падогрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячивания сумки локтевого сустава, по ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и выделять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.

У 90 % больных с подагрическим артритом выявляется различная степень нарушения функции почек – нефропатия. До введения в практику гемодиализа

17—25 % больных подагрой умирали от почечной недостаточности.

Различают несколько типов повреждений почечной паренхимы:

1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристаллов урата натрия в интерстициальную ткань почек;

2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почечной лоханке или мочеточниках.

Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1 – 2 случая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствующим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскреция мочевой кислоты. Гипеурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопролиферативного заболевания и других неопластических процессов. Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сутки, частота камнеобразования достигает 50%.

Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперурикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекислых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентрированность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить ядром для образования кальциевых камней.

Принципы патогенетической профилактики и лечения больных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагрический артрит – это воспалительный процесс, то следует проводить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фагоцитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не возникает). К числу побочных эффектов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, недостаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания. Из другиз противовоспалительных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты не эффективны, а аллопуринол при остром приступе подагры противопоказан.

При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (веутривенно или перорально) или местному (в сустав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.

Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ускоряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродукцию мочевой кислоты), успешно поддается воздействию аллопуринола – ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует превращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.

Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа рекомендуется:

- ежедневный профилактический прием колхицина или индометацина;

- контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением;

- устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);

- применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенид, сульфинпиразон) повышает почечную экскрецию уратов;

- ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).

Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать синтез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии при бегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачиванию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превращалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.

Нарушения белкового состава плазмы крови

Патология растворимых белков (альбуминов и глобулинов) выражается в различных изменениях белкового состава плазмы крови (диспротеинемии). Диспротемнемия (disproteinaemia: + греч. haima – кровь) – нарушение нормального количественного соотношения между фракциями белков крови. Все случаи диспротеинемии делят на 2 формы: гиперпротеинемии и гипопротеинемии.

Гиперпротеинемия сопровождается повышением содержания белков в плазме крови (более 85 г/л). Она возникает как следствие:

1) компенсаторного синтеза глобулинов при нарушении синтеза альбумина, например, при хронических диффузных поражениях;

2) повышенного синтеза антител, фибриногена, С-реактивного белка, гаптоглобина, что наблюдается при инфекции, воспалении, некрозе и т.д.;

3) синтеза аномальных белков – парапротеинов, что характерно для плазмоцитомы, микроглобулинемии, криоглобулинемии и т.д.;

4) перехода в кровь клеточных белков.

Гиперпротеинемия может быть абсолютной (при миеломной болезни, хронических инфекциях, сопровождающихся гипергаммаглобулинемией, а также различных лимфопролиферативных состояниях) и относительной (при сгущении крови, обезвоживании организма).

Гипопротеинемия характеризуется снижением содержания белков в плазме крови (ниже 65 г/л). Возникает как при снижении поступления в организм, так и при уменьшении синтеза в нем белков (альбуминов и глобулинов), а также при их чрезмерном выделении с мочой — гиперпротеинурии [из-за повреждения почек (нарушение процессов фильтрации и реабсорбции) и мочевыделительных путей] либо при кровопотерях, геморрагиях, массивной экссудации и транссудации.

Диспротеинемия сопровождается изменением соотношения различных фракций белков как без изменения, так и с изменением содержания общего количества белков, например, увеличение или снижение альбумин/глобулинового коэффициента (А/Г-коэффициента), в норме составляющего (1,2–1,8):1. В условиях патологии наиболее часто развивается снижение А/Г-коэффициента как за счет уменьшения альбуминемии, так и за счет увеличения глобулинемии. Основными патогенетическими механизмами развития диспротеинемий являются изменение (ослабление, усиление, извращение) биосинтеза отдельных видов белка и изменение взаимоперехода белков из крови в ткани и из тканей в кровь. Например, при длительной алиментарной белковой недостаточности гипопротеинемия является критерием общего нарушения биосентеза белковых структур и в первую очередь альбумина. Дефицит альбумина сказывается на нарушении многих жизненно важных процессов в силу того, что альбумин способен:

а) связывать ионы кальция, регулируя тем самым уровень свободного и ионизированного кальция в крови, что имеет важное значение для процессов свертывания крови, возбудимости нервной системы, проницаемости сосудов;

б) связывать многие катионы и анионы и принимать, таким образом, участие в регуляции КОС, осуществлять защитную функцию при попадании в организм цинка, свинца, ртути путем связывания их и элиминации почками;

в) связывать билирубин, образующийся при распаде эритроцитов, и транспортировать его в печень;

г) транспортировать гормоны щитовидной железы, стероидные гормоны, свободные жирные кислоты, глюкокортикоиды;

д) связывать в клетках вещества, разобщающие окислитильное фосфорилирование (в том числе тироксин).

Гипоальбуминемия возникает при различных поражениях печени, осуществляющей, как известно, синтез альбумина: вирусных и токсических гепатитах, нарушении печеночного кровообращения (шок, ишемия и др.), циррозах. Следует помнить о том, что начальные стадии гипопротеинемии могут маскироваться переходом белка из экстраваскулярных пространств, а отчетливо выраженные гипопротеинемия и гипоальбуминемия свидетельствуют об истощении функциональных резервов белка в экстраваскулярных пространствах.

Гиперальбуминемия – редко встречающаяся в клинике форма патологии. Она характеризуется повышением онкотического давления крови, ОЦК, способности плазмы переносить различные неорганические и органические вещества и соединения.

Стойкие гиперальбуминемии как следствие аномалии биосинтеза белков становятся важнейшим патогенетическим фактором амилоидоза. Амилоид – сложный белок, в состав которого входят углеводные комплексы (гликопротеиды, мукополисахариды и глобулины, в основновном гамма – глобулины.

Увеличение количества α1- и α2-глобулинов отмечают при многих острых инфекционных и деструктивно-некротических заболеваниях, остром ревматизме, нефрозах, различных злокачественных опухолях, особенно при карциноме, и т.д.

Патология синтеза иммуноглобулинов может проявляться в трех вариантах:

1) недостаточность синтеза иммуноглобулинов (гипо- или агаммаглобулинемия);

2) избыточное образование гамма-глобулинов, что характерно для цирроза печени, ревматоидного артрита, некоторых опухолей;

3) извращение синтеза одного из компонентов, составляющих гамма-глобулины (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема).

При некоторых заболеваниях (подострый септический эндокардит, хронические нефропатии, узелковый периартериит) в сыворотке крови появляются белки, коагулирующие при сравнительно низких температурах. Их называют криоглобулинами. Если криоглобулины выпадают в осадок в диапазоне температуры тела, то они вызывают различные микроциркуляторные расстройства, что характерно для синдрома Рейно, крапивницы, акрогангрены и т. д.

Генетически обусловленные нарушения обмена белков

Большая часть аминокислот в организме связана в белках, значительно меньшая может выполнять функцию нейромедиаторов (глицин, гамма-аминомасляная кислота), служить предшественниками гормонов (фенилаланин, тирозин, триптофан, глицин), коферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов.

Современные представления о врожденных болезнях метаболизма основываются на результатах изучения нарушений обмена аминокислот (см. табл. 1). В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий. Каждое из этих нарушений встречается редко. Их частота колеблется от 1:10000 (фенилкетонурия) до 1:200 000 (алкаптонурия). При одних дефектах определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Характер нарушения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, протекающих выше поврежденного звена, и осуществления альтернативных путей «утечки» метаболитов.

Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность: различают 4 формы гиперфенилаланинемии, 3 варианта гомоцистинурии, 5 типов метилмалоновой ацидемии. Клинические проявления многих аминоацидопатий можно предотвратить или ослабить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения: ограничения белка и аминокислот в диете, добавка витаминов. Вот почему среди новорожденных проводится скрининг на аминоацидопатии с использованием разнообразных химических и микробиологических методов и анализов крови или мочи. Кроме того, для диагностики врожденных нарушений обмена аминокислот используют:

- прямой ферментативный метод, используя экстракты лейкоцитов, эритроцитов, культуру фибробластов;

- ДНК-ДНК – блотгибридизацию с использованием культуры клеток амниотической жидкости.

К числу наиболее распространенных аминоацидопатий относится фенилкетонурия – одна из разновидностей гиперфенилаланинемии, обусловленной нарушением превращения фенилаланина в тирозин вследствие снижения активности фенилаланингидроксилазы. Дефект наследуется аутосомно-рецессивно, широко распространен среди европеоидов и жителей Востока. В заметных количествах фенилаланингидроксилаза обнаружена только в печени и почках. Прямым следствием нарушения гидроксилирования фенилаланина является накопление его в крови и моче и снижение образования тирозина. Концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей обмена с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, которые подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Избыток фенилаланина в жидких средах организма тормозит всасывание в желудочно-кишечном тракте других аминокислот, а это лишает головной мозг других аминокислот, необходимых для синтеза белка, сопровождается нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина.

