Глава 10. Лихорадка, гипо- и гипертермия

10.1. Клинические аспекты физиологии терморегуляции

10.2. Гипотермия

10.2.1. Патогенез гипотермии

10.2.2. Принципы диагностики гипотермии и неотложной помощи при ней

10.3. Гипертермия

10.3.1. Патогенез гипертермии

10.3.2. Профилактика и лечение гипертермии

10.3.3. Тепловой и солнечный удар

10.4. Лихорадка

10.4.1. Биологические свойства основных пирогенных цитокинов

10.4.2. Белки острой фазы

10.4.3. Характеристика лихорадки, ее стадии. Изменения органов и систем при лихорадке

10.4.4. Биологическое и патогенное значение лихорадки

10.4.5. Принципы терапии лихорадки. Пиротерапия

Контрольные вопросы и задания

Литература

Дополнительная литература

10.1. Клинические аспекты физиологии терморегуляции

Температура тела — одна из пластичных констант, поддержание которой является важным условием нормальной жизнедеятельности организма.

Температура тканей определяется соотношением скорости метаболической теплопродукции их клеточных структур и скорости рассеивания образующейся теплоты в окружающую среду. Для поддержания температуры тела на постоянном уровне необходимо достижение устойчивого температурного равновесия: теплопродукция должна равняться теплоотдаче. Теплообмен между организмом и внешней средой является неотъемлемым условием существования, а поддержание температуры тела в оптимальных пределах — основа стабильности биохимических реакций в организме.

С точки зрения термодинамики, организм человека относится к открытым системам, так как для своего существования он непрерывно обменивается с внешней средой веществами и энергией.

Существует три вида животных, в зависимости от имеющегося механизма терморегуляции:

1) пойкилотермные — холоднокровные, температура тела их постоянна и зависит от температуры окружающей среды;

2) гетеротермные — теплокровные, изменяющие температуру своего тела в определенных условиях, при сохранении способности поддерживать новый уровень с помощью физиологических механизмов терморегуляции;

3) гомойотермные — теплокровные, сохраняющие температуру тела, независимо от условий окружающей среды.

Физиологически целесообразно выделение в гомойотермном организме «ядра» — внутренних структур с устойчивой температурой — и окружающих его термоизолирующих тканей — «оболочки». Условно можно говорить о «гомойотермном» ядре и «пойкилотермной» оболочке. Термодинамическая устойчивость организма человека обеспечивается эндотермией — внутренним регулируемым теплообразованием, в основе которого лежит изменчивость физиологических процессов, зависящих от циркадного ритма, физической активности, приема пищи и других факторов.

Когда речь идет о температуре тела гомойотермного организма, имеется в виду температура «ядра». В различных частях тела температура различна и определяется расположением органа, степенью его кровоснабжения, функциональной активностью, а также температурой внешней среды. Топографические различия между температурой центральных областей тела и ее периферией достигают 0,5—1,1 °С. В каждом органе или части тела можно определить направление температурного градиента. Например, температура коры головного мозга в среднем ниже на 1 °С, чем в стволе мозга (поперечный градиент). В конечностях существуют продольный (осевой) и радиальный температурный градиенты.

С точки зрения физиологии терморегуляции человек относится к организмам-регуляторам, способным поддерживать температуру тела на определенном уровне с суточными колебаниями, не превышающими 2 °C (гомойотермия); но на определенных этапах онтогенеза (период новорожденности) человек гетеротермен.

Для поддержания температуры тела гомойотермные организмы обладают свойствами, которые Макс Рубнер назвал физической и химической терморегуляцией.

Под химической терморегуляцией понимают возможность изменения теплопродукции за счет усиления или ослабления экзотермических реакций окисления субстратов. Химическая терморегуляция определяется в основном деятельностью мышц (сократительный термогенез) и усилением метаболизма в других тканях и органах (несократительный термогенез).

Сократительный термогенез — это терморегуляционный тонус и дрожь.

Терморегуляционный тонус протекает на уровне отдельных двигательных единиц по типу низкочастотного зубчатого тетануса, близкого к режиму одиночных сокращений (частота сокращений 4—16 в секунду). Терморегуляционный тонус возникает не во всех мышцах. Вовлекаются мышцы шеи, туловища и сгибатели конечностей, что и определяет позу, уменьшающую поверхность диссипации (сворачивание в клубок, поза «эмбриона»).

Холодовая дрожь характеризуется периодической залповой активностью высокопороговых двигательных единиц на фоне имеющегося терморегуляторного тонуса.

Низкочастотные разряды двигательных единиц во время терморегуляторного тонуса и дрожи являются крайне неэкономичными в смысле расхода энергии и тем самым дают большое высвобождение теплоты.

Несократительный термогенез, в первую очередь, обеспечивается бурой жировой тканью, расположенной преимущественно вокруг шеи и между лопатками. В такой ткани скорость окисления жирных кислот возрастает в 20 раз (по сравнению с белой жировой тканью), при этом идет свободное холостое окисление (при отсутствии синтеза и распада АТФ) с единственной целью — получение теплоты.

Под физической терморегуляцией понимают комплекс реакций, лимитирующих теплоотдачу. В стационарных условиях покоя, характеризующихся постоянством средней температуры тела, интенсивность метаболизма должна быть равна скорости переноса тепла от внутренней области тела (ядра) к поверхностному слою — внутренний поток тепла, и скорости переноса тепла от поверхности тела в окружающее пространство – наружный поток тепла. Регуляция теплопереноса осуществляется, главным образом, за счет изменения интенсивности кровотока, обеспечиваемого сосудистым тонусом.

Внутренний поток тепла осуществляется посредством двух механизмов: конвекции и проведения.

Конвекция обеспечивается циркуляцией крови и является основным механизмом внутреннего теплопереноса. Кровь обладает высокой теплопроводностью и хорошо подходит для поддержания теплового баланса.

Компонентами наружного потока тепла являются: проведение, конвекция, излучение и испарение.

Теплоперенос проведением происходит при соприкосновении тела с плотным субстратом, температурой и теплопроводностью которого будет определяться величина потери тепла. Для стоящего человека этот путь теплоотдачи имеет наименьшее значение. Промокшая обувь значительно усиливает теплопроведение. Если человек сядет, тем более ляжет, площадь контакта с землей и другими предметами увеличивается, теплопередача и потеря тепла многократно возрастают. Когда человек лежит на земле в мокрой одежде ее теплоизолирующие свойства уменьшаются в 20 раз.

Знание этих механизмов имеет важное военно-медицинское значение, особенно во время проведения военных полевых учений и боевых действий в весенне-осенний период.

Интенсивность конвекции зависит от разности температуры кожи и окружающего воздуха, а также «эффективной» площади поверхности тела, с которой контактирует воздух. Конвекция может быть естественной и форсированной. Тело человека согревает слой воздуха, непосредственно контактирующий с кожей. Нагретый таким образом воздух поднимается вверх, уступая место более холодному. В безветренную погоду потери тепла конвекцией минимальны. Ветер, сквозняк или искусственная вентиляция многократно усиливают теплоотдачу организма конвекцией. Данный вид теплоотдачи имеет наибольшее значение для военнослужащих военно-морского флота, особенно на кораблях надводного базирования.

В боевых условиях излучение является основным источником потери тепла у военнослужащих боевых расчетов крытых бетонных сооружений, особенно в зимнее время. Теплоотдача в виде длинноволнового инфракрасного излучения, испускаемого кожей, точно описывается уравнением Стефана — Больцмана и является функцией четвертой степени от абсолютной температуры. Коэффициент излучения учитывает излучающую способность кожи, которая равна примерно единице, независимо от пигментации. В условиях, когда температура излучения внешних источников превышает среднюю температуру кожи, тепло не рассеивается, а поглощается телом. Коротковолновая инфракрасная радиация естественных (солнце) или искусственных (обогреватели) источников снижают излучающую способность кожи до 0,5—0,8.

Перенос тепла путем излучения и конвекции объединяют и называют «сухой» теплоотдачей, которая существенно редуцируется, если на границе «кожа — окружающая среда» находится преграда (например, одежда, одеяло и др.).

Важным механизмом рассеивания тепла является испарение, на долю которого в условиях нейтральной температуры приходится до 20% теплоотдачи. Величина испарения зависит от разности между давлением водяного пара на коже и в окружающем воздухе. Она так же определяется коэффициентом переноса тепла, зависящим от очертаний поверхности кожи, атмосферного давления и скорости обдувающего воздуха. 

Испарение — самый эффективный способ отдачи тепла при высокой температуре тела, который мало зависит от температуры окружающей среды. Использование одежды, не проницаемой для паров воды, и высокая влажность окружающего воздуха могут затруднить или полностью прекратить отдачу тепла испарением. Имитирует испарение такой способ снижения температуры тела, как обтирание. Для максимального сходства с физиологическим процессом необходимо использовать для обтирания теплую воду без добавления вспомогательных веществ.

В теплой среде или в ответ на повышение внутренней температуры вследствие физической работы происходит усиление кожного кровотока, благодаря чему тепло переносится из внутренних участков тела и рассеивается на поверхности кожи. Опыты с животными, находящимися под наркозом, показали, что локальное нагревание гипоталамуса усиливает кожный кровоток, но при этом артериальное давление остается на прежнем уровне, благодаря одновременному уменьшению кровотока в желудочно-кишечном тракте. В холодной среде и в ответ на снижение внутренней температуры кожный кровоток обычно уменьшается, вследствие чего сохраняется тепло во внутренних участках тела.

В нервной системе нет какого-то одного центра, контролирующего температуру тела. Терморегуляция представляет собой процесс, в котором участвует целый континиум нервных структур и соединительных нервных волокон, исходящих из гипоталамуса и лимбической системы и идущих через нижние отделы ствола головного мозга и ретикулярную формацию в спинной мозг и симпатические ганглии. На рисунке 10.1 показан мультисинаптический путь от кожных и спинальных терморецепторов через спиноталамический тракт (СТТ) и ретикулярную формацию (РФ) к переднему гипоталамусу, преоптической области и перегородке.

Тем не менее главную роль в процессе терморегуляции играет участок головного мозга, расположенный в гипоталамусе и рядом с ним. Этот участок обычно называют преоптической областью, но на самом деле он включает медиальные и латеральные стороны преоптической области, передний гипоталамус и перегородку. Многочисленные исследования, проведенные на протяжении более 60 лет, доказали, что нейроны, расположенные в этой области, являются термочувствительными и, по меньшей мере, отчасти контролируют физиологические и поведенческие терморегуляторные реакции.

Рис. 10.1. Сагиттальный разрез головного мозга и верхнего отдела спинного мозга: OVLT (organum vasculosum laminae terminalis) — вентральная перегородочная зона

Тем не менее главную роль в процессе терморегуляции играет участок головного мозга, расположенный в гипоталамусе и рядом с ним. Этот участок обычно называют преоптической областью, но на самом деле он включает медиальные и латеральные стороны преоптической области, передний гипоталамус и перегородку. Многочисленные исследования, проведенные на протяжении более 60 лет, доказали, что нейроны, расположенные в этой области, являются термочувствительными и, по меньшей мере, отчасти контролируют физиологические и поведенческие терморегуляторные реакции.

Многие термофизиологи считают, что термочувствительная преоптическая область «регулирует» температуру тела, интегрируя входящие сигналы от термосенсоров кожи и внутренних участков тела (включая центральную нервную систему). Одна из более широко признанных гипотез состоит в том, что такая интеграция включает «заданное значение» температуры для преоптической области, которое поддерживается системой негативной обратной связи. Согласно этой гипотезе, если температура преоптической области превышает «заданное значение» по какой-либо причине (например, во время физической нагрузки), активируются процессы теплоотдачи и температура преоптической области возвращается к «заданному значению» (например, 37,0 °С). Таким образом, «заданным значением» для конкретного процесса теплопотери является максимальная температура, которую выдерживает преоптическая область до начала этого процесса. Если же температура преоптической области падает ниже «заданного значения» (например, в результате воздействия холода), активируются различные механизмы сохранения и выработки тепла для повышения температуры тела и наряду с ней повышения температуры преоптической области до ее «заданного значения». Таким образом, «заданным значением» для конкретного процесса теплопродукции является минимальная температура, которую выдерживает преоптическая область до начала этого процесса.

Концепция одного центрального «заданного значения» температуры полезна для объяснения повышения «заданного значения» во время лихорадки, однако многие термофизиологи считают ее слишком упрощенной. По крайней мере, некоторые из этих специалистов полагают, что температура тела контролируется в узком диапазоне группой «заданных значений» нескольких термочувствительных областей и несколькими различными процессами терморегуляции.

Есть основания утверждать, что множество эндогенных веществ и лекарств влияют на терморегуляцию посредством изменения активности гипоталамических нейронов. Наиболее яркими представителями таких веществ являются, по-видимому, пирогенные цитокины. Эти вещества выделяются фагоцитирующими лейкоцитами в ответ на широкий спектр стимулов и обладают способностью повышать «заданное значение» терморегуляторного центра. Пока не установлено, проникают ли пирогенные цитокины через гематоэнцефалический барьер и лишь после этого действуют на указанный центр или они оказывают на этот центр опосредованное влияние, вызывая высвобождение других медиаторов (например, простагландина Е2) в околожелудочковых структурах, таких, как organum vasculosum laminae terminalis. Главным эффектом любых эндогенных медиаторов, независимо от их природы, является, вероятно, снижение частоты разрядов преоптических термочувствительных нейронов, которое приводит к активации механизмов, снижающих теплопотерю и повышающих теплопродукцию.

Система терморегуляции многоуровневая. Первый уровень — терморецепторы (восприятие теплового раздражения): периферические (в коже и внутренних органах) и центральные (в ЦНС). Второй уровень — центральный контроллер (обработка температурной информации и образование эфферентной импульсации). Третий уровень — эффекторы (исполнительные звенья).

Терморецепция осуществляется свободными окончаниями тонких сенсорных волокон, не связанных с какими-либо специализированными образованиями. Возможно, что функцию холодовых рецепторов выполняют также колбы Краузе, а тепловых рецепторов — тельца Руфини.

Для холодовых рецепторов максимальная частота разрядов обнаружена в пределах 20—33 °С, для тепловых — 40—46 °С. Среди периферических рецепторов преобладают холодовые, а большинство терморецепторных нейронов гипоталамуса — тепловые. Сигналы от периферических терморецепторов направляются в передний гипоталамус (медиальную преоптическую область), где происходит сравнение сигналов с уровнем активности центральных термосенсоров.

Периферические терморецепторы располагаются на некотором расстоянии от поверхности кожи, в результате чего они воспринимают излучение косвенно после охлаждения или нагревания эпидермиса и дермы. Нейтральный термодиапазон для кожи находится в пределах от 32 до 42 °С. Если указанная температура длительное время не изменяется, то возбуждения рецепторов не происходит. Резкое ее изменение, даже в указанном интервале, приводит к возбуждению холодовых или тепловых рецепторов.

Охлаждение кожи, последующее возбуждение холодовых рецепторов «воспринимается» гипоталамусом как замерзание организма, что приводит к активации симпатической вегетативной нервной системы (ВНС), повышению тонуса кожных и подкожных сосудов, усилению термоизоляции организма. Симпатическая стимуляция вызывает пиломоторный рефлекс (эффект «гусиной» кожи), бледность и «мраморность» кожи. Структуры заднего гипоталамуса активируют систему регуляции мышечного тонуса (терморегуляционный тонус, дрожь, поза эмбриона). Выделение адреналина и норадреналина симпатической нервной системой и надпочечниками через тканевые адренорецепторы стимулируют энергообмен во всех тканях, в том числе в бурой жировой. Эффективность адренергической стимуляции теплообразования потенцируется тиреоидными гормонами, выделение которых при охлаждении усиливается.

Согревание кожи уменьшает активность холодовых периферических терморецепторов, в результате снижается тонус эфферентных структур гипоталамуса, расширяются кожные сосуды, уменьшается симпатическая и тиреоидная активация энергообмена.

В условиях перегревания организма ведущая роль принадлежит возрастающей активности тепловых нейронов — термосенсоров медиальной преоптической области. Активируется парасимпатическая часть вегетативной нервной системы, управляющая потоотделением, высокочастотной активацией диафрагмы, приводящей к тепловому тахипноэ. Для минимизации энергообмена в мышцах тормозится двигательная активность, что является адаптивной реакцией.

В осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют:

1) щитовидная железа — при необходимости повысить теплопродукцию гипоталамус увеличивает высвобождение тиреолиберина (ТЛ), который стимулирует выброс аденогипофизом тиреотропного гормона (ТТГ), воздействие которого на щитовидную железу приводит к увеличению концентрации в крови три- и тетрайодтиронинов. Эти гормоны, как известно, обладают универсальным катаболическим действием и усиливают образование тепла практически во всех тканях;

2) нейропептиды (аргининовый вазопрессин, α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-МСГ));

3) интерлейкины (ИЛ) — рассматриваются в совокупности, как эндогенные иммуномодуляторы, так как они являются связующим звеном между неспецифическими (макрофаги — МФ) и специфическими (Т-лимфоциты) факторами резистентности, которые совместно обеспечивают организацию воспалительного процесса, а также лихорадки.

10.2. Гипотермия

Гипотермия представляет собой состояние организма, при котором температура тела падает ниже, чем требуется для поддержания нормального обмена веществ и функционирования. Гипотермия возникает в результате действия низких температур или снижения теплопродукции и проявляется снижением температуры тела ниже нормы в результате срыва механизмов терморегуляции.

Гипотермия практически у всех пациентов бывает обусловлена одним (или несколькими) из перечисленных на рисунке факторов (см. рис 10.2).

Рис. 10.2. Переохлаждение организма

(Зильбергналь С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас. М., 2015. С. 29)

Смерть может наступить в течение 60 мин от начала охлаждения (острое охлаждение); в течение 4 ч (подострое охлаждение); после 4 ч охлаждения (медленное охлаждение).

Наиболее частыми причинами развития гипотермии являются:

— низкая температура внешней среды;

— обширные параличи мышц, которые приводят к снижению теплопродукции (их гипотрофия или дистрофия). Это может наблюдаться: при травмах спинного мозга, нервных стволов, дефиците кальция в мышцах, применении миорелаксантов;

— нарушение обмена веществ и снижение теплопродукции (при гипотиреозе, недостаточности надпочечников, недостаточности САС);

— крайняя степень истощения организма.

Снижение ректальной температуры до 25 °C представляет угрозу для жизни человека, при ректальной температуре 20 °C развивается необратимое состояние, а при ректальной температуре 17—18 °C наступает смерть.

Гипотермия при случайной холодовой экспозиции может быть разделена на иммерсионную и неиммерсионную. Продолжительное пребывание на холоде может обусловить возникновение гипотермии даже у здоровых лиц, особенно на ветру и во время дождя.

Несоответствующая одежда и физическое переутомление способствуют потере тепла. Высокая теплопроводность воды приводит к быстрому развитию иммерсионой гипотермии. Хотя скорость потери тепла определяется температурой воды, любое погружение в воду при температуре ниже 16—21 °C может привести к гипотермии.

Метаболические причинные факторы гипотермии включают различные гипоэндокринные состояния (гипотиреоидизм, гипофункция надпочечников, гипопитуитаризм), приводящие к снижению уровня метаболических процессов.

Гипогликемия также может привести к гипотермии; вероятным механизмом при этом является дисфункция гипоталамуса вследствие глюкопении. Другие причины дисфункции гипоталамуса и ЦНС (травма головы, опухоль, тепловой удар) также способствуют нарушению механизмов терморегуляции. Поражение гипоталамуса может иметь место при болезни Вернике; это является редкой, но очень важной причиной гипотермии, поскольку она потенциально обратима с помощью парентерального введения тиамина.

В США подавляющее большинство пациентов, поступающих с гипотермией, находятся в состоянии интоксикации этанолом или другими сильнодействующими препаратами.

Этанол расширяет сосуды, и благодаря его анестезирующему и депрессивному (влияние на ЦНС) действию интоксицированные субъекты не ощущают холода и не реагируют на него надлежащим образом. Другими препаратами, которые могут привести к развитию гипотермии, являются барбитураты, фенотиазины и (иногда) инсулин.

Сепсис, бактериемия, нарушая функцию гипоталамуса, также приводят к гипотермии.

При ряде кожных заболеваний может ухудшаться терморегуляторная функция кожи. Обширные ожоги или тяжелый эксфолиативный дерматит могут препятствовать сокращению сосудов кожи и увеличивать чрескожную потерю воды, что предрасполагает к развитию гипотермии.

Наконец, гипотермия может возникнуть у лиц с острым инвалидизирующим заболеванием.

Таким образом, пациенты с тяжелым инфекционным заболеванием, диабетическим кетоацидозом, повреждениями, требующими иммобилизации, и различными другими состояниями могут иметь нарушения терморегуляторной функции, а также поведенческие изменения (как фактор поддержания температуры тела).

10.2.1. Патогенез гипотермии

В патогенезе гипотермии выделяют три стадии.

1. Стадия компенсации, при которой включаются экстренные механизмы компенсации, направленные на повышение теплопродукции и снижение теплоотдачи.

Эта стадия характеризуется:

— снижением потоотделения, сужением периферических сосудов;

— повышением мышечного сократительного термогенеза и повышением

ровотока в центральных органах;

— развитием стресс-реакции, при которой повышается выброс катехоламинов КХА, кортизола, тиреоидных гормонов, что направлено на поддержание температуры тела на нижней границе нормы, хотя температура тела и снижается.

2. Стадия декомпенсации, характеризующаяся нарастанием угнетения деятельности корковых и подкорковых структур мозга, включая центр терморегуляции. В результате снижается ЧСС и АД, ток крови по капиллярам, развивается истинный капиллярный стаз и артерио-венозное шунтирование. Все эти процессы приводят к снижению кровенаполнения капилляров и нарушению кровообращения в тканях, гипоксии и ацидозу, выделению БАВ (гистамина, брадикинина). Действие БАВ сопровождается повышением проницаемости капилляров, отеком интерстиция. Вследствие повышения в отечной жидкости содержания белков, в частности альбумина, снижается жидкая часть крови и развивается гипоальбуминемия, что приводит к микротромбообразованию, сладжированию, появлению локальных очагов ишемии, развитию циркуляторной, гемической и респираторной гипоксии. В результате нарушается функционирование органов и тканей.

3. Третья стадия гипотермии развивается в результате резкого угнетения корковых и подкорковых структур мозга: гипотермический «сон» или гипотермическая кома, начальным проявлением которой является состояние сонливости и апатии.

В патогенезе гипотермии выделяют три порочных круга: метаболический, сосудистый (нейропаралитический) и нервно-мышечный.

При выходе организма из состояния гипотермии у больного может развиться пневмония, плеврит, острое респираторное заболевание (ОРЗ), что является следствием ухудшения работы системы иммунобиологического надзора (ИБН) во время гипотермии.

При гипотермии поражаются все системы и органы. Как правило, при температуре тела от 32 до 35 °C наблюдается состояние «умеренной» гипотермии. В данном диапазоне температур пациент находится в стадии возбуждения (реактивная стадия или стадия компенсации), при которой сохраняются физиологические реакции, направленные на сохранение и генерирование тепла.

При падении температуры ниже 32 °C общее возбуждение переходит в стадию торможения (адинамическая стадия или стадия декомпенсации), при которой прогрессивно замедляются все функции организма. Угнетение метаболизма приводит к уменьшению утилизации кислорода и выработки углекислого газа. Дрожь прекращается при падении температуры тела ниже 30—32 °С.

В начальной стадии возбуждения теплопродукция, сердечный выброс и артериальное давление повышаются. По мере снижения температуры тела все эти параметры уменьшаются. Сердечный выброс и артериальное давление могут испытывать значительное депрессивное влияние негативных инотропных и хронотропных эффектов гипотермии; их угнетение усугубляется сопутствующей гиповолемией. Гипотермия приводит к характерным изменениям ЭКГ и может вызвать жизнеугрожающие аритмии (табл. 10.2). Появление волны Осборна (зубец J), медленного положительного снижения в конце комплекса QRS характерно, хотя и не патогномонично, для гипотермии.

Таблица 10.2.

Изменения на ЭКГ при гипотермии

№ п\п	Изменения экг
1.	Инверсия зубца Т. Увеличение PR, QRS, QT
2.	Артефакт (мышечный тремор)
3.	Зубец Осборна (J)
4.	Аритмии: синусовая брадикардия; фибрилляция желудочков; асистолия

При падении температуры тела ниже 30 °C риск развития аритмии возрастает. Хотя в любой момент могут возникнуть различные нарушения ритма, типичной последовательностью развития аритмии является прогрессирование от синусовой брадикардии до фибрилляции предсердий с медленным желудочковым ответом до фибрилляции желудочков и наконец асистолии. Миокард в состоянии гипотермии исключительно возбудим, и фибрилляция желудочков может быть вызвана различными манипуляциями и вмешательствами, стимулирующими сердце, в том числе неосторожным позиционированием пациента.

Влияние гипотермии на респираторную систему проявляется вначале тахипноэ, затем следует прогрессивное снижение частоты дыхания и дыхательного объема.

Индуцированная воздействием холода бронхорея, наряду с угнетением кашлевого рефлекса, делает аспирационную пневмонию частым осложнением гипотермии.

У пациентов с гипотермией много внимания уделяется температурной коррекции газов артериальной крови; интерпретация результатов их определения по-прежнему представляет достаточно серьезную проблему.

Парциальное напряжение CO2 часто бывает весьма низким вследствие угнетения метаболизма, уменьшения продукции СО2; ятрогенная гипервентиляция может привести к выраженному дыхательному алкалозу. Гипотермия вызывает сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево, что потенциально нарушает поступление кислорода в ткани. Такие пациенты могут иметь минимальный резерв кислорода, несмотря на снижение потребности в нем, что оправдывает введение дополнительного кислорода.

При гипотермии происходит поражение центральной нервной системы с прогрессивным угнетением сознания по мере снижения температуры тела. Вслед за некоторым нарушением координации движений следуют спутанность сознания, летаргия и кома. Зрачки могут быть расширенными и нереактивными. Подобные изменения связаны с уменьшением церебрального кровотока. Еще большее уменьшение потребности головного мозга в кислороде может защитить мозг от аноксии или ишемии.

При гипотермии ухудшается концентрационная способность почек и возникает «холодовой диурез», приводящий к значительной потере жидкости организмом. Ввиду нарушения концентрационной способности почек количество выделяемой мочи и ее удельный вес не могут служить надежными показателями внутрисосудистого объема и состояния кровообращения.

Неподвижные пациенты с гипотермией склонны к рабдомиолизу; может наблюдаться острый некроз почечных канальцев вследствие миоглобинурии и почечной гипоперфузии.

Внутрисосудистый объем уменьшается также вследствие перемещения плазмы во внесосудистое пространство. Сочетание гемоконцентрации, повышения вязкости крови (вследствие холодового воздействия) и недостаточной циркуляции может привести к внутрисосудистому тромбозу с последующими эмболическими осложнениями. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови может развиться вследствие высвобождения тканевого тромбопластина в кровеносное русло, особенно при восстановлении микроциркуляции в процессе отогревания.

Функция эндокринных органов при гипотермии сохраняется довольно хорошо. Плазменный уровень кортизола и тиреоидных гормонов обычно бывает нормальным или повышенным, если только пациент не имел их предшествующего дефицита. Уровень глюкозы может быть нормальным, низким или повышенным. Хотя гипергликемия часто бывает обусловлена уменьшением выделения инсулина, а также сокращением утилизации глюкозы, гипогликемия наблюдается примерно у 40 % пациентов.

При гипотермии нередки нарушения кислотно-щелочного баланса, однако при этом не отмечается каких-либо закономерностей. Вследствие тяжелого угнетения дыхания и задержки СО2, а также повышения продукции молочной кислоты в плохо перфузируемых тканях может развиваться метаболический ацидоз.

Алкалоз может возникнуть в результате уменьшения продукции СО2 при низком уровне метаболизма, а также вследствие ятрогенной гипервентиляции или введения бикарбоната натрия.

При гипотермии возможен панкреатит (не только гиперамилаземия, но и истинный некроз поджелудочной железы).

Холод угнетает функцию печени, так что препараты, обычно подвергающиеся метаболизации, конъюгации и детоксикации в печени (например, лидокаин), могут быстро накапливаться в крови до токсического уровня.

10.2.2. Принципы диагностики и неотложной терапии гипотермии

Диагноз гипотермии не всегда бывает вполне очевидным. Для возникновения гипотермии не всегда необходимо глубокое охлаждение тканей. Поскольку стандартные медицинские термометры регистрируют температуру только до 34,4 °C, для точного измерения и контроля температуры у пациентов с гипотермией требуются низкотемпературные термометры.

Отделение неотложной помощи должно располагать специальными стеклянными и электронными термометрами, а также термометрами с гибкой насадкой для измерения ректальной температуры.

В качестве этиотропного лечения гипотермии используются различные методы отогревания.

Методы, применяемые для отогревания пациентов, перечислены в таблице10.3. Выбор метода — вопрос сложный и во многом спорный.

Таблица 10.3.

Отогревание организма человека

Методы	Характеристика метода
Пассивное отогревание	Извлечение из холодной окружающей среды. Изоляция
Активное наружное отогревание	Погружение в теплую воду. Нагревание одеялом. Использование нагреваемых предметов (пузыри с водой и т. п.)
Излучающее согревание. Активное внутреннее согревание	Теплая ингаляция. Внутривенное введение теплых жидкостей. Ирригация желудочно-кишечного тракта. Перитонеальный диализ. Экстракорпоральное согревание

Методы, применяемые для отогревания пациентов, перечислены в таблице10.3. Выбор метода — вопрос сложный и во многом спорный.