Фенилаланин – конкурентный ингибитор тирозиназы, являющийся ключевым ферментом на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают, однако дети, оставленные без лечения с классической фенилкетонурией, отстают в развитии; у них прогрессируют нарушения функций головного мозга. Гиперактивность и судороги, прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев обусловливают резкое отставание в психическом развитии, хорею, гипотензию, регидность мышц. Вследствие накопления фенилаланина появляется «мышиный» запах кожи, волос и мочи, склонность к гипопигментации и экземе. Несмотря на ранний диагноз и стадартное лечениеп дети погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.

У новорожденного содержание фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех 4 типах гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком уровень фенилаланина в крови быстро увеличивается и уже обычно на 4-й день превышает норму.

Классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму длины рестриктивных фрагментов, идентифицированному с помощью ДНК-ДНК-блотгибридизации, и после рождения ребенка по определению концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий).

Резкое нарушение катаболизма тирозина вследствие недостаточности фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты обусловливает развитие алкаптонурии (алкаптон – окрашенный полимер продуктов окисления гомогентизиновой кислоты). Дефект этого фермента вызывает повышенную экскрецию гомогентизиновой кислоты с мочой и накопление окисленной гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани (охроноз). Со временем охроноз обусловливает развитие дегенеративного артрита.

Гомогентизиновая кислота – это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. При снижении активности оксидазы гомогентизиновой кислоты в печени и почках нарушается раскрытие фенольного кольца тирозина с образованием малеилацетоуксусной кислоты. Вследствие этого в жидких средах и клетках организма накапливается гомогентизиновая кислота. Эта кислота и особенно ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к усилению накопления серого или сине-черного пигмента (охроноз) с развитием дистрофических изменений в хрящах, межпозвоночных дисках и других соединительнотканных образованиях. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.

Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до развития дистрофических повреждений суставов. Такие симптомы, как способность мочи больных темнеть при стоянии и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, долгое время могут оказываться незамеченными, хотя это самые ранние внешние признаки заболевания. Затем появляются очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и завитка. Ушные хрящи фрагментируются и утолщаются. Появляется охронозный артрит с болевыми симтомами и тугоподвижностью, особенно в тазобедренных, коленных и плечевых суставах.

Аминокислота тирозин, поступающая с белками пищи и образующующаяся из фенилаланина, может превращаться:

1) в фенилпируват после переаминирования с альфа-кетоглютаратом, окисление которого приводит к образованию гомогентизиновой кислоты; последняя окисляясь, превращается в фумаровую, затем ацетоуксусную кислоту, которая включается в цикл Кребса;

2) ДОФА (n-диоксифенилаланин) при участии тирозиназы в норадреналин и меланин;

3) в тетра- и трийодтиронин после йодирования;

4) подвергаться декарбоксилированию.

Нарушение различных стадий окислительного превращения тирозина при участии тирозиназы и, следовательно, образование из него меланина обусловливает развитие альбинизма. Задержка окисления тирозина на стадии оксифенилпировиноградной кислоты (при недостатке витамина С и поражении печени) индуцирует тирозиноз, который проявляется в повышенной экскреции с мочой оксифенилпирувата.

Межуточный обмен триптофана характеризуется тем, что он сравнительно мало вовлекается в реакции переаминирования и дезаминирования. Большая часть триптофана превращается в никотиновую кислоту (витамин РР), и на этом этапе образуется ряд промежуточных продуктов: кинурении, ксантуреновая кислота, оксиантраниловая кислота и другие. Повышение их концентрации в крови оказывает общее токсическое действие; ксантуреновая кислота нарушает образование инсулина. Патология обмена триптофана может быть связана с недостаточностью специфических ферментов, коферментов и витамина В6, участвующих в его обмене, а также при очаговых и диффузных поражениях печени, при инфекционных заболеваниях, при лечении противотуберкулезными препаратами.

Своеобразным нарушением обмена аминокислот является аминоацидурия – повышенноен их выделение с мочой. Причины аминоацидурии: нарушение дезаминирования аминокислот при поражении печени и нарушение реабсорбции аминокислот в почечных канальцах при поражении почек.

При острой дистрофии печени или терминальной стадии цирроза потеря с мочой аминокислот весьма значительна. Аминоацидурия возникает и при других патологических процессах (кахексия, обширные травмы, мышечная атрофия, гипертиреоз), течение характеризуется усиленным распадом тканевых белков и увеличением содержания аминокислот в крови.

Иногда в моче отмечается увеличенное содержание цистина – цистинурия как врожденная аномалия обмена, для которой характерно образование цистиновых камней в мочевыводящих путях. Более тяжелое нарушение обмена цистина – цистиноз, который сопровождается общей аминноацидурией, отложением кристаллов цистина в тканях и характеризуется ранним летальныи исходом.

В целом, в основе нарушения межуточного обмена аминокислот лежит патология ферментативных систем (врожденные аномалии синтеза ферментов, общая белковая недостаточность, дистрофические процессы) или недостаточность тех или иных витаминов, гипоксия, сдвиг рН и др.

Патофизиологическое значение нарушений межуточного звена белкового обмена состоит в том, что при этих нарушениях появляются токсические продукты обмена и нарушаются количественные соотношения между аминокислотами, что в конечном итоге создает условия для нарушения процессов синтеза белка, образования и экскреции конечных продуктов белкового обмена.

4.6. Нарушение углеводного обмена

Биологическая роль углеводов определяется энергетической функцией. Уровень глюкозы в крови составляет 3,3-5,5 ммоль/л (60-100 мг%) и является важнейшей гомеостатической константой организма. Особенно чувствительной к понижению уровня глюкозы в крови (гипогликемия) является ЦНС. Незначительная гипогликемия проявляется общей слабостью и быстрой утомляемостью. При снижении уровня глюкозы в крови до 2,2-1,7 ммоль/л (40-30 мг%) развиваются судороги, бред, потеря сознания, а также вегетативные реакции: усиленное потоотделение, изменение просвета кожных сосудов и др. Это состояние получило название «гипогликемическая кома». Введение в кровь глюкозы быстро устраняет данные расстройства.

Нарушения углеводного обмена

1. Нарушения гидролиза и всасывания углеводов

Всасывание углеводов нарушается при недостаточности амилолитических ферментов желудочно-кишечного тракта (амилаза панкреатического сока и др.). При этом поступающие с пищей углеводы не расщепляются до моносахаридов и не всасываются. Развивается углеводное голодание.

Причины нарушения углеводного обмена, вследствие нарушения гидролиза и всасывания углеводов:

- гипоксия

- нарушение функций печени - нарушение образования гликогена из молочной кислоты - ацидоз (гиперлакцидемия).

- гиповитаминоз В1.

2. Нарушения синтеза и расщепления гликогена

Синтез гликогена может изменяться в сторону патологического усиления или снижения.

Снижение синтеза гликогена происходит при воспалительных процессах в печени - гепатитах, в ходе которых нарушается ее гликоген образовательная функция.

При недостатке гликогена тканевая энергетика переключается на жировой и белковый обмены. Образование энергии за счет окисления жира требует много кислорода; в противном случае в избытке накапливаются кетоновые тела и наступает интоксикация. Образование же энергии за счет белков ведет к потере пластического материала.

Гликогеноз - нарушение обмена гликогена, сопровождающееся патологическим накоплением гликогена в органах.

Болезнь Гирке - гликогеноз, обусловленный врожденным недостатком глюкозо-6-фосфатазы - фермента, содержащегося в клетках печени и почек. Глюкозо-6-фосфатаза отщепляет свободную глюкозу от глюкозо-6-фосфата, что делает возможным трансмембранный переход глюкозы из клеток этих органов в кровь. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы глюкоза задерживается внутри клеток. Развивается гипогликемия. В почках и печени накапливается гликоген, что ведет к увеличению этих органов. Происходит перераспределение гликогена внутри клетки в сторону значительного накопления его в ядре. Возрастает содержание в крови молочной кислоты, в которую усиленно переходит глюкозо-6-фосфат. Развивается ацидоз. Организм страдает от углеводного голодания.

К нарушению промежуточного обмена углеводов могут привести:

1. Гипоксические состояния (например, при недостаточности дыхания или кровообращения, при анемиях и др.), анаэробная фаза превращения углеводов преобладает над аэробной фазой. Происходит избыточное накопление в тканях и крови молочной и пировиноградной кислот. Содержание молочной кислоты в крови возрастает в несколько раз. Возникает ацидоз. Нарушаются ферментативные процессы. Снижается образование АТФ.