Каждый из указанных методов имеет свои преимущества и недостатки. Пассивное согревание позволяет отогреть пациента за счет собственных резервов организма. Поскольку развитие гипотермии часто происходит в течение длительного времени (несколько часов или даже дней), медленное согревание вполне физиологично и позволяет избежать быстрых изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и осложнений, связанных с применением методов активного отогревания. Однако температура при этом методе поднимается медленно, поэтому пассивное отогревание может быть неприемлемым для больных с сердечно-сосудистыми расстройствами.

Активное наружное отогревание (аппликация экзогенного тепла к поверхности тела) часто позволяет быстро поднять температуру и с успехом применяется у многих пациентов. На стадии компенсации активное наружное отогревание дает наибольший эффект, так как механизмы терморегуляции еще сохранены (см. рис. 10.3).

Рис. 10.3. Осложнения, связанные с отогреванием

(Зильбергналь С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас. М., 2015. С. 29)

При проведении активного наружного отогревания во время декомпенсации необходимо руководствоваться следующими принципами:

1) согревание необходимо проводить в ванне, без согревания головы, так как может наступить усугубление гипоксии при повышении потребления кислорода в условиях его ограниченной доставки клеткам мозга;

2) согревание необходимо проводить до температуры в прямой кишке 33—34 °С во избежание развития гипертермического состояния;

3) согревание необходимо проводить в условиях наркоза, искусственной вентиляции легких (ИВЛ), миорелакации, что позволяет избежать защитной реакции организма на холод (мышечной дрожи, озноба, ригидности мышц), в результате чего может повыситься потребление кислорода и усугубиться гипоксия.

Метод активного отогревания имеет ряд потенциальных недостатков. Аппликация наружного тепла может вызвать расширение периферических сосудов и, следовательно, возвращение холодной крови с периферии к центральным органам. В процессе отогревания периферических отделов может произойти парадоксальное охлаждение центральных органов, что чревато возникновением аритмии.

Периферическая вазодилатация и венозный застой могут также привести к относительной гиповолемии и гипотензии (шок при отогревании).

Вымывание молочной кислоты из периферических тканей способно привести к «ацидозу отогревания», а повышение метаболических потребностей организма раньше, чем охлажденное сердце сможет обеспечить адекватную перфузию тканей, обусловливает нарастание гипоксии и ацидоза. Наконец, реанимация и контроль за состоянием пациента, погруженного в теплую воду, технически сложны.

Активное внутреннее отогревание обладает рядом потенциальных преимуществ. В первую очередь согреваются внутренние органы, включая сердце, что уменьшает возбудимость миокарда и восстанавливает сердечную функцию. Это позволяет избежать быстрого расширения периферических сосудов, что снижает частоту и степень «повторного снижения внутренней температуры», а также возникновения шока и ацидоза. Однако некоторые методы внутреннего отогревания инвазивны и могут быть трудноосуществимыми.

Ингаляционное согревание — введение подогретого и увлажненного кислорода через маску или эндотрахеальную трубку — обеспечивает лишь небольшое поступление тепла и малоэффективно. Однако этот метод имеет большое значение, так как он позволяет свести к минимуму потерю тепла через легкие (потенциальная потеря составляет 30 % общего количества продуцируемого в организме тепла). Аналогично этому при введении внутривенных жидкостей их следует предварительно подогреть во избежание дальнейшего охлаждения пациента.

Орошение желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой кишки) теплым солевым раствором технически несложно и позволяет за короткий период времени провести промывание большим объемом жидкости. При проведении промывания у заторможенных пациентов с гипотермией необходимо обеспечить защиту дыхательных путей во избежание легочной аспирации.

Перитонеальный диализ позволяет осуществить отогревание быстрее, чем любой другой метод. Он широко применяется и может быть проведен быстро и без особых технических трудностей. Его эффективность была показана как в эксперименте на животных, так и в клинике; метод обладает рядом преимуществ: помимо обеспечения относительно быстрого отогревания, он позволяет удалить токсические препараты и провести коррекцию электролитных нарушений. Стандартный раствор для диализа подогревается до 40—45 °С, быстро вводится и затем удаляется.

Быстрое внутреннее отогревание может быть достигнуто и с помощью экстракорпорального кровообращения при использовании подогретого гемодиализного раствора или применении кардиопульмонального шунтирования. Последнее предусматривает применение артериовенозного шунта с промежуточным теплообменником, чаще всего для этой цели используется бедренная артерия, кровь из которой поступает в нагреватель, а затем возвращается в бедренную вену. Этот метод позволяет очень быстро осуществить отогревание пациентов с глубокой гипотермией. Однако он требует специального оборудования и обученного персонала, что часто ограничивает его применение в подобных случаях.

Теоретически разработаны различные методы согревания с помощью диатермии и радиоволн. Эти методы представляются весьма перспективными, но опыт их применения у пациентов с гипотермией отсутствует.

При выборе метода отогревания следует учитывать продолжительность, степень и причины охлаждения, а также возможные последствия гипотермического состояния.

Пациенты с острой гипотермией (например, при погружении в холодную воду) имеют лишь незначительные изменения объема циркулирующей крови, состава электролитов и кислотно-щелочного состояния. У таких пациентов быстрое наружное согревание обычно бывает безопасным и успешным.

У пациентов с умеренной гипотермией, которые находятся в стадии «возбуждения», улучшение состояния наступает, как правило, за счет собственной теплопродукции вне зависимости от используемого метода согревания. Частота возникновения аритмии при температуре выше 30 °C невелика, поэтому быстрое отогревание редко бывает необходимым. Гипотермия может быть связана с интоксикацией препаратами. Если препарат можно вывести посредством диализа, то следует рассмотреть возможность проведения перитонеального диализа или гемодиализа как для согревания, так и для удаления токсических веществ.

Большое значение имеет состояние сердечно-сосудистой системы. Пациенты со стабильным ритмом сердца (включая синусовую брадикардию) и стабильными показателями жизненно важных функций не нуждаются в быстром отогревании. У таких пациентов применяются пассивное отогревание и неинвазивные методы (например, введение теплого и увлажненного кислорода и подогретых в/в жидкостей).

Пациенты с признаками сердечно-сосудистой недостаточности или нестабильностью, в том числе со стойкой гипотензией и жизнеугрожающими аритмиями, нуждаются в быстром согревании. Активное внутреннее согревание имеет ряд преимуществ, сторонники активного внешнего согревания подчеркивают легкость его проведения, подкрепляя это многочисленными клиническими примерами его эффективности. Возможно и одновременное использование нескольких методов согревания.

Патогенетическое лечение гипотермии включает: восстановление кровообращения и дыхания; проведение дефибрилляции сердца (важно помнить, если температура ниже 29 °C, дефибрилляция неэффективна); нормализацию кислотно-основного состояния (КОС); устранение дефицита глюкозы.

Терапия начинается с осторожного, щадящего обращения с пострадавшим. Практически любая манипуляция может спровоцировать фибрилляцию желудочков в возбудимом миокарде.

Кислород и вводимые внутривенно жидкости должны быть подогреты.

Осуществляется постоянный контроль за внутренней температурой тела, сердечным ритмом и диурезом.

Показания к интубации трахеи, как правило, такие же, как у пациентов с нормальной температурой тела. При проведении интубации возможно появление аритмии; однако последние работы показали, что после оксигенации, аккуратно выполненная интубация исключительно редко вызывает подобные осложнения.

Хотя аритмии у пациентов с гипотермией представляют серьезную угрозу для жизни, большинство нарушений ритма (например, синусовая брадикардия, фибрилляция или трепетание предсердий) не требует лечения и исчезает самостоятельно при отогревании. Кроме того, активность противоаритмических препаратов и сердечных гликозидов при гипотермии не изучена, а гипотермический миокард резистентен к атропину и электростимуляции.

Фибрилляция желудочков часто не поддается терапии, пока пациент не согрет. У пациента с фибрилляцией желудочков следует попытаться (один или два раза) провести электрическую дефибрилляцию. В случае безуспешности таких попыток следует прибегнуть к СЛР и начать быстрое отогревание. По мере согревания миокарда сердечный ритм иногда восстанавливается спонтанно или в ответ на электрическую дефибрилляцию.

Ввиду того, что большую часть пострадавших с гипотермией составляют больные алкоголизмом, у которых истощены запасы тиамина, следует назначить внутривенный тиамин с последующим введением 50—100 мл 50 % раствора декстрозы.

При назначении антибиотиков, стероидов и тиреоидных гормонов необходим индивидуальный подход. Серьезная и часто скрытая инфекция может либо спровоцировать, либо осложнить гипотермию. Хотя антибиотики обычно не применяются до выявления определенной инфекции, рекомендуется тщательный поиск возможных инфекционных осложнений.

Терапия стероидами, как правило, не показана, однако пациентам с анамнезом угнетения надпочечников или их недостаточностью, предшествующей гипотермическому эпизоду, а также лицам с микседематозной комой следует назначать гидрокортизон.

Гипотермия и гипотиреоидизм изменяют клиническую картину. Хотя подавляющее большинство больных с микседематозной комой находятся в состоянии гипотермии, гипотиреоидизм имеется лишь у небольшого числа пациентов с гипотермией; уровень тиреоидных гормонов чаще всего бывает нормальным или несколько повышенным.

Введение тироксина в больших дозах необходимо пациентам с микседематозной комой, но оно может быть противопоказано другим пациентам с гипотермией. Таким образом, терапия тиреоидными гормонами показана только больным с подтвержденным (анамнез) гипотиреоидизмом, тиреоидэктомией или с четко определенными клиническими признаками микседематозной комы.

Симптоматическое лечение включает: использование средств, предотвращающих развитие отека мозга и легких; устранение артериальной гипертензии; нормализация диуреза; устранение головной боли.

У многих пациентов с гипотермией имеются предшествующие инфекционные или иные заболевания. Как показывают исследования, смертность пациентов с «неосложненной гипотермией» (обычно у лиц, злоупотребляющих алкоголем с холодовой экспозицией) невысока.

Прогноз у больных с сопутствующей патологией гораздо хуже. В плане окончательного исхода предшествующий патологический процесс имеет гораздо более серьезное значение, нежели степень гипотермии или избранный метод отогревания. Таким образом, при оценке состояния таких пациентов и в процессе их лечения следует учитывать не только собственно гипотермию, но и сопутствующие заболевания. Предохранительный эффект гипотермии может иметь определенное влияние на прогноз: уменьшение потребности в кислороде способно защитить мозг и другие органы от ишемии и аноксии. Это означает, что обычные критерии оценки летального или необратимого состояния утрачивают свое значение у пациентов с гипотермией, которые могут пережить даже длительную остановку сердца без неврологических последствий. У пациентов с гипотермией, даже если они поступают в стационар в состоянии оцепенения, апноэ, с фиксированными и расширенными зрачками, возможно полное восстановление. Имеются документальные свидетельства восстановления в случаях снижения внутренней температуры тела до 16 °С. Смерть при гипотермии может быть констатирована только при невозможности выживания после проведенного отогревания; реанимационные мероприятия следует продолжать до тех пор, пока внутренняя температура не составит, по крайней мере, 30—32 °С.

10.3. Гипертермия

Гипертермия представляет собой сбой терморегуляторного гомеостаза, при котором происходит неконтролируемая выработка тепла, недостаточная теплоотдача или нарушение терморегуляции на уровне гипоталамуса.

Теплопродукция может повышаться при тиреотоксикозе и феохромоцитоме. Причиной гипертермий могут быть лекарственные препараты (ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), трициклические атидепрессанты, нейролептики, М-холиноблокаторы, антипаркинсонические препараты). Особое место среди гипертермий занимает так называемая злокачественная гипертермия — наследственное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением ионов кальция в миоплазме, что вызывает длительную контрактуру мышц (см. рис. 10.4).

Рис. 10.4. Патогенез перегревания

(Зильбергналь С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас. М., 2015. С. 27)

(для верстальщика – убрать надпись Злокачественная гипертермия)

Длительное мышечное сокращение вызывает значительное повышение температуры тела под влиянием анестетиков и мышечных релаксантов (триггерные агенты). Гипертермия обычно развивается во время или после анестезии. Наиболее частыми причинами и условиями развития гипертермии являются:

— высокая температура внешней среды;

— факторы, препятствующие теплоотдаче;

— действие разобщителей окисления и фосфолирирования, которыми являются Н+, высшие жирные кислоты (ВЖК), Са2+. В результате потребляется большее количество кислорода и образующаяся энергия идет не на ресинтез АТФ, а выделяется в виде тепла, что способствует повышению температуры тела;

— высокая влажность воздуха, низкая скорость движения воздуха;

— длительное нахождение в герметично изолированной одежде (помещении);

— интенсивная и продолжительная физическая работа;

— психоэмоциональный стресс;

— употребление большого количества пищи (особенно белковой);

— изменение времени суток;

— повреждение мозга, что может повлиять на повышение уровня «установочной точки» переднего гипоталамуса, который регулирует теплоотдачу (в результате теплоотдача снижается), а также на другие области преоптической зоны переднего гипоталамуса;

— лечение электрошоком.

Основной путь теплоотдачи при гипертермии человека — испарение влаги с поверхности тела и через дыхательные пути. Гипертермия возникает при максимальном напряжении физиологических механизмов терморегуляции (потоотделение, расширение кожных сосудов и др.) и, если вовремя не устранены вызывающие её причины, неуклонно прогрессирует, заканчиваясь, при температуре тела около 41—42 °C, тепловым ударом.

В трудных для теплоотдачи условиях легко перегреваются дети раннего возраста, у которых недостаточно сформирована система терморегуляции, а также взрослые с нарушенной функцией потоотделения.

При гипертермии даже незначительное (на десятые доли градуса, а тем более на 1—3 градуса) повышение температуры тела (ядра), несмотря на активизацию процессов теплоотдачи и снижение процессов теплообразования, сопровождается развитием следующих нарушений:

— состояния субъективного и объективного дискомфорта, значительно более выраженного, чем при лихорадке;

— нарушений поведения, работоспособности, жизнедеятельности;

— расстройств функционирования регуляторных, исполнительных и метаболических систем;

— возникновения дегидратации организма, сгущения крови, расстройств микроциркуляции, гипоксии, ацидоза и других нарушений.

Механизм действия на организм различных видов тепла (конвекционного, кондукционного, радиационного) не одинаков. Конвекционное и кондукционное тепло, передаваясь от молекулы к молекуле, вызывает поверхностное нагревание тканей и циркулирующей в них крови, которая переносит тепло в более глубокие ткани и органы. Радиационное тепло (инфракрасное излучение различного спектрального состава и интенсивности) может проникать глубоко в ткани человека и животного. Пусковым механизмом реакций физической и химической терморегуляции является термическое раздражение кожных и сосудистых терморецепторов с последующей ответной реакцией на это центра терморегуляции. При значительном перегревании организма изменение физиологических функций происходит также вследствие действия нагретой крови на центральную нервную систему.