2. Расстройства функции печени, где в норме часть молочной кислоты ресинтезируется в глюкозу и гликоген. При поражении печени этот ресинтез нарушается. Развиваются гиперлакцидемия и ацидоз.

3. Гиповитаминоз В1. Нарушается окисление пировиноградной кислоты, так как витамин B1 входит в состав кофермента, участвующего в этом процессе. Пировиноградная кислота накапливается в избытке и частично переходит в молочную кислоту, содержание которой также возрастает.

Гипергликемия - повышение уровня сахара крови выше нормального. В зависимости от этиологических факторов различают следующие виды гипергликемий:

1. Алиментарная гипергликемия. Развивается при приеме больших количеств сахара. Этот вид гипергликемии используют для оценки состояния углеводного обмена (так называемая сахарная нагрузка). У здорового человека после одномоментного приема 100—150 г сахара содержание глюкозы в крови нарастает, достигая максимума — 1,5—1,7 г/л (150—170 мг% или 8,3—9,4 ммоль/л) через 30—45 мин. Затем уровень сахара крови начинает падать и через 2 ч снижается до нормы (0,8—1,2 г/л или 120мг%), а через 3 ч оказывается даже несколько сниженным.

2. Эмоциональная гипергликемия. При резком преобладании в коре головного мозга раздражительного процесса над тормозным возбуждение иррадиирует на нижележащие отделы центральной нервной системы. Поток импульсов по симпатическим путям, направляясь к печени, усиливает в ней распад гликогена и тормозит переход углеводов в жир. Одновременно возбуждение воздействует через гипоталамические центры и симпатическую нервную систему на надпочечники. Происходит выброс в кровь больших количеств адреналина, стимулирующего гликогенолиз.

3. Гормональные гипергликемии. Возникают при нарушении функции эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена. Например, гипергликемия развивается при повышении продукции глюкагона - гормона α-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, который, активируя фосфорилазу печени, способствует гликогенолизу. Сходным действием обладает адреналин. К гипергликемии ведет избыток глюкокортикоидов (стимулируют глюконеогенез и тормозят гексокиназу) и соматотропного гормона гипофиза (тормозит синтез гликогена, способствует образованию ингибитора гексокиназы и активирует инсулиназу печени).

4. Гипергликемии при некоторых видах наркоза. При эфирном и морфинном наркозах происходит возбуждение симпатических центров и выход адреналина из надпочечников; при хлороформном наркозе к этому присоединяется нарушение гликогенообразовательной функции печени.

5. Гипергликемия при недостаточности инсулина является наиболее стойкой и выраженной. Ее воспроизводят в эксперименте путем удаления поджелудочной железы. Однако при этом дефицит инсулина сочетается с тяжелым расстройством пищеварения. Поэтому более совершенной экспериментальной моделью инсулиновой недостаточности является недостаточность, вызванная введением аллоксана (C4H2N2O4), который блокирует SH-группы. В β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, где запасы SH-групп невелики, быстро наступает их дефицит и инсулин становится неактивным.

Экспериментальную недостаточность инсулина можно вызвать дитизоном, блокирующим цинк в β-клетках островков Лангерганса, что ведет к нарушению образования гранул из молекул инсулина и его депонирования. Кроме того, в β-клетках образуется дитизонат цинка, который повреждает молекулы инсулина.

Недостаточность инсулина может быть панкреатической и внепанкреатической. Оба эти вида инсулиновой недостаточности могут вызвать сахарный диабет (diabetes mellitus).

6. Панкреатическая инсулиновая недостаточность

Развивается при разрушении поджелудочной железы опухолями, туберкулезным или сифилитическим процессом, при острых воспалительно-дегенеративных процессах в поджелудочной железе - панкреатитах. В этих случаях нарушаются все функции поджелудочной железы, в том числе и способность вырабатывать инсулин. После панкреатита в 16-18% случаев развивается инсулиновая недостаточность в связи с избыточным разрастанием соединительной ткани, которая как бы «замуровывает» β-клетки, что нарушает их снабжение кислородом.

К инсулиновой недостаточности ведет местная гипоксия островков Лангерганса (атеросклероз, спазм сосудов), где в норме очень интенсивное кровообращение. При этом дисульфидные группы в инсулине переходят в сульфгидрильные и он становится неактивным (не оказывает гипогликемического эффекта).

Предполагают, что причиной инсулиновой недостаточности может послужить образование в организме при нарушении пуринового обмена аллоксана, близкого по структуре к мочевой кислоте (уреид мезоксалевой кислоты).

Инсулярный аппарат может истощаться после предварительного повышения функции, например, при излишнем употреблении в пищу легкоусвояемых углеводов, вызывающих гипергликемию, при переедании.

В развитии панкреатической инсулиновой недостаточности важная роль принадлежит исходной наследственной неполноценности инсулярного аппарата.

7. Внепанкреатическая инсулиновая недостаточность

Этот тип недостаточности может развиться при повышенной активности инсулиназы - фермента, расщепляющего инсулин и образующегося в печени к началу полового созревания.

К недостаточности инсулина могут привести хронические воспалительные процессы, при которых в кровь поступает много протеолитических ферментов, разрушающих инсулин.

Избыток гидрокортизона, тормозящего гексокиназу, снижает действие инсулина. Активность инсулина снижается при избытке в крови неэстерифицированных жирных кислот, которые оказывают на него непосредственное тормозящее влияние.

Причиной недостаточности инсулина может послужить чрезмерно прочная его связь с переносящими белками в крови. Инсулин, связанный с белком, не активен в печени и мышцах, но оказывает обычно действие на жировую ткань (так называемый диабет тучных).

В ряде случаев при сахарном диабете содержание инсулина в крови нормально или даже повышено. Предполагают, что диабет при этом обусловлен присутствием в крови антагониста инсулина, однако природа этого антагониста однозначно не установлена.

Образование в организме антител против инсулина ведет к разрушению этого гормона.

При сахарном диабете имеют место избыточная продукция и недостаточное использование глюкозы тканями, вследствие чего возникает гипергликемия. Содержание сахара в крови при тяжелых формах может достигать 4—5 г/л (400—500 мг% или 22,2—27,8 ммоль/л) и выше. При этом резко возрастает осмотическое давление крови, что ведет к обезвоживанию клеток организма. В связи с обезвоживанием глубоко нарушаются функции центральной нервной системы (гиперосмолярная кома).

При повышении содержания сахара в крови до 1,6—2,0 г/л (160—200 мг% или 8,9-11,1 ммоль/л) и выше он начинает переходить в окончательную мочу — возникает глюкозурия.

Нарушение обмена витаминов

Витамины — группа органических веществ, объединенная по признаку абсолютной или относительной необходимости их для гетеротрофного организма в качестве составной части пищи. Витамины содержатся в пище в очень малых количествах, и поэтому относятся к микронутриентам.

Витамины выполняют каталитическую функцию в составе активных центров большого количества разнообразных ферментов либо выступают информационными регуляторными посредниками, выполняя сигнальные функции экзогенных прогормонов и гормонов.

Витамины не являются для организма поставщиком энергии и не имеют существенного пластического значения. Концентрация витаминов в тканях и суточная потребность в них невелики, но при недостаточном поступлении витаминов в организм наступают характерные и опасные патологические изменения.

Большинство витаминов не синтезируются в организме человека. Поэтому они должны регулярно и в достаточном количестве поступать в организм с пищей или в виде витаминно-минеральных комплексов и пищевых добавок.

В соответствии с современными представлениями витамины – это низкомолекулярные биологически активные вещества, обязательные для оптимального обмена веществ и жизнедеятельности, не синтезируемые, как правило, в организме, участвующие в процессах метаболизма в качестве коферментов или их компонентов и не являющиеся пластическим материалом и субстратами энергии (А.Ю. Барановский, 2006).

В настоящее время известно 13 групп витаминов. Каждая из групп может иметь в своем составе несколько витаминов. Витамины, принадлежащие к одной группе, предложено называть витамерами. По признаку растворимости витамины делят на жирорастворимые – A, D, E, F, K и водорастворимые –остальные. Такая классификация представляется очень важной с точки зрения возможности развития нарушений обмена витаминов (Т.С. Морозкина, 2002). Жирорастворимые витамины обладают способностью к накоплению в организме, при этом их депо являются жировая ткань и печень. Поэтому гипервитаминозные состояния чаще наблюдаются для жирорастворимых витаминов. Депонирования водорастворимых витаминов не происходит (в существенном количестве), а их избыток в норме достаточно быстро выводится. В связи с этим, для водорастворимых витаминов более характерны гиповитаминозы.

Типовые формы нарушений витаминного обмена. С нарушением поступления витаминов в организм связаны следующие патологические состояния: недостаток витамина – гиповитаминоз, отсутствие витамина – авитаминоз, и избыток витамина – гипервитаминоз.

К основным причинам витаминодефицитных состояний следует отнести следующие:

1. Алиментарная недостаточность витаминов. Может развиваться вследствие (А.Ю. Барановский, 2006):

– недостаточного содержания витаминов в суточном рационе питания;

– разрушения витаминов при неправильной кулинарной обработке и хранении пищи;

– действия антивитаминных факторов, некоторых продуктов питания;

– нарушения соотношений витаминов и других нутриентов, баланса между отдельными витаминами в рационе;

– анорексии.

2. Угнетение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта в результате:

– заболеваний желудочно-кишечного тракта;

– антибактериальной терапии.

Нарушение ассимиляции витаминов в желудочно-кишечном тракте вследствие:

– врожденных дефектов транспортных и ферментных систем, обеспечивающих полноценное всасывание и образование активных форм витаминов;

– заболеваний желудка, кишечника, поджелудочной железы, гепатобилиарной системы;

– нарушений нормальных конкурентных взаимоотношений с ассимиляцией других витаминов и нутриентов;

– утилизации поступающих витаминов патогенной кишечной микрофлорой, кишечными паразитами;

– действия токсических и инфекционных агентов, некоторых лекарственных веществ.

Повышенная потребность в витаминах отдельных возрастных и профессиональных контингентов, при некоторых физиологических и патологических состояниях:

– детский и подростковый возраст;

– профессии, связанные с интенсивными физическими нагрузками, стрессовыми состояниями, воздействием экстремальных факторов;

– беременность и грудное вскармливание;

– особые климатические условия;

– заболевания внутренних органов, интоксикации и инфекционные заболевания.

Авитаминозы развиваются при отсутствии поступления не синтезируемых организмом витаминов и характеризуются ярко выраженной клинической картиной. Гиповитаминозы встречаются значительно чаще, обусловлены недостаточным поступлением витаминов и проявляются менее выраженной и менее специфичной для данного гиповитаминоза клиникой.

Коррекция недостаточности витаминов только витаминсодержащими препаратами не всегда дает должный эффект без введения в рацион достаточного количества других компонентов питания.

Симптомы витаминной недостаточности часто зависят от дефицита апофермент-витамин-минерального комплекса. Взаимодействие между собой самих витаминов может проявляться как синергическими, так и антагонистическими проявлениями. Большинство витаминов-антиоксидантов (аскорбиновая кислота, тиамин, витамины Е, А) являются синергистами. Одновременное поступление некоторых сочетаний витаминов (таких как тиамин и пиридоксин, ретинол и филлохиноны, пиридоксин и токоферолы, аскорбиновая кислота и цианокобаламин) сопровождается снижением их активности в связи с антагонистическими взаимоотношениями данных ассоциаций.

Одни и те же клинические симптомы могут встречаться при различных видах гиповитаминозов в связи с участием различных витаминов в цепи одних и тех же биохимических реакций. Примером может служить поражение высокоаэробных клеток эпителия кожи и слизистых, проявляющегося, в частности, нарушениями роста волос и ногтей и обусловленного недостатком одного из витаминов, принимающих участие в реакциях биологического окисления: В1, В2, В15, РР.

Витамин В1 (тиамин)

Поступающий с пищевыми продуктами тиамин неактивен. Под влиянием тиаминкиназы печени происходит последовательное фосфорилирование тиамина до его активной формы – тиаминтрифосфата (рис.8.1).

Наиболее важной биологической ролью витамина В1 является его участие в ферментном обеспечении углеводного обмена. Тиамин – необходимый субстрат синтеза коферментов: α-кетоглутаратдегидрогеназы, (в цикле Кребса превращает α-кетоглутаровую кислоту в сукцинил-КоА), пируватдегидрогеназы (катализирует окисление пировиноградной кислоты до ацетил-КоА), транскетолазы (участвует в пентозофосфатном цикле).

Дефицит витамина В1 приводит к накоплению продуктов недоокисления α-кетоглутарата, пирувата и других кислот цикла Кребса и пентозофосфатного цикла. Данные продукты вызывают развитие метаболического ацидоза и токсическое действие на ЦНС. Углеводы – важнейший поставщик энергоресурсов организма, в связи с этим недостаток тиамина сопровождается энергодефицитом, который в сочетании с метаболическим ацидозом снижает эффективность работы градиентных насосов нейронов, миоцитов скелетной мускулатуры, кардиомиоцитов и клеток других тканей. Эти нарушения транспортных систем клеточных мембран являются ключевым звеном в патогенезе клинических проявлений дефицита витамина В1.

Кроме того, недостаток тиамина приводит к снижению процессов синтеза ацетил-КоА, ацетилирования холина и, в конечном итоге – к нарушениям синтеза нейромедиатора – ацетилхолина.

Расстройства окисления углеводов, связанные с дефицитом витамина В1, являются причиной использования белков и жиров для покрытия возникающего энергодефицита. Нарушается также синтез жирных кислот и превращение углеводов в жиры. Все это ведет к снижению массы тела, мышечной атрофии, а в детском возрасте – к задержке физического развития.

Проявлением авитаминоза В1 является болезнь «бери-бери» (от индийск. beri – ножные оковы). В клинической картине наиболее выражены симптомы поражения ЦНС (головная боль, раздражительность, снижение памяти, нарушения походки и других движений, полиневриты, параличи), сердечно-сосудистой системы (тахикардия, одышка, отеки, расширение границ сердца, боли в сердце), желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, боли в животе, тошнота, снижение перистальтики, запоры).

Гиповитаминоз В1 встречается гораздо чаще авитаминоза и сопровождается аналогичной, но менее выраженной симптоматикой. Основными его причинами являются все более распространяющееся употребление рафинированных продуктов, углеводов, сладостей, злоупотребление алкоголем, кофеинсодержащими продуктами, табакокурение, избыток в рационе продуктов с повышенным содержанием антивитаминных факторов (тиаминазы).

Суточная потребность в витамине В1 – 1,1–2,1 мг или 0,4 мг на каждые 1000 ккал энергозатрат. Основные пищевые источники: свиное мясо, горох, дрожжи, овсяная и гречневая крупы, пшено, субпродукты, хлеб грубого помола. Высоким содержанием антивитаминов В1 отличаются сырая (не подвергавшаяся термической обработке) рыба, морепродукты (А.Ю. Барановский, 2006).

Витамин В2 (рибофлавин)

Рибофлавин участвует в процессах биологического окисления и энергетического обмена. Рибофлавин – важнейший компонент синтеза коферментов флавопротеидов (ферментов окислительно-восстановительных систем): флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). ФАД и ФМН участвуют в построении ферментов, обеспечивающих в цикле Кребса катализ янтарной кислоты (рис. 8.2). ФАД является компонентом моноаминооксидазы (МАО) – основного фермента разрушения катехоламинов, α-глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФД, обеспечивает метаболизм глицерина и фосфотриоз), ксантиноксидазы (КсО, катализирует окисление пуринов до мочевой кислоты) и ряда других ферментов. Рибофлавин – необходимый компонент синтеза зрительного пурпура, защищающего сетчатку от избыточного воздействия ультрафиолетового излучения. Витамин В2 участвует в синтезе глутатионредуктазы эритроцитов (ГлРЭр), предохраняющей их от аутоокисления.

Характерными симптомами гипо- и авитаминоза В2 являются поражения эпителия кожи и слизистых ротовой полости: хейлит (воспалительное поражение слизистой губ с десквамацией эпителия, трещинами), ангулярный стоматит («заеды»), глоссит (отечность, отпечатки зубов на языке, гипертрофия сосочков), дерматит носогубного треугольника, ушей, шеи, мошонки. Поражения глаз проявляются кератитом, блефаритом и конъюнктивитом, нарушаются световая адаптация и цветоразличение. В детском возрасте гиповитаминоз В2 сопровождается лейкопенией, нормохромной гипорегенераторной анемией.

Основные причины дефицита рибофлавина: резкое снижение потребления молочных продуктов, нарушение всасывания витамина в связи с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, прием лекарств – антагонистов рибофлавина (группа акрихина), злоупотребление алкоголем и курение.

Суточная потребность в рибофлавине — 1,3—2,4 мг. Основные источники: субпродукты (сердце, печень, почки, язык), молоко и молочные продукты, дрожжи, яйца, овсяная и гречневая крупы, соя, грибы, халва (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин В5 (пантотеновая кислота)

Пантотеновая кислота обеспечивает синтез нескольких десятков ферментов. Входя в состав ацетил-КоА и ацетилпереносящего белка, витамин В5 принимает участие в ацетилировании и утилизации пирувата, синтезе липидов.