При температуре окружающей среды выше комфортной (т. е. температуры, при которой функциональная деятельность систем организма находится в пределах физиологической нормы) кровеносные сосуды кожи расширяются, кровенаполнение их увеличивается, температура кожи повышается. Средневзвешенная температура кожи (температура кожи, измеренная одновременно в нескольких точках с учетом площади каждого участка поверхности тела) 34—35 °C является границей комфортного теплоощущения; ее превышение приводит к дискомфорту и активной секреции пота.

В результате повышения температуры окружающей среды уменьшается теплоотдача радиацией, конвекцией и кондукцией и увеличивается теплоотдача испарением влаги с поверхности тела. По данным ряда исследователей, при повышении температуры окружающего воздуха от 16 до 30 °C и работе средней тяжести у одетого человека доля теплоотдачи конвекцией и радиацией снижается с 73 до 8 % от общей величины теплоотдачи, а теплоотдача испарением влаги увеличивается с 27 до 92%. Отдача тепла с поверхности тела конвекцией и радиацией прекращается при температуре окружающей среды около 33 °C.

10.3.1. Патогенез гипертермии

Гипертермия сопровождается повышением обмена веществ, потерей воды и солей, нарушением кровообращения и доставки кислорода к мозгу, вызывающими возбуждение, иногда судороги и обмороки.

В развитии гипертермии выделяют три стадии.

На I стадии гипертермии (компенсации):

— повышается теплоотдача за счет расширения сосудов кожи и ПЖК, увеличивается их кровенаполнение (отдача избытка тепла конвекцией, радиацией и теплопроведением).

При внешней температуре 32—33 °C:

— прекращается потеря тепла конвекцией и радиацией, и основным механизмом становится потоотделение (испарение). Потовые железы кроме жидкости еще выделяют в кровь каллекреин, что приводит к образованию кининов — кинины расширяют сосуды кожи и потенцируют потоотделение.

Это приводит к повышению теплоотдачи и торможению повышения температуры;

— активируется симпатоадреналовая система (САС), повышается ЧСС;

— снижается альвеолярная вентиляция, снижается потребление кислорода;

— развивается тепловой неврастенический синдром (вялость, апатия и т. д.).

При внешней температуре 38—39 °С (температура тела повышается на 1,5—2 °С):

— происходит дальнейшая активация САС;

— еще более повышается потоотделение, что приводит к потере электролитов;

— повышается альвеолярная вентиляция, что способствует повышению потребления кислорода и выделения СО2;

— повышается выброс кортико- и тиреолиберинов, АКТГ, ТТГ, тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов.

II стадия гипертермии (декомпенсации) характеризуется:

— срывом механизмов терморегуляции;

— снижением потоотделения (скудный липкий пот, сухость кожи являются важными признаками нарастающей гипертермии);

— сильной гиперемией и повышением температуры кожи (сухая и горячая кожа);

— развитием кардиоваскулярного синдрома, который проявляется сладж-феноменом, повышением вязкости крови, ДВС-синдромом, повышением ЧСС, повышением минутного объема сердца (МОС) (при снижении ударного объема (УО), повышением систолического АД (кратковременно) и снижением диастолического АД;

— формированием ацидоза;

— развитием гипогидратации: «синдром пустынной болезни»;

— истощением «стресс-реакции», что проявляется гиподинамией, апатией, гипотензией, снижением сократительной функции миокарда, коллапсом;

— непосредственным повреждением белков, нуклеиновых кислот, ферментов, липидов мембран клеток (это связано с тем, что тепло, которое образуется при повышенном потреблении кислорода, и эта энергия не преобразуется в АТФ (в результате разобщения окисления и фосфолирирования), повреждающе действует на клетку);

— повреждением липидов мембран АФК, избыточное образование которых происходит при повышении потребления кислорода.

Вышеописанные изменения приводят к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров и повышению вязкости крови, что может индуцировать развитие ишемии, которая, в свою очередь, способна вызвать реперфузионные расстройства и образование белков теплового шока (БТШ).

Белки теплового шока (HSP, англ. heat shock proteins) — это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях. Повышение экспрессии генов, кодирующих БТШ, регулируется на этапе транскрипции. Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока (HSF, англ. heat shock factor). БТШ обнаружены в клетках практически всех живых организмов: от бактерий до человека.

Точный механизм, по которому тепловой шок активирует экспрессию генов БТШ, не выяснен. Однако некоторые исследования свидетельствуют о том, что активация БТШ происходит аномальными (генетически) или поврежденными белками.

Высокие уровни белков теплового шока в клетке наблюдают после воздействия различных стрессирующих факторов: при инфекциях, воспалительных процессах, внешних воздействиях токсинов (этанола, мышьяка, тяжелых металлов), при ультрафиолетовом облучении, голодании, гипоксии. Эти белки называют белками стресса, так как повышение экспрессии соответствующих генов часто наблюдается при ответе на стресс.

Следует отметить, что некоторые БТШ экспрессируются в малых или умеренных количествах во всех типах клеток живых организмов, так как играют ключевую роль в белок-белковых взаимодействиях, например, при фолдинге и сборке сложных белков, препятствуют нежелательной агрегации белков. Также они стабилизируют частично свернутые белки и облегчают их транспорт через мембраны внутри клетки.

В тканях мозга, в результате повышения СПОЛ появляются продукты СКР окисления: диеновые конъюгаты и гидроперекиси, которые обладают токсичным действием.

В результате развивается гипертермическая кома (потеря сознания) –— III стадия гипертермии.

Причинами смерти при гипертермии являются:

— фибрилляция желудочков сердца;

— асистолия сердца;

— прекращение дыхания.

Исследования, проведенные А. Н. Ажаевым (2004), позволяют выделить четыре степени перегревания организма:

I степень (устойчивое приспособление) — температура окружающей среды около 40 °С. Теплоотдача осуществляется путем испарения влаги с поверхности тела и из дыхательных путей. Теплоотдача равна тепловой нагрузке и температура тела не повышается. Общее состояние удовлетворительное, жалобы сводятся к ощущению тепла, нередко бывает вялость и сонливость, нежелание работать и двигаться.

II степень (частичное приспособление) — температура окружающей среды около 50 °С. Тепловая нагрузка не компенсируется испарением влаги, и в организме происходит накопление тепла. Температура тела может достигать 38,5 °С. Систолическое давление повышается на 5—15 мм рт. ст., а диастолическое снижается на 10—20 мм рт. ст. Увеличиваются минутный и систолический объем сердца, легочная вентиляция, количество поглощенного кислорода и выделенной углекислоты. Пульс учащается на 40—60 ударов в минуту. Наблюдается резкая гиперемия кожи, профузное потоотделение. Характерно ощущение жары.

III степень (срыв приспособления) — при воздействии температуры 60 °C и выше. Температура тела может достигать 39,5—40 °С. Систолическое давление повышается на 20—30 мм рт. ст., а диастолическое снижается на 30—40 мм рт. ст., может прослушиваться эффект «бесконечного тона» (нулевое диастолическое давление). Число сердечных сокращений увеличивается до 160 ударов в минуту, но систолический объем сердца уменьшается. За счет усиления легочной вентиляции увеличивается количество поглощенного кислорода и выделенной углекислоты. Кожа резко гиперемирована. Пот стекает каплями. Больные жалуются на ухудшение самочувствия, ощущение сильной жары, сердцебиение, давление в висках и головную боль. Может возникнуть возбуждение, двигательное беспокойство.

IV степень (отсутствие приспособления) — это, по сути, тепловой удар, когда происходит грубое нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы и ЦНС.

Надо отметить, что степень тяжести перегревания организма зависит не только от величины температуры окружающей среды, но и от продолжительности воздействия ее на организм человека.

Нормальное функционирование человеческого организма возможно при температуре его внутренних органов и крови около 37 °C, при этом колебания температуры не должны превышать 1,5 °С. Работа системы терморегуляции во многом зависит от функционирования терморецепторов – нервных образований, специфически чувствительных к изменениям температуры окружающей среды. Больше всего терморецепторов в коже лица, меньше — на туловище и ногах. Выделяют «тепловые» и «холодовые» терморецепторы. При повышении температуры окружающей среды, прямом действии теплового излучения или увеличении теплопродукции организма (мышечная работа) терморегуляция осуществляется с помощью реакций изменения теплоотдачи. Система терморегуляции реагирует на изменение суммы температур центральных и периферических точек тела и основным объектом ее регулирования является средняя температура тела, поддержание которой осуществляется с высокой точностью. В зоне температурного комфорта (28—30 °C для обнаженного человека), сосудистая реакция терморегуляции развивается при изменении средней температуры тела всего на 0,1 °C или менее. При этом любые условия, затрудняющие теплоотдачу (высокая влажность и неподвижность воздуха) или повышающие теплопродукцию (физическое напряжение, усиленное питание), являются факторами, способствующими перегреванию.

При перегревании организма в большинстве случаев частота дыхания практически не изменяется, у лиц (чаще с повышенной массой тела), менее устойчивых к воздействию высоких температур, обнаруживается небольшое учащение дыхания (с 18 до 29 дыханий в 1 мин); легочная вентиляция увеличивается в основном за счет глубины дыхания. Только тяжелая физическая работа при высокой температуре окружающей среды вызывает учащение дыхания до 40—50 дыханий в 1 мин.

У человека при перегревании организма изменяется напряжение CO2 и O2 в крови, а также кислотно-щелочное равновесие. При температуре окружающей среды 70 °C pH крови (в покое) увеличивается на 0,07; напряжение углекислоты в крови снижается на 25 %, кислорода — на 7,4 % от исходных величин. Вымыванию углекислоты из организма, кроме гипервентиляции легких, способствует также понижение способности крови связывать CO2 при повышении ее температуры. Снижение напряжения кислорода в крови при перегревании организма является следствием циркуляторных нарушений в сердечно-сосудистой системе. Возможно, определенное значение в появлении гипоксемии при перегревании имеет расширение капиллярно-венозного русла кожи и понижение степени диссоциации оксигемоглобина при сдвиге кривой диссоциации оксигемоглобина (КДО) влево из-за снижения уровня РаСО2 и изменения pH крови в сторону алкалоза.

При длительном пребывании в условиях повышенной температуры организм человека теряет значительное количество воды преимущественно в виде мочи и пота. У жителей Средней Азии летом большее количество воды выводится с потом, а выделение мочи составляет 0,3—0,6 л в сутки (при норме около 1,5 л/сутки). У здорового человека состояние водного истощения наступает после потери 5—6 % исходного веса тела. Потеря более 10 % воды приводит к угрожающим для жизни последствиям.

У лиц, работающих при высокой температуре окружающей среды, несмотря на усиленное водопотребление, наблюдается дефицит массы тела из-за значительного потоотделения и сниженного аппетита. Снижение массы тела на 3—4 % от исходного может происходить в летний период года при быстром перемещении человека из района с умеренным или холодным климатом в жаркий. Неблагоприятное действие на водный и солевой обмен оказывает высокая температура в первую неделю пребывания человека в жарком климате, в последующем уменьшается жажда и потеря воды с поверхности тела, увеличивается количество мочи. На величину потоотделения, кроме температуры окружающей среды, влияет также влажность и скорость движения воздуха, степень физического напряжения, теплоизоляционные качества одежды.

С увеличением температуры окружающей среды от 30 до 80 °C возрастает общая потеря воды организмом, при этом повышается количество неиспарившегося пота (профузное потоотделение). При низкой влажности воздуха значительное уменьшение эффективного потоотделения (отношение потери воды испарением к общей влагопотере, выраженное в процентах) отмечается при температуре 55—60 °С. При относительной влажности воздуха, равной 80—90 %, эти изменения наступают уже при температуре 35 °С и 40 °С. Потоотделение сопровождается выведением из организма органических и неорганических веществ. Главной составной частью пота является вода, а из плотных веществ — хлористый натрий.

Обеднение организма водой проявляется чувством жажды, которое сопровождается сухостью губ, полости рта и глотки. Жажда возникает при потерях воды, составляющих 1—2 % веса тела. При этой степени дегидратации начинает снижаться концентрация хлористого натрия в крови.

Изменения физико-химических свойств крови, наступающие вследствие обеднения организма водой, оказывают влияние на питьевой центр, поддерживая его возбуждение. Содержание воды в тканях мозга и сердце при воздействии высоких температур почти не изменяется. Этому способствует перераспределение воды в кишечнике, коже, мышцах, которые депонируют воду и соли и тем самым способствуют сохранению их в организме для нужд терморегуляции.

Склонность детей в отличие от взрослых к перегреванию, особенно новорожденных и детей до 1 года жизни, объясняется особенностью их теплообмена и терморегуляции. На протяжении всего детского возраста наблюдается эволюция процессов теплообмена, которая заключается не только в изменении теплообразования и теплоотдачи, но и в постепенном развитии центральных механизмов терморегуляции.

У новорожденных детей реакции химической терморегуляции достаточно развиты; реакции физической терморегуляции представлены слабо, лихорадка мало выражена (атипична) и подъемы температуры чаще связаны с перегреванием организма. С возрастом регуляция теплообмена становится более экономичной и целенаправленной.

Перегреванию организма у грудных детей способствует повышение температуры воздуха и чрезмерное укутывание, у старших — длительное пребывание в жарком, душном помещении, на солнцепеке (в условиях, затрудняющих теплоотдачу), длительное физическое напряжение, например, туристские походы, сельскохозяйственных работы без соответствующей экипировки, и другие условия, влияющие на повышение теплообразования.

Пребывание детей в возрасте 6—7 лет в помещении с температурой воздуха 29—31°С и стен 27—28° С в течение 6—8 часов вызывает повышение температуры их тела до 37,1 — 37,6° С. Солнечное перегревание протекает с преобладанием первичных нарушений со стороны центральная нервной системы, причем повышение температуры тела имеет важное, хотя и не первостепенное значение.

У грудных детей перегревание организма проявляется вялостью, резкой адинамией, нарушением сна, снижением аппетита, срыгиванием, в ряде случаев расстройством желудочно-кишечного тракта; при осмотре отмечается гиперемия кожных покровов, потливость, учащение дыхания и частоты пульса, приглушение тонов сердца и снижение АД. У детей более старшего возраста наблюдается головная боль, головокружение, общая слабость, сонливость, усталость, заторможенность, возможны тошнота, рвота, судороги, кратковременная потеря сознания, может быть повышение температуры тела до 40—41 °С.

При исследовании механизма действия высоких температур на животных выявлены некоторые особенности. Так, для собак характерна тепловая одышка (полипноэ), которая у человека не наблюдается. Полипноэ является менее эффективным аппаратом физической терморегуляции по сравнению с функцией потовых желез, играющих основную роль в теплоотдаче организма у человека, приматов и однокопытных животных. Отсутствие потовых желез у собаки и других животных обусловливает их сравнительно слабую сопротивляемость к перегреванию. У перегретых собак значительная гипервентиляция приводит к гипокапнии и сдвигу pH крови в сторону алкалоза (при потере CO2 до 50—60 %, происходит увеличение pH крови на 0,2—0,3). Гипертиреоидизированные животные менее устойчивы к действию высокой температуры, а тиреоидэктомированные животные легче переносят перегревание организма, чем гипертиреоидизированные.

10.3.2. Профилактика и лечение гипертермических состояний

При возникновении перегревания следует ликвидировать условия, вызвавшие его. При возникновении IV степени перегревания, пострадавшему необходима медицинская помощь.

Профилактика гипертермических состояний включает:

1. Предупреждение потери организмом воды и солей. Для работающих при высокой температуре окружающей среды разработан водно-солевой режим. При потере веса тела более 4—4,5 кг (за 8-часовую рабочую смену) рекомендуется дополнительный прием поваренной соли. Водопотребление должно быть достаточным для утоления жажды; наиболее целесообразным считается дробный прием воды в небольших количествах. Население Средней Азии летом пьет зеленый чай, который медленнее, чем черный, выводится из организма, являясь хорошим жаждоутоляющим средством. Во время приёма горячего чая испарение воды с поверхности тела значительно выше, чем при потреблении холодного чая.

2. Наилучшее состояние водно-солевого обмена достигается при употреблении углеводной и углеводно-белковой пищи; по мнению ряда исследователей, она способствует меньшему потреблению воды и ее большей задержке в организме.

3. В связи с угнетением при перегревании организма секреторной и моторной функции желудка и кишечника рекомендуются отвары из сухих и свежих фруктов и овощей, а также квас, морс и томатный сок; при этом предпочтение отдается легко перевариваемым продуктам. В районах с жарким климатом необходимо учитывать избирательность аппетита — лучше съедаются острые, пряные закуски, борщ, щи из свежей или соленой капусты, окрошка, свекольник, жареный картофель, тушеные овощи, компот, молочнокислые продукты. Работающим в условиях высоких температур желательно снизить калорийность обеда, увеличив калорийность ужина или завтрака.

4. Для предупреждения перегревания и обезвоживания организма прибывшие летом в район с жарким климатом из других климатических зон и выполняющие физическую работу на открытом воздухе в начальный период акклиматизации должны находиться под усиленным медицинским контролем (термометрия, взвешивание).

5. Для защиты от неблагоприятного действия высоких температур работающим на открытом воздухе периодически необходим кратковременный отдых (10—15 мин) в местах, защищенных от прямого солнечного облучения, вблизи от места работы (навесы, тенты, а также переносные домики или автофургоны, снабженные вентиляторами, кондиционерами, душевыми установками).

6. Для защиты от прямого солнечного облучения окна помещений оборудуются широкими карнизами и козырьками.

7. Рабочие должны быть обеспечены в достаточном количестве питьевой водой, напитками, а также воздухо- и паропроницаемой спецодеждой.

8. Целесообразно работу на открытом воздухе планировать на прохладные утренние и вечерние часы, а самое жаркое время дня (с 13 до 16 часов) отводить для отдыха и работы в помещении.

9. Для профилактики перегревания организма в производственных и жилых помещениях с высокой температурой рекомендуется распыление воды и обдув воздухом. Комнаты отдыха следует оборудовать панельным охлаждением или системой кондиционирования и вентиляции.

Лечение гипертермии должно быть направлено, в первую очередь, на нормализацию деятельности сердечно-сосудистой системы: влажные обертывания, при судорогах — холод на голову, ванны с температурой не ниже 37 °C.

Рекомендуется обильное питье: детям до 2 лет из расчета 100—130 мл на 1 кг веса; старшим детям — 3—4 л в сутки.

Раствор глюкозы, раствор Рингера вводят парентерально вместе с витаминами.

При коллапсе показаны оксигенотерапия и введение адреналина подкожно; при острой сердечно-сосудистой недостаточности — введение внутривенно сердечных гликозидов, а также гипосенсибилизирующих средств.

Рекомендуется молочно-растительная диета.

10.3.3. Тепловой и солнечный удар

Тепловой удар — это своеобразная форма гипертермии. Своеобразие заключается в остроте развития гипертермии с достижением опасных для жизни значений температуры тела (ректальной) в 42—43 °C в течение короткого времени. Возникает вследствие действия тепла высокой интенсивности или низкой эффективности механизмов адаптации организма к повышенной температуре внешней среды (см. рис. 10.5).

Тепловой удар сходен со стадией декомпенсации механизмов терморегуляции при гипертермии, но с быстрым истощением адаптивных механизмов. Тяжесть течения, как правило, более выражена, чем при гипертермии. В связи с этим летальность при тепловом ударе достигает 30 %.

Смерть пациентов при тепловом ударе является результатом острой прогрессирующей интоксикации, сердечной недостаточности и остановки дыхания.

Интоксикация организма при тепловом ударе (как и на стадии декомпенсации гипертермии) является существенным и закономерным звеном его патогенеза. При этом степень интоксикации коррелирует с величиной нарастания температуры тела.

Основными токсинами, накапливающимися при гипертермии и тепловом ударе, являются:

— аммиак и его производные (как результат повышенного протеолиза, нарушенной экскреторной функции почек и протеосинтетической функции печени);

Рис 10.5. Тепловой удар (обморок)

(Зильбергналь С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас. М., 2015. С. 27)

(для верстальщика – убрать надпись «тепловой обморок, тепловой удар» из верхнего левого угла)

— продукты нарушенного липидного обмена (КТ, эпоксиды, липопероксиды, гидроперекиси липидов, их альдегиды и др.);

— токсичные молекулы средней массы (500—5000 Да): полиамины, олигосахара, олигопептиды, гликопротеины и др.

Интоксикация организма при тепловом ударе сопровождается гемолизом эритроцитов, повышением проницаемости стенок микрососудов, нарушениями гемостаза (увеличением вязкости крови, развитием системной гиперкоагуляции, микротромбоза и ДВС-синдрома), расстройством микрогемоциркуляции.

О важной роли интоксикации в патогенезе теплового удара свидетельствует факт отсроченной во времени смерти пострадавших: большинство из них погибает через несколько часов после прекращения действия чрезмерного тепла, когда температура тела приближается к нормальному диапазону.

Острая сердечная недостаточность у пациентов с гипертермией и тепловым ударом является результатом острых дистрофических изменений в миокарде, нарушения актиномиозинового взаимодействия, недостаточности энергетического обеспечения кардиомиоцитов, повреждения мембран и ферментов клеток миокарда, дисбаланса ионов и воды в кардиомиоцитах. В результате развития сердечной недостаточности у пострадавших снижается АД, перфузионное давление и скорость кровотока, возрастает венозное давление, нарушается органно-тканевая и микрогемоциркуляция, развивается почечная недостаточность, формируется циркуляторная гипоксия и ацидоз.

В результате нарастающего энергодефицита в ткани головного мозга, развития отека и кровоизлияния в мозг прекращается деятельность дыхательного центра и наступает гибель пострадавшего.

Выделяют несколько форм (степеней) теплового удара в зависимости от выявленных симптомов:

— легкая степень характеризуется общей слабостью, головной болью, тошнотой, учащением пульса и дыхания, расширением зрачков;

— средняя степень тяжести проявляется резкой адинамией, сильной головной болью с тошнотой и рвотой, оглушенностью, неуверенностью движений и шаткой походкой, появлением обморочных состояний, учащением пульса и дыхания, повышением температуры тела до 39—40 °С;

— тяжелая степень теплового удара развивается внезапно. Для этой формы характерна гиперемия лица, затем гиперемия сменяется бледностью и цианотичностью. Наблюдаются случаи изменения сознания от легкой степени до комы, клонические и тонические судороги, бред, галлюцинации, повышение температура тела до 41—42 °C, случаи внезапной смерти.

Степень тяжести перегревания организма зависит не только от величины температуры окружающей среды, но и от продолжительности ее воздействия на организм человека.

Для оказания неотложной помощи на месте получения теплового удара необходимо:

— устранить тепловое воздействие;

— удалить пострадавшего из зоны перегревания;

— уложить его на открытой площадке в тени;

— вдыхание пострадавшим паров нашатырного спирта;

— освободить пострадавшего от верхней одежды;

— смачивать лицо пострадавшего холодной водой, похлопывать его по груди мокрым полотенцем; положить ему на голову пузырь с холодной водой; частое опахивать.

В медицинском учреждении при признаках теплового удара необходимо:

— обнажить пострадавшего;

— на область крупных сосудов положить лед или емкости с ледяной водой;

— ввести в/м 1—2 мл 2,5 % раствора дипразина (пипольфена) или 1 мл 0,5 % раствора диазепама (седуксена, реланиума), чтобы избежать мышечной дрожи при согревании (дрожь может еще больше увеличить гипертермию);

— ввести в/в 1—2 мл 25 % раствора анальгина. При тяжелой гипертермии может потребоваться введение нейролептиков в составе так называемых литических коктейлей: антигистаминный препарат, ненаркотический анальгетик, седативный препарат, нейролептик;

— начать в/в капельное введение 0,9 % раствора хлорида натрия или другого солевого кристаллоидного раствора;

— в первые 2—3 часа необходимо ввести до 1000 мл раствора, корригируя уровень электролитов крови, особенно К+ и Са++;

— при падении сердечной деятельности назначаются сердечные гликозиды (например, дигоксин 0,025 % — 1 мл) или вдыхание изадрина через ингалятор. Начать ингаляцию кислорода.

Рекомендации по профилактике теплового удара следующие:

— в жаркие дни при большой влажности желателен выход на открытый воздух до 10—11 часов дня, позже возможно пребывание в зеленой зоне в тени деревьев, нахождение вне помещения только в головном уборе;

— основной прием пищи перенести на вечерние часы;

— вместо воды можно пользоваться подкисленным или подслащенным чаем, рисовым или вишневым отваром, хлебным квасом;

— ограничение жирной и белковой пищи;

— отказ от спиртных напитков;

— одежда должна быть легкой, свободной, из хлопчатобумажных тканей, для постоянного испарения пота;

— ограниченное употребление косметических средств и кремов, препятствующих нормальному функционированию кожных покровов.

Солнечный удар также является типовой форма гипертермии, которая развивается в результате прямого воздействия энергии солнечного излучения на организм. Радиационное тепло, которое имеет значение в патогенезе солнечного удара (ИК часть спектра), одновременно прогревает и поверхностные и глубокие ткани организма и ткань головного мозга (в этом отличие от гипертермии и теплового удара, при которой ткани прогреваются последовательно), вследствие этого повреждается центр терморегуляции. Это приводит к быстротечности развития симптомов и чревато смертельным исходом.

Главное в патогенезе солнечного удара — это поражение ЦНС, которое приводит:

— к венозной гиперемии, отеку,

— сдавлению мозга,

— артериальной гиперемии,

— ишемии,

— гипоксии мозга.

Неотложная помощь при солнечном ударе складывается из следующих этапов:

— пострадавшего необходимо поместить в тень или в прохладное помещение;

— уложить горизонтально, ноги приподнять;

— расстегнуть одежду, брючный ремень;

— побрызгать холодной водой на лицо;

— охладить голову, для чего можно использовать охлаждающий термопакет, имеющийся в стандартной автомобильной аптечке;

— обтереть мокрым полотенцем все тело;

— хороший эффект достигается при вдыхании пострадавшим паров нашатыря;

— при наличии сознания напоить пострадавшего холодной водой.

Терапия при признаках солнечного удара соответствует терапии при тепловом ударе, кроме того необходимо дополнительно провести неотложные мероприятия для устранения отека мозга.

Для профилактики солнечного удара необходимо соблюдать следующие требования:

— прогулки должны проводиться до 11 часов, с обязательным использованием головного убора;

— одежда должна быть легкой, из хлопчатобумажных тканей;

— требуется избегать длительного нахождения под прямыми лучами солнца;

— необходимо ограничить лишние физические нагрузки (соревнования, длительные переходы);

— рекомендуется исключить эмоциональное напряжение;

— в питании необходимо ограничить жирную пищу, мясные продукты; в рационе должны преобладать овощные и фруктовые блюда;

— необходимо пить до 1,5—2 л жидкости: прохладный чай, морс, соки, квас.

10.4. Лихорадка

Понятие «лихорадка» определяют, как «состояние повышенной внутренней температуры тела, которое часто, но не всегда, является одним из элементов защитных реакций многоклеточных организмов на попадание в них живых (микроорганизмы) или неживых частиц, которые макроорганизм распознает как патогенные или чужеродные». Фебрильная реакция, одним из компонентов которой является лихорадка, представляет собой сложный физиологический ответ на болезнь, включающий опосредованное цитокинами повышение внутренней температуры тела, образование реактантов острой фазы и активацию многочисленных физиологических, эндокринной и иммунной систем. Повышение температуры во время лихорадки необходимо отличать от повышения температуры во время эпизодов гипертермии. В отличие от лихорадки гипертермия представляет собой нерегулируемое повышение температуры тела, в котором пирогенные цитокины не принимают непосредственного участия и в отношении которого обычные жаропонижающие средства не эффективны.

Гипертермия — это сбой терморегуляторного гомеостаза, при котором имеют место неконтролируемая выработка тепла, недостаточная теплоотдача или нарушение гипоталамической терморегуляции.

В клинической практике лихорадка обычно определяется как повышение температуры тела под действием пирогенов. Данная дефиниция может быть полезна при описании фебрильного больного, но в ней игнорируется тот факт, что повышение температуры тела является одним из многих компонентов многосторонней реакции. Это стандартное клиническое определение имеет еще один недостаток, так как оно предполагает, что «температура тела» является единой величиной, в то время как она представляет собой смесь многих различных по значению температур, каждая из которых характерна для определенной части тела и которые меняются в течение дня в зависимости от разнообразной повседневной деятельности организма и влияния эндогенных суточных ритмов.

Лихорадка является эволюционно выработанным, приспособительным в своей основе, адаптационным процессом высших гомойотермных животных и человека на пирогены (экзогенного и эндогенного происхождения), который характеризуется временной активной перестройкой регуляции теплообмена для поддержания его на более высоком уровне и повышением температуры внутренней среды организма. Как любая защитная реакция лихорадка по законам саногенеза обычно избыточна, относительно стимулов ее вызвавших, поэтому при повышении температуры выше 38,5 °C становится сугубо патогенной и требует антипиретической терапии.

Лихорадка является:

— наиболее частым проявлением инфекционного процесса;

— одним из постоянных признаков клинического проявления СПИДа;

— может возникать одновременно с другими признаками болезни (при гриппе);

— может присоединяться к признакам болезни через какое-то время (инфаркт миокарда);

— иногда появляется значительно раньше признаков болезни — в этом случае лихорадка доминирует в картине болезни или может быть даже единственным клиническим проявлением болезни.

В 1902 г. сотрудники кафедры патофизиологии ВМА А. А. Лихачев и П. П. Авров применили для изучения теплообмена человека при малярии и мышечной работе калориметр системы академика В. В. Пашутина и показали, что развитие лихорадки связано как с ростом теплопродукции (в основном, в период озноба), так и с ограничением теплоотдачи. Ранее считалось, что развитие лихорадки связано либо с ростом теплопродукции, либо, с ограничением теплоотдачи.