Кроме поступления с пищевыми продуктами витамин В5 синтезируется микрофлорой кишечника. Авитаминоз пантотеновой кислоты у человека не встречается, а при получении его в эксперименте у животных проявляется дерматитом, эрозиями слизистых органов пищеварения, стеатозом печени, гиполипидемией, судорожным синдромом, парезами. Гиповитаминоз витамина В5 проявляется заболеванием, называющемся педиолалгией и связанном с поражением мелких артерий дистальных отделов нижних конечностей.

Пищевые источники витамина В5: говяжьи и свиные печень и почки, горох, соя, фасоль, яйца куриные, кета, сардина (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин В6 (пиридоксин, пиридоксамин, пиридоксаль)

Пиридоксин, пиридоксамин, пиридоксаль — биологически неактивные формы витамина В6, взаимопревращающиеся в ходе усвоения в организме. Конечные, активные формы витамина — фосфорилированные пиридоксаль и пиридоксамин — образуются в печени из неактивных исходных форм (рис. 13.4).

Витамин В6 является субстратом синтеза ферментов аминокислотного обмена: коферментом трансаминаз, аминотрансфераз, декарбоксилаз и других ферментов. Основными конечными продуктами указанных процессов являются заменимые аминокислоты и биогенные амины (серотонин, гистамин, тирамин, триптамин и другие). Дефицит витамина В6 проявляется нарушениями синтеза белков, обмена глиоксалевой кислоты, отрицательным азотистым балансом, вызывающими гиперацидемию, аминацидурию, оксалурию. Недостаток пиридоксина может быть причиной эпилептиформных судорог. Это явление – следствие недостаточности образования γ-аминомасляной кислоты, являющейся активным участником процессов торможения в ЦНС и образующейся при декарбоксилировании глутаминовой кислоты, а в качестве кофермента декарбоксилазы выступает витамин В6. Другим проявлением гиповитаминоза пиридоксина является гипергликемия как следствие недостаточности утилизации триптофана и синтеза серотонина, сопровождающейся образованием метаболита – ксантуреновой кислоты, препятствующей инсулиногенезу. Пиридоксинзависимые ферменты обеспечивают синтез ниацина и серотонина, разрушение гомоцистеина.

Кроме белкового обмена витамин В6 принимает участие в углеводном и жировом обмене: фосфорилированные его формы обеспечивают синтез фосфорилазы, расщепляющей гликоген до глюкозо-1-фосфата, который, в свою очередь, необходим для синтеза арахидоновой кислоты из липолевой, а также для образования гема аминолевулиновой кислоты.

Пиридоксины широко распространены в пищевых продуктах, в связи, с чем гиповитаминоз витамина развивается только при наличии патологических состояний, связанных с усиленным катаболизмом белка: синдроме мальабсорбции, лихорадке, гипертиреозе, алкоголизме, табакокурении. У взрослых гиповитаминоз В6 наблюдается также при подавлении бактериальной флоры кишечника (синтезирующей пиридоксин в достаточном для организма количестве) длительным приемом антибиотиков.

Витамин ВС , В9 (фолацин)

Представителями витамина являются фолиевая кислота и ее активная коферментная форма – тетрагидрофолиевая кислота. Фолиевая кислота содержится в растительных продуктах и состоит из остатков метилптеридина, глутаминовой и парааминобензойной кислот (ПАБК). ПАБК является обязательным участником синтеза фолацина микрофлорой кишечника. Природные пищевые источники содержат соединения птероевой кислоты с полиглутаматами, являющиеся предшественниками фолацина. В кишечнике происходит гидролиз полиглутаматов до моноглутамата и усвоение последнего в качестве субстрата синтеза фолацина.

В крови происходит перенос фолацина в виде N5-метилтетрагидрофолата, который в дальнейшем при участии витамина В12 деметилируется и превращается в тетрагидрофолат (ТГФ) – кофермент, способствующий включению метильных, формильных и метиленовых фрагментов в структуру целого ряда фолатзависимых ферментов, которые активно участвуют в синтезе пуринов и пиримидинового основания – тимина. Дефицит фолацина приводит к нарушению синтеза ДНК с образованием аномальной ее формы, содержащей вместо тиминовых нуклеотидов уридиновые. В результате нарушаются гемопоэз и пролиферация эпителиоцитов, что лежит в основе клинических проявлений патологических состояний, связанных с дефицитом фолацина:

– гиперхромная гипорегенератоная мегалобластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, усиление гемолиза и рост в связи с этим непрямого билирубина крови;

– поражение слизистых (конъюнктивит, хейлит, глоссит, эзофагит, атрофические, эрозивные или язвенно-некротические поражения слизистой желудка и кишечника, стеаторея, ахлоргидрия, диарея);

– задержка роста у детей, иммунодефицит, обострение хронических заболеваний, субфебрилитет.

Пищевые источники фолацина: дрожжи, говяжья и свиная печень, соя, шпинат, салат, петрушка, сыр, творог, брюссельская капуста, грибы, пшено, гречневая, ячневая и овсяная крупы (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин В12 (цианокобаламин)

Основными представителями кобаламинов являются оксокобаламин и цианокобаламин. Биологически активными формами витамина В12 являются метилкобаламин и N5-дезоксиаденозилкобаламин, участвующие в реакциях трансметилирования. Витамин В12 синтезируется микрофлорой кишечника при участии ниацина (витамина РР). Далее витамин В12 поступает в печеночный кровоток и депонируется в гепатоцитах.

Кобаламин известен как внешний фактор Касла, усвоение которого возможно при участии вырабатываемого обкладочными клетками слизистой желудка внутреннего фактора Касла. При соединении внешнего и внутреннего факторов Касла образуется комплекс, защищенный от разрушительного действия пищеварительных секретов кишечника. В случаях поступления высоких концентраций кобаламина витамин В12 может усваиваться и без участия внутреннего фактора Касла.

При образовании метионина дефицит витамина может привести к избытку предшественника аминокислоты – гомоцистеина, а гипергомоцистеинемия, в свою очередь, представляет собой фактор высокого риска развития артериальной гипертензии и атеросклероза. Недостаток метионина может также являться причиной снижения синтеза холина, ацетихолина и фосфолипидов, затрудняет экскрецию печенью липопротеидов.

N5-дезоксиаденозилкобаламин принимает участие в окислении жирных кислот, метионина, валина, изолейцина и треонина. Дефицит этой активной формы витамина В12 сопровождается избытком метилмалоновой кислоты, которая наряду с пропионовой кислотой превращается в жирные кислоты с нефизиологическим нечетным числом атомов углерода.

Кобаламины и фолацин (витамин В9) являются синергистами. N5-метилтетрагидрофолиевая кислота, являющаяся метаболитом кобаламина, выполняет роль субстрата фолацина. Таким образом, дефицит витамина В12 может составлять основу гиповитаминоза В9.

Основу клинической картины дефицитных состояний витамина В12 составляет мегалобластическая анемия. Дефицит витамина В12, как было показано выше, приводит и к дефициту фолацина, участвующего в синтезе пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, необходимых для нормального течения гемопоэза, а также других быстро пролиферирующих клеток. Одновременно с гемопоэзом нарушается пролиферация слизистой желудочно-кишечного тракта, что сопровождается развитием эрозивных и язвенно-некротических процессов, обуславливающих соответствующую симптоматику стоматита, эзофагита, колита, гастрита и язвенной болезни желудка.

Причиной дефицита кобаламина может быть вегетарианство, что связано с практически полным отсутствием витамина в растительных продуктах. Некоторые гельминты (дифиллоботрии, анкилостомы) избирательно и очень активно абсорбируют витамин В12, что является причиной дефицита витамина при данных гельминтозах. Ряд лекарственных веществ (неомицин, колхицин, парааминобензойная кислота, препараты калия) на разных этапах могут нарушать усвоение витамина В12. Курение приводит к усилению инактивации витамина В12.

Оперативные вмешательства на желудке и, прежде всего, его резекция, атрофия слизистой желудка должны рассматриваться как потенциальные причины гипо- и авитаминоза В12 вследствие снижения выработки внутреннего фактора Касла. Учитывая, что всасывание витамина происходит в толстом кишечнике, поражение данного органа (болезнь Крона, другие колиты и энтериты, лимфома) наряду с оперативным удалением органа также могут вызвать кобаламиндефицитные состояния.

Клиническая картина патологических состояний, связанных с дефицитом витамина В12 характеризуется развитием макроцитарной гиперхромной анемии; поражением пищеварительного тракта (стоматит, глоссит, эрозивные и язвенно-некротические процессы в различных отделах системы, ахилия, диарея); поражением ЦНС (раздражительность, утомляемость, дегенерация и склероз задних и боковых столбов спинного мозга с развитием парестезий и параличей, расстройством функций тазовых органов).

Основными пищевыми источниками витамина В12 являются субпродукты (говяжья и свиная печень, почки), говядина, жирные сорта морской рыбы (сельдь, скумбрия, треска, морской окунь, кета), сыры, творог (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин РР (ниацин)

Витамин РР представлен двумя веществами, биологическая активность которых примерно одинакова – никотиновой кислотой и никотинамидом.

Ниацин является основой (коферментом) синтеза для НАД-зависимых дегидрогеназ процессов тканевого дыхания, аминокислотного и углеводного обмена, а также для НАДФ-зависимых ферментов пентозного цикла и синтеза липидов. Перечисленные ферменты обеспечивают дегидрирование различных метаболитов и осуществляют передачу ионов водорода и электронов в цепь биологического окисления. Никотиновая кислота способствует освобождению гистамина и развитию аллергических (преимущественно кожных) симптомов.

Проявлением авитаминоза ниацина является пеллагра – заболевание, характеризующееся поражением кожи (дерматит), расстройствами функций ЦНС (деменция) и желудочно-кишечного тракта (диарея). Заболевание встречалось, как правило, в регионах с преобладанием в пищевом рационе кукурузы, содержащей в значительных количествах аминокислоту лейцин – антивитамин ниацина, ингибирующий превращение триптофана в витамин РР.

Основным клиническим проявлением пеллагры является триада синдромов:

– поражение кожи и слизистых: сухость и бледность губ, афтозный стоматит, гиперсаливация, отечность, обложенность и гиперемия языка, эзофагит, эрозии и язвы желудка, кишечника, пеллагрические «перчатки» и «носки» – эритема кожи тыльной части кистей и стоп, шелушение, гиперкератоз, гиперпигментация кожи шеи, груди, «ожерелье Казаля» – дерматит области шеи. В некоторых случаях развиваются уретрит, вагинит, проктит.

– нарушение функций желудочно-кишечного тракта: диарея, связанная с атрофией слизистой кишечника и желудка, гипосекрецией желудочного сока, дегидратация вследствие мальабсорбции (может привести к летальному исходу).

– поражение ЦНС: неврастения, заторможенность, мышечные и головные боли, парестезии, в тяжелых случаях – психозы, деменция.

Кроме перечисленной триады в сиптоматике гипо- и авитаминоза ниацина нередко присутствуют миастения, миокардиодистрофия, анемия.

Причинами дефицита ниацина могут явиться синдром мальабсорбции, алкоголизм, белковое голодание, длительная противотуберкулезная терапия с применением фтивазида, циклосерина, изониазида, являющихся антагонистами пиридоксина участвующего в превращении триптофана в ниацин. Дефицит микроэлементов (кобальта, цинка магния, марганца и молибдена), входящих в состав ниацинзависимых ферментов, может сопровождаться проявлениями пеллагры. Вторичные проявления пеллагры наблюдаются при карциноидном синдроме, сопровождающемся нарушением метаболизма ниацина, при болезни Хартнупа, когда вследствие мальабсорбции ухудшается всасывание витамина РР из кишечника.

Среди пищевых источников ниацина следует выделить: арахис, мясо, дрожжи, печень, семена подсолнуха, грибы, мясо птицы, гречу, хлеб грубого помола, бобовые (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин Н (биотин)

Биотин является коферментом карбоксилаз: ацетил-КоА-карбоксилазы, пируваткарбоксилазы, пропионил-КоА-карбоксилазы, необходимых для синтеза жирных кислот, синтеза оксалоацетата – одного из катализаторов цикла Кребса. Таким образом, витамин Н принимает участие в жировом, углеводном и белковом обмене.

Биотин широко распространен в продуктах питания и синтезируется микрофлорой кишечника. В связи с этим дефицит витамина вследствие внешних причин не встречается. Гиповитаминоз витамина Н может быть вызван синдромом мальабсорбции, дисбактериозом кишечника, длительным парентеральным питанием, постоянным употреблением сырых яиц, желтки которых содержат антагонист биотина – авидин, недостаточностью выработки панкреатического фермента – биотиназы, необходимого для усвоения биотина.

Клинически гиповитаминоз биотина проявляется повышенной усталостью, депрессией, потерей аппетита, тошнотой, конъюнктивитом, себорейным дерматитом носогубного треугольника, волосистой части головы, выпадением волос, анемией, дислипопротеинемией.

Пищевые источники биотина: говяжьи и свиные печень и почки, желтки яиц, соя, дрожжи и арахис, рис, кукуруза, горох, зеленый горошек, творог, овсяная крупа (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин С (аскорбиновая кислота)

Аскорбиновая кислота – незаменимый компонент питания, не синтезируемый в организме. Различают три формы витамина С:

– L-аскорбиновая кислота, имеет максимальную активность, восстановленная форма;

– дегидроаскорбиновая кислота, неактивная окисленная форма, способна к восстановлению;

– аскорбиген, наиболее устойчивая, связанная с растительными белками форма.

Витамин С является одним из важнейших антиоксидантов (рис. 8.4). При соединении со свободными радикалами аскорбиновая кислота нейтрализует их, образуя стабильные несвободнорадикальные соединения. Наряду с витаминами А, Е, Р, липоевой кислотой витамин С образует единую антиоксидантную систему клетки, взаимодействующую с антиоксидантами организма (глутатионом, цистеином, каталазой, глутатионпероксидазой, супероксиддисмутазой). Реактивирует витамин Е и каротиноиды, восстанавливает глутатион. Витамин С играет антиатерогенную роль, снижая скорость окисления липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что способствует транспорту витаминов А и Е.

Витамин С необходим для нормального функционирования коры надпочечников, что связано с его участием в синтезе кортикостероидов, катехоламинов. Аскорбиновая кислота участвует в синтезе и обмене гормонов щитовидной железы, улучшает всасывание железа и кальция в кишечнике, препятствует всасыванию меди, нейтрализует нитрозамины пищи, снижая риск развития рака желудка и кишечника.

Аскорбиновая кислота обеспечивает синтез коллагена, активируя пролилгидроксилазу и лизилгидроксилазу. Дефицит витамина С приводит к изменениям коллагена кровеносных сосудов, что проявляется геморрагическим синдромом.

Витамин С ингибирует фосфодиэстеразы, повышая уровень цАМФ и тем самым способствуя процессам регенерации. Усиление бактерицидной активности и миграции нейтрофилов, активности Т-клеточного звена иммунной системы также проходят при активном участии аскорбиновой кислоты.

Авитаминоз аскорбиновой кислоты известен уже с XIII века. Позже заболевание назвали цинга (скорбут) – у взрослых, а у детей – синдром Меллера-Барлоу.

Клинически гипо- и авитаминоз аскорбиновой кислоты проявляется:

– слабостью быстрой утомляемостью, выраженным снижением работоспособности;

– бледностью и синюшностью губ, гингивитом, кровоточивостью десен, отечностью межзубных сосочков;

– гипохромной анемией;

– частыми простудными заболеваниями;

– геморрагическими кожными высыпаниями, гиперкератозом с характерными папулами вокруг волосяных фолликулов;

– носовыми, ректальными, маточными и др. кровотечениями, внутричерепными кровоизлияниями, при тяжелом течении – с летальным исходом;

– в детском возрасте к перечисленной симптоматике добавляется замедление умственного развития, нарушения роста костей (деформация грудной клетки, искривление костей голеней, бедер).

Источники витамина С: свежий шиповник, перец сладкий зеленый и красный, смородина черная, облепиха, земляника, капуста белокочанная, брюссельская, цветная, петрушка, черемша, укроп (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин Р (биофлавоноиды и полифенолы)

Общим свойством нескольких сотен соединений относящихся к группе биофлавоноидов и полифенолов является экспрессирующее действие на антиоксидантную функцию аскорбиновой кислоты, а также вызываемые ими эффекты, подобные действию витамина С: снижение скорости окисления ЛПОНП, уменьшение активности гиалуронидазы, капилляроукрепляющее действие, нейтрализация некоторых канцерогенов.

Отдельные представители биофлавоноидов обладают седативным, гипотензивным, обезболивающим действием благодаря способности связываться с бензодиазепиновыми рецепторами головного мозга.

С разнообразием химических соединений группы витамина Р, а также широкой его распространенностью в пищевых продуктах связано то обстоятельство, что гиповитаминоз Р в клинической практике не встречается. Экспериментально вызванный дефицит витамина проявлялся болями в нижних и верхних конечностях, утомляемостью, симптомами капилляропатии, образованием множественных петехий при механическом сдавлении отдельных участков кожи.