Лихорадку вызывают вещества, называемые пирогенами. По происхождению пирогены подразделяются на экзогенные (бактериальные и небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные). По механизму действия выделяют первичные и вторичные пирогены.

Первичные (экзогенные, бактериальные) пирогены представлены липополисахаридными мембранными комплексами оболочек микроорганизмов (белки, полисахариды, липоид А) и прежде всего липоидом А, а также белками и различными белково-липидными и белково-углеводными комплексами вирусов, микоплазм, риккетсий, грибов, простейших.

Липоид А, входящий в состав оболочек м/о (особенно грамотрицательных бактерий), обладает наибольшей пирогенной активностью. Он вызывают лихорадку у человека в дозе 1 мкг/кг.

Эндогенные пирогены — это клеточные цитокины, являющиеся главными медиаторами лихорадки. Под воздействием экзогенных пирогенов происходит стимуляция клеток, главным образом нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, вырабатывающих эндогенные пирогены (пирогенные цитокины). Способностью к выработке эндогенных пирогенов обладают опухолевые клетки (лимфопролиферативные опухоли, рак почки, печени и др.). Этим, по-видимому, и объясняется наличие лихорадки у данной категории пациентов, причем нередко опережающей другие симптомы болезни.

В настоящее время известно 11 цитокинов, обладающих пирогенной активностью. К наиболее важным пирогенным цитокинам относятся: интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), γ-интерферон. Указанные цитокины находятся в тесном взаимодействии друг с другом: некоторые из них в определенных условиях усиливают экспрессию других цитокинов или их рецепторов, а в других — снижают ее (рис. 10.6).

Рис. 10.6. Модель, иллюстрирующая изменения (А и В) частоты разрядов (ЧР) нейронов преоптической области и переднего гипоталамуса и изменения теплопродукции всего организма (С) при изменениях гипоталамической температуры (Th).

Рис. 10.6. Модель, иллюстрирующая изменения (А и В) частоты разрядов (ЧР) нейронов преоптической области и переднего гипоталамуса и изменения теплопродукции всего организма (С) при изменениях гипоталамической температуры (Th).

Термочувствительность характеризуется наклоном каждой кривой. Буквы внутри клеток обозначают теплочувствительный (w) нейрон и холодочувствительный (с) нейрон. При повышении Тh возрастает ЧР теплочувствительных нейронов и снижается термопродукция. Пирогены уменьшают ЧР теплочувствительных нейронов, увеличивая тем самым ЧР холодочувствительных нейронов и повышая термопродукцию. Кривые показывают изменения ЧР и теплопродукции в нормальных условиях при отсутствии пирогенов (N), а также в присутствии низких концентраций (Р1) и высоких концентраций (P2) пирогенов. Температура указана в градусах Цельсия.

При взаимодействии пирогенных цитокинов с их рецепторами в преоптической области гипоталамуса происходит активация фосфолипазы А2 с высвобождением арахидоновой кислоты в качестве субстрата для циклооксигеназного пути. Некоторые цитокины могут вызывать такой эффект посредством прямого увеличения экспрессии циклооксигеназы, в результате чего образуются метаболиты арахидоновой кислоты — простагландины (ПГЕ1 и ПГЕ2). Последний легко проникает через гематоэнцефалический барьер и может служить медиатором, активирующим термочувствительные нейроны с последующим повышением температуры тела (рис. 10.7).

Рис.10.7. Схема развития лихорадочной реакции

Рис.10.7. Схема развития лихорадочной реакции

Таким образом, первичные пирогены являются этиологическими факторами, а вторичные — патогенетическими.

Макрофаги, выделяющие вторичные пирогены, подразделяются на подвижные (циркулирующие) и фиксированные. К фиксированным в тканях макрофагам относятся:

— легочные;

— звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени;

— мононуклеарные фагоциты селезенки и лимфатических узлов;

— макрофаги перитониального экссудата.

Фиксированные макрофаги активизируются:

— Th-1 хелперами. Th-1 хелперы выделяют лимфокины, которые стимулируют МФ; МФ в свою очередь выделяют цитокины, в частности ИЛ-1 (вторичный пироген), которые вызывают развитие лихорадки и воспалительной реакции (так как ИЛ-1 является и медиатором воспаления, лихорадка часто сопутствует воспалению). МФ, стимулируемые Th-1 хелперами, также осуществляют фагоцитоз (неспецифический иммунитет). Однако при фагоцитозе макрофагами бактерий ИЛ-1 не синтезируется;

— гормонами. Например, при выходе созревшей яйцеклетки в полость брюшины вытекает небольшое количество крови, которая стимулирует перитониальные макрофаги. МФ выделяют ИЛ-1, ФНОα, поэтому у женщин в течение нормального менструального цикла от момента овуляции до первых дней менструации температура тела повышается на 0,5—0,9 °С;

— иммунными комплексами: например, при аллергической реакции иммунные комплексы активируют МФ, которые выделяют пирогены.

На рисунке 10.8 представлена гипотетическая модель фебрильной реакции.

Рис. 10.8. Гипотетическая модель фебрильной реакции: ИЛ-1 — интерлейкин-1 1; ФНО-α — фактор некроза опухолей; ИНФ — интерферон; ПГ Е2 — простагландин Е2.

Рис. 10.8. Гипотетическая модель фебрильной реакции: ИЛ-1 — интерлейкин-1 1; ФНО-α — фактор некроза опухолей; ИНФ — интерферон; ПГ Е2 — простагландин Е2

Для активации макрофага и синтеза ИЛ-1 требуется не менее 60 мин. ИЛ-1 выделяется в течение 3—12 ч.

Пирогены неинфекционной (немикробной) природы (чужеродные белки, их комплексы, органические и другие вещества, способные вызвать воспаление) также обладают определенной пирогенной активностью.

Искусственные пирогены — это вещества, вызывающие лихорадку, но не обладающие токсичностью. Они используются с лечебной целью. Их получают путем обработки грамотрицательных бактерий минеральными веществами, фенолами. В результате получаются вещества, которые обладают пирогенностью и очень низкой токсичностью. Их активной частью является липоид А.

К стандартным пирогенным препаратам, полученным таким образом, относят пирогенал, пирексаль, пиромен и др.

Вторичные пирогены (ИЛ-1, ИЛ-6, γ-интерферон, ФНОα) также могут быть выделены из сыворотки животных, находящихся в лихорадочном состоянии.

Для того чтобы вызвать лихорадку у человека, необходимо ввести около 1 мкг/кг массы тела человека пирогенала. Повышение температуры возникает через 30—60 мин после парентерального введения и длится около 12 ч.

Вирусы способны вызывать лихорадку, воздействуя на геном лейкоцитов, где закодирован синтез пирогенов, что стимулирует их выработку.

Можно утверждать, что любая лихорадка в конечном итоге всегда реализуется с участием вторичных эндопирогенов (цитокинов).

Полное понимание функций отдельных пирогенных цитокинов затрудняется тем, что один цитокин зачастую влияет на экспрессию других цитокинов и/или их рецепторов, а также может индуцировать более отдаленные комедиаторы, связанные с цитокинами).

Таким образом, цитокины действуют в рамках сложной регуляторной сети, в которой информация передается клеткам комбинациями или, вероятно, последовательностями цитокинов и других гормонов. Подобно словам в человеческой речи отдельные цитокины являются базисными единицами информации. Иногда полную информацию может передавать один цитокин так же, как это бывает с одним словом. Однако чаще полные сообщения, получаемые клетками, скорее, напоминают предложения, в которых комбинации и последовательности цитокинов являются как бы отдельными словами. Из-за таких сложных взаимодействий трудно определить непосредственную биологическую активность in vivo конкретных цитокинов. Тем не менее установлено, что некоторые цитокины обладают общей способностью вызывать лихорадку. На основании этой способности такие цитокины получили собирательное название пирогенных цитокинов.

ИЛ-1, ИЛ-6, γ-интерферон и ФНОα являются мономерами с молекулярной массой 17—30 кД. Их не удается обнаружить в нормальных условиях у здоровых лиц, но в ответ на соответствующие стимулы они вырабатываются самыми различными тканями. После выделения из клеток пирогенные цитокины имеют короткий период полувыведения из плазмы. Эти цитокины плейотрофны, т. е. взаимодействуют с рецепторами, находящимися на мембранах различных клеток макроорганизма. Они активны в пикомолярных количествах, индуцируют максимальные реакции со стороны клеток даже при взаимодействии с небольшим числом рецепторов и вызывают как локальные (аутокринные или паракринные), так и системные (эндокринные) эффекты.

Гиппократ считал, что «тепло является бессмертной субстанцией жизни, одаренной умом... Однако, для того чтобы продолжал существовать источник или закон жизни, тепло должно охлаждаться посредством дыхания и удерживаться в определенных границах, ибо без охлаждения тепло пожрет самое себя».

Современные клиницисты в целом согласны с тем, что фебрильный диапазон имеет верхнюю границу, но не имеют общего мнения о том, каково точное температурное значение этой границы. Отсутствие единого мнения по этому вопросу вполне объяснимо, поскольку температурным профилям «тела» свойственна выраженная индивидуальная, анатомическая и суточная вариабельность. По этой причине верхнюю границу фебрильного диапазона невозможно выразить в виде какого-то одного точного значения температуры, применимого ко всем участкам тела всех людей в любое время суток. Тем не менее фебрильная реакция — это регулируемое физиологическое явление, при котором температура поддерживается в некотором тщательно контролируемом диапазоне, чья верхняя граница почти никогда не превышает 41,0 °C, независимо от причины лихорадки или участка тела, в котором измеряют температуру. Физиологическая необходимость этой верхней границы подтверждена многочисленными экспериментальными данными, свидетельствующими о вредных физиологических последствиях внутренней температуры, превышающей 41,0 или 42,0 °С.

Механизмы, регулирующие верхнюю границу фебрильного диапазона, изучены недостаточно полно. Они могут быть связаны со свойствами самих нейронов или с выделением эндогенных антипиретиков, т. е. веществ, которые оказывают на термочувствительные нейроны действие, противоположное действию пирогенов. В отношении первой возможности следует отметить, что при температуре 42,0 °C кривая, отражающая частоту разрядов нейронов, координирующих процессы терморегуляции, и кривая, характеризующая теплопродукцию, имеют тенденцию к сближению (см. рис. 10.6).

При температуре 42,0 °C частота разрядов теплочувствительных нейронов достигает своего максимума и не может далее повышаться в ответ на более высокие температуры. Подобным образом, частота разрядов холодочувствительных нейронов достигает своего минимума при температуре 42,0 °C и не может уменьшаться далее, даже если температура продолжает снижаться. Таким образом, независимо от концентрации пирогена, термочувствительные нейроны, вероятно, не способны генерировать дополнительные терморегуляторные сигналы после того, как температура достигает 42,0 °С.

На эти же термочувствительные нейроны влияют разнообразные эндогенные вещества, по меньшей мере, часть из которых действует как эндогенные криогены. Многочисленные исследования с использованием различных экспериментальных моделей на животных показали, что аргининовый вазопрессин присутствует в волокнах и нервных окончаниях вентральной перегородочной зоны гипоталамуса, высвобождается в эту область во время лихорадки и уменьшает лихорадку в результате действия на рецепторы вазопрессина 1-го типа при введении в вентральную перегородочную зону; установлено также, что уменьшение выработки аргининового вазопрессина ведет к увеличению продолжительности лихорадки.

Еще одним нейропептидом, обладающим эндогенной антипиретической активностью, является альфа-меланоцит-стимулирующий гормон (α-МСГ). В отличие от других антипиретических пептидов α-МСГ не обнаружен в нервных волокнах вентральной перегородочной зоны. Несмотря на это, он уменьшает вызванную пирогенами лихорадку при введении животным в дозах ниже тех, которые влияют на афебрильную температуру тела. В случае введения α-МСГ в ЦНС его антипиретический эффект более чем в 25000 раз превышает аналогичный эффект ацетаминофена (парацетамола). Многократные введения α-МСГ в ЦНС не вызывают толерантности к его антипиретическому действию. Показано также, что введение антисыворотки против α-МСГ в желудочки головного мозга усиливает фебрильную реакцию у лабораторных животных на ИЛ-1.

Многочисленные нейромедиаторы обладают, очевидно, способностью влиять на терморегуляторную функцию гипоталамуса. Некоторые из нейромедиаторов снижают температуру тела даже в отсутствие лихорадки, и поэтому их разумнее называть гипотермическими, а не антипиретическими веществами. В одной из самых ранних работ в этой области было установлено, что введение в желудочки головного мозга кошек адреналина и норадреналина вызывает падение температуры тела, тогда как инъекции серотонина приводят к увеличению температуры. Вероятно, регуляция температуры тела зависит от баланса между выделением катехоламинов (индуцирующих теплоотдачу) и серотонина (усиливающего теплопродукцию) в переднем гипоталамусе.

Глюкокортикоиды и их индукторы (кортикотропин-рилизинг-гормон и кортикотропин) угнетают синтез пирогенных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНОα. Считается, что благодаря таким эффектам они оказывают угнетающее действие по типу обратной связи на лихорадку, вызванную липополисахаридами (ЛПС). Обнаружено, что липокортин-1, предполагаемый медиатор функции глюкокортикоидов, также угнетает пирогенное действие ИЛ-1 и ИФ. Аналогичные антипиретические эффекты вызывает у лабораторных животных инъекция кортикотропин-рилизинг-гормона в третий желудочек головного мозга.

В определенных условиях криогенные свойства проявляют также тиролиберин, кишечный ингибирующий полипептид, нейропептид Y и бомбезин. Самым активным из них является, вероятно, бомбезин. поскольку он стабильно вызывает гипотермию, обусловленную изменениями в теплоотдаче и теплопродукции, при инъекции в преоптическую область/передний гипоталамус находящихся в сознании коз и кроликов. Считается, что гипотермический эффект бомбезина основан на повышении температурной чувствительности теплочувствительных нейронов.

Пирогенные цитокины, будучи медиаторами фебрильной реакции, вероятно, могут играть непосредственную роль в установлении верхней границы лихорадки. Существуют, например, экспериментальные доказательства того, что в определенных условиях ФНОα не повышает, а снижает температуру тела. Таким образом, не исключено, что в определенных концентрациях или в соответствующих физиологических условиях (например, при температуре 41,0—42,0 °С) пирогенные цитокины парадоксально действуют как эндогенные криогены.