Источниками витамина Р являются исключительно растительные продукты: черноплодная рябина, черная смородина, голубика, брусника, шиповник, ревень, алоэ, цитрусовые, красное вино, зеленый чай, свекла, оливки (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин А (ретинол)

В группу витамина А входят изопреноиды: ретиноль, ретиноевая кислота, эфиры ретинола. В пищевых продуктах витамин может присутствовать в виде эфиров и в виде провитаминов – каротинов (наиболее активная форма – β-каротин).

Усвоение в организме различных форм витамина А происходит по-разному (рис. 8.5). Эфиры ретинола в тонком кишечнике перевариваются до ретинола, преобразуемого в печени в ретинила пальмитат, который усваивается купферовскими клетками и образует резервное депо витамина А. Мобилизация ретинола из купферовских клеток производится с помощью цинкзависимого фермента ретинолэстеразы.

Усвояемость каротинов в кишечнике довольно низка и составляет лишь 15–18 %. Усвоению каротинов способствуют кулинарная обработка продуктов (гомогенизация), наличие эмульсии жиров и токоферолы. В энтероцитах кишечника и гепатоцитах происходит преобразование каротинов в витамин А, катализируемое железосодержащим ферментом, активность которого регулируется щитовидной железой. При гипотиреозе может наблюдаться гиповитаминоз А, проявляющийся т. наз. каротиноидной псевдожелтухой. В процессе превращения каротиноидов в ретинол участвует ниацин (в качестве кофермента дегидрогеназы, восстанавливающей образующийся ретиналь до ретинола).

Основными функциями ретинола являются обеспечение темновой адаптации зрительного анализатора, цветового зрения, участие в дифференцировке эпидермиса и железистого секреторного эпителия слизистых, а также желез внутренней секреции и внешней секреции (молочной железы). Оказывает иммуностимулирующее и антиоксидантное действие, влияние на синтез компонентов соединительной и жировой ткани.

В палочках сетчатки глаза цис-ретиналь (форма витамина А) взаимодействует с белком опсином, образуя родопсин. Воздействие фотонов света приводит к распаду родопсина с образованием транс-ретиналя и опсина. Транс-ретиналь при участии НАД-зависимой дегидрогеназы восстанавливается до транс-ретинола, который, в свою очередь, окисляется до цис-ретиналя при участии НАД и цинк-зависимой алкогольдегидрогеназы. Потеря ретиналя при этом пополняется из поступающих извне предшественников витамина А, гиповитаминоз которого сопровождается снижением темновой адаптации зрения. Кроме того, выраженный дефицит витамина может проявляться расстройством цветового зрения, так как для нормального функционирования колбочек сетчатки также необходимо небольшое количество ретинола.

Ретиноевая кислота обладает гормоноподобным действием, регулируя экспрессию генов некоторых факторов клеточного роста, предупреждая метаплазию железистого эпителия в плоский ороговевающий. Дефицит ретиноевой кислоты сопровождается кератинизацией эпителия различных органов, что проявляется нарушением их функций. Так, при ороговении эпителия слезных каналов приводит к ксерофтальмии, поражение мочевыводящих путей – к пиелиту и циститу, метаплазия эпителия дыхательных путей является причиной ларингитов, трахеитов, бронхитов и пневмоний.

Иммуностимулирующее действие витамина А связано с ускорением пролиферации лимфоцитов и активацией фагоцитоза.

Витамин А участвует в синтезе хондроитинсульфатов соединительной ткани. Его дефицит приводит к нарушению роста костей.

К группе каротиноидов относится ликопин, содержащийся в томатах, и оказывающий антиоксидантное влияние на жировой обмен, антитромбогенное действие, антиканцерогенное действие в отношении рака поджелудочной железы, печени. β-каротин эффективен в профилактике рака молочной железы, снижая чувствительность ее клеток к эстрогенам.

Гиповитаминоз А отличается многообразием клинических проявлений, среди которых наиболее частыми являются:

– поражения кожи – сухость, гиперкератоз локтей и коленей, фолликулярный гиперкератоз, угри, гнойничковые заболевания);

– поражения волос (сухость и тусклость) и ногтей (ломкость);

– поражения органа зрения – блефарит, ксерофтальмия, «куриная слепота», при авитаминозе – кератомаляция, перфорация роговицы, слепота.

С дефицитом ретинола связан повышенный риск возникновения злокачественных новообразований.

Гипервитаминоз А – явление более частое по сравнению с другими витаминами, что вызвано низким скоростью его выведения из организма. Гипервитаминоз ретинола возникает при постоянном использовании продуктов, содержащих высокие концентрации витамина, неадекватном назначении избыточных дозировок витамина А при лечебных и профилактических процедурах. Проявляется гипервитаминоз А кожными симптомами (зуд и гиперемия, шелушение, выпадение волос, себорея), болями в костях и кальцинозом связок, симптоматикой поражения нервной системы (головная боль, раздражительность, возбуждение, двоение в глазах, рост внутричерепного давления), симптоматикой со стороны желудочно-кишечного тракта (язвенный стоматит, тошнота, рвота, диарея, увеличение селезенки и печени – некрозы гепатоцитов).

Основными пищевыми источниками витамина А являются печень (говяжья и свиная), печень трески, печень кур, икра черная, желтки яиц, сливочное масло, сыры. Растительные продукты (морковь, петрушка, сельдерей, шпинат, тыква, черемша, абрикосы, красный сладкий, перец, зеленый лук) содержат витамин А в виде β-каротина (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин D

Эргокальциферол и холекальциферол – основные представители витамина D – образуются под влиянием ультрафиолета солнечного света из провитаминов, содержащихся в продуктах животного и растительного происхождения.

Всасывание витамина D осуществляется в тощей кишке, а перенос в печень и жировую ткань происходит с помощью транспортного белка α1-глобулина. Снижение уровня α1-глобулина, сопровождающее нефротический синдром и печеночную недостаточность приводит к дефициту витамина, избыток (при беременности, гиперэстрогении) – может вызвать гипервитаминоз D. Активные формы витамина D содержатся в печени (25-гидроксивитамин D) и почках (кальцитриол – наиболее активная форма). Для образования кальцитриола необходим паратгормон.

Разрушение витамина D происходит с участием оксидаз, цитохрома-450, активность которых возрастает при назначении некоторых лекарств (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин).

Таким образом, причинами нарушений обмена и дефицита витамина D могут быть заболевания желчевыводящих путей, паренхимы печени, поджелудочной железы, паращитовидных желез, прием перечисленных выше лекарственных веществ.

Основным биологическим действием витамина D является его участие в гормональной регуляции обмена кальция и фосфора.

– увеличивает проницаемость клеточных мембран для кальция и обеспечивает его транспорт в митохондрии;

– активирует синтез белка переносчика кальция из энтероцитов в плазму;

– усиливает реабсорбцию кальция в почках;

– стимулирует отложение солей кальция в остеоидном матриксе;

– активирует дифференцировку моноцитов и макрофагов в остеокласты;

– стимулирует всасывание фосфора в кишечнике;

– улучшает противотуберкулезный и противогрибковый иммунитет.

Клиническим проявлением гипо- и авитаминоза D у детей является рахит, который проявляется:

– поздними закрытием родничка и прорезыванием зубов;

– размягчением костей черепа с одновременным утолщением затылочной кости и периостальными наслоениями в лобной и теменных костях, формированием характерной для заболевания формы головы – «Сократовский лоб», «квадратная голова»;

– деформацией лицевого скелета – седловидный нос, высокий небный («готический») свод;

– искривлением костей нижних конечностей, тазовые деформации;

– утолщением эпифизов длинных трубчатых костей («браслеты рахитика»), концов ребер («четки»);

– деформацией грудной клетки – «грудь сапожника» (впалая грудина), «куриная грудь»;

– раздражительностью, нарушениями сна.

У взрослых дефицит витамина D проявляется остеомаляцией и остеопорозом. При остеомаляции остеоид вырабатывается, но не минерализуется, в то время, как при остеопорозе происходит снижение и выработки, и минерализации остеоида. Причинами гиповитаминоза D у взрослых являются пожилой возраст, резкое и хроническое снижение воздействия естественной инсоляции, беременность, лактация у кормящих матерей.

Лабораторными симптомами дефицита витамина D являются: гипофосфатемия и фосфатурия, нормо - или гипокальциемия, гипокальциурия, гипоцитратемия, гиперпаратиреоз, рост активности щелочной фофатазы.

Основными источниками витамина D являются жир печени рыб, икра, лосось, сельдь, скумбрия, тунец, яйца, сливки, сметана (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин Е (токоферол)

Термин токоферол происходит от латинских слов tocos и phero – «потомство несущий». Этим подчеркнуто одно из биологических свойств витамина Е – активирующее влияние на мужскую потенцию, предупреждение раннего токсикоза беременности, выкидышей.