Появляется все больше публикаций о том, что выделение пирогенных цитокинов, таких как ИЛ-1, сопровождается увеличением концентрации в крови растворимых рецепторов этих цитокинов, действующих как эндогенные ингибиторы таких пирогенов. В случае с ИЛ-1 молекулы величиной 22—25 кД, обнаруженные в надосадочной жидкости культуры моноцитов человека, блокируют связывание ИЛ-1 со своими рецепторами. Антагонист рецепторов ИЛ-1 структурно сходен с ИЛ-1 α и ИЛ-1 β и связывается с рецепторами типа I и II на различных клетках-мишенях, не вызывая специфического биологического ответа. Описано также увеличение концентрации в крови растворимых рецепторов ФНОα, которые связываются с циркулирующим ФНОα и тем самым блокируют его взаимодействие с соответствующими клеточными рецепторами. Точная биологическая функция таких циркулирующих антагонистов рецепторов и растворимых рецепторов неизвестна. Вполне возможно, однако, что их главная роль состоит в том, что они служат естественной тормозящей системой, которая противодействует развитию фебрильной реакции.

Основным эндогенным пирогеном (цитокином) является ИЛ-1. Механизм действия ИЛ-1на центр терморегуляции представлен на схеме 10.1.

Эндогенные пирогены (ИЛ-1)

↓

Специфические рецепторы нейронов «установочной точки» гипоталамуса

↓

Активация этих нейронов

↓

Активация фермента ФЛА2 (фосфолипазы А2), сопряженного с этими нейронами

↓

Фосфолипиды мембран

↓

Высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран

↓

Активация фермента циклооксигеназы (ЦОГ)

↓

Образование простагландинов (ПГ)

↓

EP рецепторы (рецепторы простагландинов Е) глиальных клеток

↓

Аденилатциклаза

↓

цАМФ

↓

цАМФ-зависимые протеинкиназы

↓

Усиление фосфолирирования рецепторов термонейронов гипоталамуса

↓

Снижение порога возбудимости холодовых рецепторов (set point)

↓

Повышение возбудимости холодовых рецепторов

↓

Повышение уровня «установочной точки» нейронов (с 36—37 °С до 38—39 °С)

↓

Восприятие информации о нормальной температуре тела как информации о пониженной температуре тела

↓

Возбуждающие сигналы к органам теплопродукции,

тормозящие сигналы к органам теплоотдачи

↓

Повышение температуры тела

↓

Лихорадка

Схема 10.1. Механизм действия эндогенных пирогенов (ИЛ-1) на центр терморегуляции

Кроме этого, воздействуя на гипоталамус, ИЛ-1 повышает активность симпатической нервной системы, что способствует повышенной выработке КХА и глюкокортикоидов; в результате развивается стрессорная реакция (см. рис. 10.9).

Рис. 10.9. Патогенез лихорадки: α-МСГ — альфа-меланоцит-стимулирующий гормон; КРГ — кортикотропин-рилизинг гормон

(Зильбергналь С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас. М., 2015. С. 25)

Также ИЛ-1 усиливает нейтрофилию, повышая выход полиморфонуклеаров из костного мозга. Активирующее влияние ИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличивает образование и высвобождение ими коллагеназы, что повышает способность нейтрофилов форсировать базальные мембраны капилляров на пути к объекту фагоцитоза при воспалении. Кроме того, эффект интерлейкина-1 на активированные полиморфонуклеары усиливает их дегрануляцию и повышает в нейтрофилах оксидазную активность и интенсивность реакций гексозомонофосфатного шунта, что увеличивает экзоцитоз свободных кислородных радикалов. Это изменение обмена нейтрофилов усиливает их бактерицидные свойства, повышая способность активированных полиморфонуклеаров вызывать вторичную альтерацию.

Также ИЛ-1 усиливает нейтрофилию, повышая выход полиморфонуклеаров из костного мозга. Активирующее влияние ИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличивает образование и высвобождение ими коллагеназы, что повышает способность нейтрофилов форсировать базальные мембраны капилляров на пути к объекту фагоцитоза при воспалении. Кроме того, эффект интерлейкина-1 на активированные полиморфонуклеары усиливает их дегрануляцию и повышает в нейтрофилах оксидазную активность и интенсивность реакций гексозомонофосфатного шунта, что увеличивает экзоцитоз свободных кислородных радикалов. Это изменение обмена нейтрофилов усиливает их бактерицидные свойства, повышая способность активированных полиморфонуклеаров вызывать вторичную альтерацию.

Относительно фибробластов и синовиальных клеток ИЛ-1 выступает как фактор клеточного роста, повышая образование ими коллагена и активатора плазминогена. Усиление клеточной пролиферации фибробластов под влиянием ИЛ-1 направлено на замещение дефектов тканей, возникающих вследствие первичной и вторичной альтерации при воспалении.

Воздействие ИЛ-1 на ЦНС как стимулятора секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) через увеличение секреции кортизола тормозит высвобождение ИЛ-1 клетками организма. Таким образом происходит самоограничение системной воспалительной реакции и реакции острой фазы при воспалении.

ИЛ-1 играет ключевую роль в развитии системной иммунной реакции, когда активирует Т-лимфоциты хелперы и индукторы. Активация под воздействием ИЛ-1 этих лимфоцитов ведет к синтезу и высвобождению ими ИЛ-2, который выступает относительно Т-лимфоцитов определенного клона в качестве митогена. Рост частоты деления Т-лимфоцитов под воздействием ИЛ-2 усиливается при повышении температуры среды их обитания и достигает оптимума при температуре тела 39,5 °С. Такое повышение температуры тела усиливает эффект ИЛ-2 как митогена на Т-клетки в 400 раз.

ИЛ-1 снижает содержание железа и цинка в плазме крови, противодействуя тем самым росту патогенных бактерий на системном уровне; повышает синтез белков острой фазы в печени; способствует активации гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы, что приводит к повышенному выбросу глюкокортикоидов и повышению катаболических процессов, что является причиной повышения обмена веществ и усиления распада белка. В результате повышается распад протеинов мышц и снижается масса тела (при лихорадке больной может потерять до 1 кг). Кроме того, увеличивается выработка Т3 и Т4 щитовидной железой и, следовательно, повышается основной обмен (ОО) и катаболизм; усиливается выброс СТГ, что способствует активации мозгового вещества надпочечников и увеличению образования адреналина, в результате повышается обмен веществ.

При инфекционном процессе ИЛ-1, влияя на костный мозг и гепатоциты (основные потребители аминокислот) и также вызывая в этих клетках повышение распада белка, способствует возникновению отрицательного азотистого баланса: голодающий человек теряет за сутки 4 г азота; больной сепсисом —15 г азота.

Однако усиление протеолиза повышает содержание свободных аминокислот в циркулирующей крови как субстратов для интенсивного белкового синтеза в защитных системах организма, и тем самым данный эффект ИЛ-1 имеет адаптивное значение.

Краткое описание функций ИЛ-1 показывает нам этот цитокин в качестве агента паракринной регуляции, стимулирующего почти все клеточные эффекторы воспаления, первичного и вторичного иммунного ответов, и в качестве пептидного гормона, вызывающего быструю и качественную перестройку обмена веществ и термодинамики организма для повышения эффективности его защитной реакции. Эта реакция происходит при определяющем участии единых ЦНС и системы иммунитета. Лихорадка —это всего лишь один из элементов системной реакции воспаления, первичного и вторичного иммунного ответов, которые во многом индуцируются через действие цитокина.

Изолированное использование ИЛ-1 способно вызвать лихорадку, однако по поводу его способности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) до сих пор нет единого мнения. Ряд источников сообщает, что при развитии ответа острой фазы (воспаления) ИЛ-1 приобретает способность проникать в ЦНС. Другие источники сообщают, что ИЛ-1 не проникает через ГЭБ, а стимулирует выработку метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов) на уровне мозговых артериол и капилляров.

Простагландины ингибируют фермент фосфодиэстеразу (ФДЭ), разрушающую циклический 3-, 5-аденозинмонофосфат (цАМФ), который накапливается в нейронах гипоталамуса, изменяет содержание внутриклеточного кальция, повышает чувствительность нейронов гипоталамуса к холоду. В результате смещается порог температурной чувствительности, и нормальная температура воспринимается как пониженная.

К эндогенным пирогенам можно отнести и макрофагальный воспалительный белок-1-альфа. Механизм развития лихорадки в данном случае не связан с активностью циклооксигеназы. Поэтому лихорадка, обусловленная действием макрофагального воспалительного белка, не купируется ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспалительными средствами, снижающими активность циклооксигеназы.

При воспалении и раневом патологическом процессе нейтрофилы участвуют в реакции первой очереди в ответ на инфекцию и повреждение. Хотя полиморфонуклеары и способны высвобождать цитокины, вызывающие реакцию всей системы иммунитета, их функционирование в очаге воспаления и ране в основном состоит из миграции к объекту фагоцитоза, эндоцитозу, высвобождению протеаз и свободных кислородных радикалов, эффект которых на клетки и элементы межклеточных структур приводит к вторичной альтерации.

Уже через 3—6 ч после первичной альтерации и/или инфицирования в ране и очаге воспаления начинает нарастать содержание моноцитов, Т- и В-лимфоцитов, что свидетельствует о начале первичной реакции системы иммунитета, которая является необходимым условием эффективного вторичного иммунного ответа.

Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками в основном осуществляется через высвобождение цитокинов. Цитокины связываются своими рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток и фагоцитов. Высвобождаемые клетками, которые функционируют при воспалении, цитокины не только обеспечивают интегрирование элементов системы иммунитета для ее эффективной реакции на инфицирование, повреждение или перерождение своих тканей, но и вызывают системную реакцию острой фазы. Своего максимума реакция острой фазы достигает на 2—3-й день воспаления или типического раневого процесса, когда в очаге воспаления начинает взаимодействовать временный комплекс из тесно связанных в функциональном отношении активированных моноцитов, тканевых мононуклеарных фагоцитов и претерпевших бласттрансформацию лимфоцитов.

В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, интерлейкин-6, интерфероны и фактор некроза опухолей (ФНО). Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — это цитокин, масса молекулы которого составляет 26 кД. Он является фактором роста, дифференциации, а значит и клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов. Тем самым ИЛ-6 потенцирует вторичный иммунный ответ, эффективность которого часто представляет собой необходимое условие завершения саногенеза при инфекциях, начатого воспалением.

Стимулом для системной реакции острой фазы воспаления служат травматические и раневые повреждения тканей, инфекция и, что бывает реже, злокачественный клеточный рост (ходжкинская лимфома, почечная клеточная карцинома и др.). Реакцию острой фазы в первую очередь составляют сонливость и гиподинамия, предрасполагающие к защитной мобилизации аминокислот из белков скелетных мышц. Участие организменной системы иммунитета в реакции острой фазы проявляет себя нейтрофилией со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и ростом содержания в плазме крови иммуноглобулинов. Сдвиги эндокринной регуляции метаболизма при реакции острой фазы приводят к росту содержания в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот и глицерина, а также к высвобождению в кровь несбалансированной смеси аминокислот. Превалирование на системном уровне эффектов катаболических гормонов-антагонистов инсулина приводит к толерантности по отношению к глюкозе. В плазме крови при реакции острой фазы падает содержание железа. На уровне печени реакцию острой фазы в основном составляют усиленный глюконеогенез и синтез белков острой фазы.

10.4.2. Белки острой фазы

Белки острой фазы — это иммуномодуляторы, протеины с прямым или опосредованным бактерицидным и/или бактериостатическим действием, медиаторы воспаления, хемоаттрактанты и неспецифические опсонины, ингибиторы первичной альтерации, синтез которых растет в печени в острый период воспаления после определенного распространения его очага в пределах здоровых тканей. Как уже говорилось, опосредованное цитокинами повышение внутренней температуры тела является лишь одним из многочисленных признаков фебрильной реакции. Многие другие физиологические реакции, имеющие собирательное название острофазовая реакция, обусловлены членами той же группы пирогенных цитокинов, которые активируют температурный компонент лихорадки. Эти реакции включают сонливость, анорексию, изменения синтеза белков плазмы и изменения синтеза таких гормонов, как кортикотропин-рилизинг-гормон, глюкагон, инсулин, кортикотропин, гидрокортизон, адреналовые катехоламины, гормон роста, тиреотропин, тироксин, альдостерон и аргининовый вазопрессин. Во время острой фазы наблюдается угнетение образования костной ткани, отрицательный баланс азота, глюконеогенез и изменения метаболизма липидов, а также снижение в сыворотке концентраций цинка и железа и повышение концентраций меди. Гематологические изменения включают лейкоцитоз, тромбоцитоз и снижение эритропоэза (в результате которого возникает «анемия хронического воспаления»).

К числу факторов, способных индуцировать реакцию острой фазы, относятся бактериальные и, в меньшей степени, вирусные инфекции, травмы, злокачественные новообразования, ожоги, тканевые инфаркты, воспалительные состояния, вызванные иммунологическими механизмами, кристаллами (при приступе мочекаменной болезни), чрезмерная физическая нагрузка и роды. Современные данные показывают, что эндогенная депрессия, шизофрения и психологический стресс также могут индуцировать реакцию острой фазы.

Традиционно выражение «острофазовая реакция» используется для описания изменений концентраций в плазме ряда секреторных белков, вырабатываемых гепатоцитами. Белки острой фазы, число которых весьма велико во время реакции острой фазы синтезируются в больших количествах (позитивные белки острой фазы) или в меньших количествах (негативные белки острой фазы).

К позитивным БОФ относятся:

— С-реактивный белок;

— сывороточный амилоид А;

— гаптоглобин;

— α1-кислый гликопротеин;

— ингибитор α1-протеазы;

— фибриноген;

— церулоплазмин;

— компоненты комплемента (СЗ и С4);

— ингибитор С1-эстеразы;

— белок, связывающий С4b;

— α2-макроглобулин;

— ферритин;

— фосфолипаза А2;

— ингибитор-1 активатора плазминогена;

— фибронектин;

— гемопексин;

— ингибитор секреторного трипсина поджелудочной железы;

— ингибитор интер-α протеазы;

— белок, связывающий маннозу.

Концентрация позитивных белков во время реакции острой фазы увеличивается.

К негативным БОФ, концентрация которых в плазме уменьшается во время реакции острой фазы относятся:

— альбумин;

— транстиретин;

— трансферрин;

— α2-HS гликопротеин.

Считается, что многие белки острой фазы модулируют воспаление и регенерацию тканей. Одной из основных функций СРБ является, как полагают, связывание фосфохолина на патогенных микроорганизмах, а также связывание фосфолипидных соединений на поврежденных или некротических клетках макроорганизма. Посредством такого связывания СРБ мог бы активировать систему комплемента и усиливать адгезию фагоцитов, инициируя тем самым процесс, с помощью которого из организма элиминируются патогенные микробы или некротические клетки. Эти эффекты, скорее всего, усиливаются в результате индуцированной СРБ выработки моноцитами воспалительных цитокинов и тканевого фактора. Следует отметить, однако, что функция С-РБ изучена недостаточно полно; некоторые исследования in vivo показывают, что этот белок обладает противовоспалительными свойствами.