Витамин Е представляет смесь из 4 токоферолов и 4 токотриенолов. Наибольшая витаминная активность выявлена у α-, β- и γ-токоферолов, а антиоксидантная активность – у δ-токоферола.

Витамин Е всасывается из кишечника в лимфу, откуда происходит его обмен с ЛПНП и другими липопротеидами крови. Транспорт токоферолов может нарушаться при наследственной β-липопротеинемии.

Биологическое действие витамина Е обусловлено прежде всего его антиоксидантной способностью. Токоферолы акцептируют неспаренные электроны активных форм кислорода, тормозят перекисное окисление липидов. Витамин Е участвует в синтезе активных форм витамина А, коэнзима Q – обязательного участника процессов тканевого дыхания. Клиническая картина дефицита витамина Е сходна с аналогичной при недостатке селена. Это обусловлено участием в метаболизме токоферолов пероксидаз, в состав которых входит селен. Очень важным свойством является антиатерогенное действие витамина Е, обусловленное замедлением скорости окисления атерогенных липопротеидов, снижение адгезивно-агрегирующих свойств тромбоцитов и активацией связывания протромбина.

При недостатке витамина Е повреждаются в первую очередь клетки с наибольшей мембранной поверхностью и высокой активностью процессов окисления – миоциты и нейроны. Дефицит токоферолов приводит также к повреждению быстропролиферирующих клеток сперматогенного эпителия, зародышевых тканей, гепатоциты, почечный эпителий. Гиповитаминоз Е сопровождается тканевой гипоксией. Клинически дефицит токоферолов проявляется:

– мышечной гипотонией и слабостью;

– снижением потенции у мужчин, ранним токсикозам беременности и склонностью к выкидышам;

– симптомами демиелинизации (атаксия, гипорефлексия, гипоэстезия, дизартрия);

– некробиотическими изменениями в гепатоцитах и почечном эпителии

– гемолизом эритроцитов из-за нестабильности мембран;

– возможной дегенерацией сетчатки вследствие вторичного дефицита витамина А.

Из пищевых источников витамина Е прежде всего следует выделить растительные масла: соевое, кукурузное, оливковое, подсолнечное, хлопковое, крупы: кукурузную, перловую, гречневую, овсяную, а также яйца, судак, скумбрию (А. Ю. Барановский, 2006).

Витамин К (филлохинон)

Витамин К представлен двумя формами: растительный филлохинон и бактериальный менахинон.

Всасывание филлохинона происходит в тонком кишечнике в лимфу и переносится липопротеидами. Менахинон продуцируется бактериальной микрофлорой толстого кишечника и не требует специального переносчика.

Витамин К как редокс-витамин способен отдавать и присоединять электроны и протоны. Функция инициации синтеза белков придает ему свойства гормоновитамина. Витамин К является и энзимовитамином, представляя собой субстрат для построения γ-карбоксилазы для синтеза II, VII, IX и X факторов свертывания, антитромботических белков.

Последствием дефицита витамина К является геморрагический синдром. При этом пищевая недостаточность витамина не играет роли в развитии гиповитаминоза К, а причинами его являются дисбактериоз кишечника, отравление препаратами-антивитаминами К (антикоагулянты, антибиотики, дератизационные препараты), дефицит желчных кислот.

Гиповитаминоз К нередко встречается у новорожденных детей, что связано со стерильностью кишечника и низким уровнем факторов свертывающей системы. Грудное вскармливание снижает вероятность геморрагического синдрома новорожденных.

Основными пищевыми источниками филлохинона являются: цветная капуста, кабачки, сливочное масло, сыр, яйца, горох, свекла, картофель, морковь, апельсины, персики, кукуруза, шпинат, салат (А. Ю. Барановский, 2006).

Липоевая кислота

Существуют две формы витамина – α-липоевая кислота и α-липоамид. Липоевая кислота является коферментом дигидролипоилтрансацетилазы и участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других α-кетокислот. Является редокс-витамином, участвует в метаболизме витаминов Е и С. Кроме того, липоевая кислота активирует использование глюкозы и липидов, связывает тяжелые металлы. Гиповитаминоз липоевой кислоты приводит к метаболическому ацидозу, проявляется мышечными спазмами, миокардиодистрофией, полиневритом, стеатозом печени.

Основные источники липоевой кислоты: субпродукты, говядина, молоко, рис, белокочанная капуста, брокколи, шпинат (А. Ю. Барановский, 2006).

Этиопатогенетические принципы профилактики и лечения нарушений обмена витаминов

Для предупреждения развития гипо- и авитаминозных состояний необходимо учитывать следующие основные положения:

Достаточность содержания различных витаминов в использующихся пищевых продуктах.

Возможность разрушения витаминов при неправильном хранении и кулинарной обработке пищи.

Возможность негативного действия антивитаминных факторов и некоторых продуктов питания на содержание отдельных витаминов.

Правильность соотношений между отдельными витаминами, а также витаминов и других компонентов пищи в рационе.

Профессиональные, физиологические и возрастные особенности контингента, в отношении которого проводятся профилактические мероприятия, а также климатические условия района его пребывания.

Назначение лечения нарушений обмена витаминов предусматривает в качестве основополагающих следующие принципы:

Назначение оптимальной дозы препарата витамина и (или) назначение соответствующей диеты с увеличением потребления витаминосодержащих продуктов питания.

Нормализация нарушенной в результате медикаментозной терапии (в частности, антибактериальной) или по другим причинам микрофлоры желудочно-кишечного тракта.

Лечение заболеваний внутренних органов, интоксикаций и инфекционных заболеваний, вызвавших нарушения обмена витаминов при условии достаточного (оптимального) поступления их с пищей.

Лечение глистных инвазий.

Лечение нарушений ассимиляции витаминов в желудочно-кишечном тракте при врожденных дефектах транспортных и ферментных систем, обеспечивающих нормальный метаболизм витаминов, а также заболеваний желудка, кишечника, поджелудочной железы, гепатобилиарной системы.

Контрольные вопросы и задания

1. Типовые нарушения обмена веществ и энергии.

2. Основные нарушения энергетического обмена.

3. Нарушение белкового обмена, нуклеопротеидов, общего количества белков в крови и ее белкового состава.

4. Нарушение основных этапов обмена углеводов в организме, основные

5. Формы нарушения углеводного обмена.

6. Принципы лечения гипергликемии, сахарного диабета и гипергликемической комы.

7. Нарушения расщепления и всасывания липидов

8. Нарушения синтеза эндогенных липидов

9. Принципы профилактики и лечения ожирения и истощения организма.

10. Принципы профилактики и лечения атеросклероза.

11. Характеристика проявлений недостаточности и избытка водорастворимых и липидорастворимых витаминов.

12. Типовые формы нарушения водного баланса (основные виды гипер- и гипогидратации).

13. Отеки. Их виды и механизмы развития.

14. Патология кислотно-основного состояния (КОС)

15. Основные механизмы устранения сдвигов КОС в биологических средах организма, патогенетические принципы их профилактики и лечения.

Литература

1. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология. — СПб.: Специальная литература, 1998. — 583 с.

2. Патофизиология / под ред. проф. В. Ю. Шанина. — СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2005. — 639 с.

3. Клиническая патофизиология / под ред. В. А. Черешнева, П. Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. — СПб.: СпецЛит, 2015 — 431с.

4. Клиническая патофизиология / под ред. В.А. Черешнева, П. Ф. Литвицкого, В. Н. Цыгана. — СПб. :СпецЛит, 2015. — 467с.

5. Литвицкий П. Ф. Патофизиология. В 2 т. Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 35—58

6. Литвицкий П. Ф. Клиническая патофизиология — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 60—68.

7. Патология / под ред. В. А. Черешнева, В. В. Давыдова / В 2 т. — М. : «ГЭОТАР-Медиа», 2009. — Т. 1. — С. 48—52.

8. Зилбернагль С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас / пер. с англ. под ред. П. Ф. Литвицкого. — М. : Практическая медицина, 2015. — 437 с.

9. Практикум по патологической физиологии / под ред. В. Н. Цыгана, А. В. Дергунова, О. В. Леонтьева. — СПб. : Изд-во ВМА им. С. М. Кирова, 2015. — 240 с.

10. Леонтьев О. В., Дергунов А. В. , Цыган В. Н.  Курс лекций по патологической физиологии. — СПб. : ИнформМед. — 2014. — С.135—183.

11. Патофизиология обмена веществ / под ред. В. Н. Цыгана. — СПб.: СпецЛит, 2013. — 333 с.