У человека другим важным белком острой фазы является сывороточный амилоид А, который, как установлено, усиливает адгезивность и хемотаксис фагоцитарных клеток и лимфоцитов. Доказано также, что на поверхности макрофагов имеются специфические сайты связывания с сывороточным амилоидом А, что липопротеины высокой плотности, богатые сывороточным амилоидом А, причастны к переносу холестерина в макрофаги в участках воспаления и что сывороточный амилоид А ускоряет окисление липопротеинов низкой плотности в стенках артерий.

Компоненты комплемента, многие из которых являются реактантами острой фазы, модулируют хемотаксис, опсонизацию, сосудистую проницаемость и дилатацию сосудов, а также обладают цитотоксической активностью. Гаптоглобин, гемопексин и церулоплазмин являются антиоксидантами. Следовательно, есть все основания предполагать, что, как и антипротеазы, α-1-антихемотрипсин и ингибитор эстеразы С1, эти белки играют важную роль в модуляции воспаления. Однако следует подчеркнуть, что это далеко не единственная их функция.

Будучи тесно связанной с лихорадкой, острофазовая реакция не является ее обязательным компонентом. С одной стороны, у некоторых лихорадящих пациентов (например, при определенных вирусных инфекциях) уровни СРБ в крови остаются в норме. С другой стороны, у пациентов с повышенными уровнями СРБ не всегда имеет место лихорадка. Острофазовая реакция, как и лихорадка, представляет собой сложное явление, состоящее из многочисленных интегрированных, но по-разному регулируемых компонентов. Конкретные компоненты, экспрессирующиеся в ответ на данное заболевание, более чем вероятно отражают эффекты специфических цитокинов, индуцированных этим заболеванием.

Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом наиболее чувствительна к острому воспалению концентрация в плазме крови С-реактивного белка, которая за первые несколько часов воспаления может возрасти в 10—100 раз. С-реактивный белок — это полипептид с молекулярной массой в 120 кДа. Этот белок обладает способностью связываться с полисахаридом С на поверхности Streptococcus рnеumоniае. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и лимфоцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.

Острота температурной реакции зависит от формы и тяжести болезни, но при прочих равных условиях варьирует в широких пределах в связи с особенностями реактивности больного (конституциональными, возрастными, связанными с функциональным состоянием нервной и эндокринной систем, питанием и др.). В типичных случаях при острых инфекциях умеренно высокая лихорадка — наиболее благоприятная форма реакции, а ее отсутствие (как и гиперпиретическая реакция) указывает на большую тяжесть заболевания. Устранение или ослабление лихорадки под влиянием современных этиотропных средств при многих инфекциях свидетельствует о подавлении активности возбудителя и служит благоприятным симптомом.

Повышение температуры тела и регулирование теплообмена при лихорадке на новом, более высоком уровне связаны с перестройкой деятельности соответствующих нервных центров под влиянием пирогенных раздражителей и с использованием в новой форме обычных механизмов химической и физической терморегуляции. Накопление тепла в стадии подъема температуры достигается временным преобладанием теплопродукции над уровнем тепловых потерь; во время стояния температуры на высоких цифрах продукция и отдача тепла уравновешены, а при падении температуры теплоотдача превышает теплопродукцию. Эти отношения обязательны для развития каждого лихорадочного цикла и для каждого значительного перепада температурной кривой в течение лихорадки. Абсолютный же уровень изменений теплопродукции и теплоотдачи и соотношения между ними при сходной высоте лихорадки могут сильно варьировать в зависимости от характера заболевания, реактивности больного и окружающих температурных условий. Наибольший прирост теплопродукции (на 50—100 % и более) наблюдается при быстром повышении температуры и ознобе; на высоте стояния лихорадки образование тепла может понижаться почти до нормы и часто снова нарастает в стадии спада. Суммарный прирост теплопродукции и обмена за весь лихорадочный период в подобных случаях невелик (10—30 %). В отличие от этого, при токсическом нарушении обмена, сопутствующем некоторым инфекциям, образование тепла может оставаться высоким и на высоте лихорадки.

Умеренно высокая неосложненная лихорадка, даже длительная, сама по себе не вызывает значительных и опасных расстройств функций.

Отрицательный баланс азота при многих лихорадочных состояниях обусловлен не повышенной температурой, а сопутствующими факторами (интоксикацией, голоданием и т. д.). Подавление лихорадки жаропонижающими средствами при инфекциях не устраняет развития патологоанатомических нарушений (например, поражение кишечника при брюшном тифе) или торможения желудочной секреции, характерного для действия бактериальных пирогенов. На токсическое, не зависящее от повышения температуры (до известного предела) происхождение бреда и расстройств высшей нервной деятельности при некоторых инфекциях указывал еще С. П. Боткин. Ряд положительных эффектов, возникающих при введении бактериальных липополисахаридов (стрессорное действие, влияние на активность лейкоцитов, проницаемость соединительной ткани, процессы регенерации и т. д.), также не является прямым следствием лихорадки, а возникает независимо от нее. Сам температурный фактор служит наиболее общим и универсальным регулятором скорости химических реакций и активности ферментов; с повышением температуры тела в известной мере ускоряются и обменные процессы.

10.4.3. Характеристика лихорадки, ее стадии. Изменения органов и систем при лихорадке

Сохранение при лихорадке деятельности нервных и гуморальных механизмов, регулирующих органо-тканевой обмен, исключает линейное подчинение интенсивности обменных процессов в организме влиянию высокой температуры, ограничивая повышение обмена при этом лишь отдельными органами и тканями. В некоторых случаях повышение температуры тела создает более благоприятные условия для реализации ряда приспособительных реакций организма, связанных с повышением энергетического обмена в клетках, возбудимости и реактивности живых структур. На этом и основано, по-видимому, биологическое значение лихорадочной реакции. Это подтверждается, в частности, благоприятным влиянием на течение некоторых инфекционных процессов нелихорадочного (физического) перегревания, хотя одинаковое повышение температуры при этом переносится значительно тяжелее, чем при лихорадочных состояниях. Как и любая генетически закрепленная приспособительная реакция, лихорадка возникает стереотипно при действии определенных раздражителей, вне зависимости от ее пользы или вреда в каждом конкретном случае. При определенных условиях лихорадка может приобретать опасное для организма значение. Поэтому в ряде случаев медикаментозное подавление лихорадочной реакции является прямой задачей врача (например, при токсических синдромах у детей).

По длительности течения лихорадка может быть: острой (до двух недель), подострой (до 6 недель) и хронической (свыше 6 недель).

По выраженности повышения температуры тела различают: субфебрильную (до 38 °С), умеренную (до 39 °С), высокую (до 41 °С) и гиперпиретическую (свыше 41 °С) лихорадку.

По характеру температурных кривых (рис. 10.10) выделяют:

— постоянную лихорадку, которую характеризуют суточные колебания температуры, не превышающие 1 °С;

— послабляющую (ремитирующую) лихорадку, при которой разница между утренней и вечерней температурами находится в пределах 1—2 °C, причем утренняя не достигает нормы (при гнойных заболеваниях, очаговом воспалении легких);

— текущую перемежающуюся (интермиттирующую) лихорадку, при которой разница между утренней и вечерней температурами лежит в пределах 2—2,5 °C, утренняя — ниже 37 °C (например, при малярии);

— изнуряющую, или гектическую, лихорадку, при которой колебания суточной температуры достигают 3 °С, лихорадка быстро нарастает и быстро снижается;

— извращенную лихорадку, в случае которой происходит перемещение суточного температурного минимума на утренние часы.

— неправильную лихорадку.

При длительных септических состояниях и персистирующей системной воспалительной реакции тяжелую лихорадку у части больных фиксируют по утрам, а вечером у таких пациентов температура тела может снижаться до «нормального уровня». Неправильная лихорадка — это неблагоприятный прогностический признак.

Рис. 10.10. Температурные кривые

Последние три типа лихорадки могут переходить друг в друга в течение заболевания (например, при сепсисе, некоторых формах туберкулеза легких и др.). Они отражают сочетание массивной пирогенной стимуляции нервных центров с токсическим нарушением их деятельности и прогностически неблагоприятны.

Отдельно выделяют лихорадку неясного происхождения — это минимум однократный в течение суток подъем температуры тела выше 37 °С без видимой причины, который непрерывно фиксируют в течение не менее чем двух недель. При лихорадке неясного происхождения данные углубленного клинического обследования и всесторонних специальных исследований некоторое время не позволяют окончательно идентифицировать ее этиопатогенез.

В дальнейшем у 30—40 % таких больных как причину лихорадки выявляют инфекционное заболевание. У 15—20 % больных с лихорадкой неясной этиологии выясняется, что ее причина — это заболевания соединительной ткани и обусловленные ими васкулиты. В 20—30 % случаев лихорадки неясной этиологии у взрослых — это проявление злокачественного клеточного роста. У детей лихорадку неясной этиологии злокачественные опухоли вызывают менее чем в 10 % случаев.

К редким причинам лихорадки неясного происхождения относят колит и саркоидоз. Наследственная лихорадка неясного происхождения обычно обусловлена генетически детерминированными заболеваниями и патологическими состояниями.

Лихорадка центральной природы связана с дизрегуляцией деятельности центров теплопродукции и теплоотдачи.

Выделяют три стадии развития лихорадки:

— стадия повышения температуры тела (st. incrementi);

— стадия постоянной температуры (st. fastigii);

— стадия снижения температуры тела (st. decrementi).

В первой стадии лихорадки наблюдается сначала повышение возбудимости холодочувствительных нейронов, что приводит к смещению уровня установочной точки на более высокий уровень, в связи с этим информация о нормальной температуре начинает восприниматься как информация о сниженной температуре и посылаются возбуждающие сигналы к органам теплопродукции и тормозящие — к органам теплоотдачи, что сопровождается снижением теплоотдачи (ТО) и повышением теплопродукции (ТП).

Во второй стадии лихорадки отмечают фазные изменения возбудимости холодочувствительных нейронов и теплопродукции (повышенная, нормальная, сниженная), что сопровождается фазными изменениями возбудимости теплочувствительных нейронов и теплоотдачи (сначала снижение, потом нормализация, затем повышение). Устанавливается равновесие между теплоотдачей и теплопродукцией, но на более высоком их уровне (связано с повышением уровня «установочной точки»).

В третьей стадии лихорадки обнаруживают уменьшение возбудимости холодочувствительных нейронов (сопровождающееся дальнейшим повышением теплоотдачи) и увеличение возбудимости теплочувствительных нейронов (сопровождающееся снижением теплопродукции).

Подъем температуры в первой стадии лихорадки отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теплопродукция превышает теплоотдачу. Теплоотдача ограничивается сужением периферических сосудов, что уменьшает приток теплой крови к тканям, торможением потоотделения и снижением испарения.

На втором месте в повышении температуры при лихорадке стоит увеличение теплопродукции, которое достигается за счет активации обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фоне повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечная дрожь связана со спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается на несколько градусов.

В острой (второй) стадии пороги холодовой и тепловой чувствительности центров терморегуляции уравновешиваются, но регулирование теплообмена происходит уже на более высоком уровне.

В механизме спада температуры, в третьей стадии лихорадки, лежат противоположные, в сравнении со второй стадией, изменения чувствительности центров к холоду и теплу, что связано с уменьшением содержания пирогенов.

Возможны два варианта снижения температуры тела: медленное (литическое) и быстрое (критическое). Второй вариант часто имеет искусственное происхождение и связан с введением метамизола натрия (анальгина). Клинически характерна картина коллапса: вялость, слабость, заторможенность, сонливость, снижение артериального давления, тахикардия, положительный симптом «белого» пятна, быстрое и значительное снижение высокой температуры тела (до субнормальных величин). Однако быстрое и значительное снижение температуры тела, сопровождающееся сонливостью, воспринимается медиками как положительная реакция на введение анальгина. В данной ситуации коллапс может остаться незамеченным.

Необходимо всегда проводить дифференциальную диагностику между лихорадкой и перегреванием организма.

Отличительные признаки перегревания организма от лихорадки представлены в таблице 10.6.

Таблица 10.6

Отличительные признаки перегревания организма от лихорадки

Признак	Перегревание организма	Лихорадка
Этиология	Уменьшение теплоотдачи. Травмы, кровоизлияния, опухоли, инфекции головного мозга. Химические соединения, нарушающие сопряженность между свободным дыханием и фосфорилированием	Воздействие пирогенных веществ (интерлейкинов) на центр терморегуляции
Патогенез	Формирование функциональной системы, поддерживающей гипертермию при действии высокой температуры окружающей среды или факторов, затрудняющих термолиз	Функциональная перестройка центра терморегуляции, наблюдающаяся в результате действия пирогенных веществ
Состояние терморегуляции	Температура тела начинает повышаться после того, как теплоотдача оказывается меньше теплопродукции	Температура тела активно регулируется на новом уровне
Направленность изменений терморегуляции	На термолиз	На термогенез
Чем определяется степень повышения температуры	Физическими условиями теплообмена организма с окружающей средой	Уровнем смещения «установочной точки» в центре терморегуляции
Озноб	Отсутствует	Отмечается в первой стадии
Усиленное потоотделение	Как правило, характерно	Отмечается в третьей стадии
Эффективность жаропонижающей терапии	Не эффективна	Эффективна

Лихорадочный процесс, как любой типовой патологический процесс, отличается полиэтиологичностью и стадийностью (рис. 10.11).

Рис. 10.11. Стадии лихорадки. Соотношение теплоотдачи и теплопродукции при лихорадке у взрослого и новорожденного

Изменения органов и систем, обмена веществ при лихорадке. В сердечно-сосудистой системе происходят изменения, которые проявляются тахикардией. Как правило (особенно в период повышения температуры), отмечают тахикардию (повышение температуры на один градус обычно сопровождается учащением сердцебиений на 8—10 ударов в минуту, что обусловлено повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и прямым действием нагретой крови на синусовый узел сердца).

Однако при брюшном тифе, сыпном тифе и др. заболеваниях на фоне высокой температуры отмечается брадикардия. Это связано с тем, что эти заболевания сопровождаются выраженной интоксикацией, а система гемодинамики в большей степени реагирует на экзо- и эндотоксины, чем на повышение температуры тела. Кроме этого, отек мозга (вследствие снижения диуреза во 2-й стадии лихорадки) и дислокация головного мозга могут вызвать ущемление ствола мозга в большом затылочном отверстии, а это сопровождается брадикардией.

Кроме того, изменения в сердечно-сосудистой системе проявляются временным повышением АД (артериальное давление в начале лихорадки несколько повышено за счет спазма периферических сосудов и перераспределения части кровотока из оболочки тела в его ядро).

Изменения в системе внешнего дыхания проявляются в следующем: при повышении температуры головного мозга дыхание учащается (тахипноэ), но легочная вентиляция при этом практически не изменяется, так как одновременно снижается глубина дыхания.

В системе пищеварения наблюдаются динамические расстройства желудка и кишечника, снижение секреторной активности пищеварительных желез. Одной из постоянных жалоб больных при повышении температуры тела (особенно в первой стадии лихорадки) является потеря аппетита (анорексия).

В различные стадии лихорадки преобладают либо симпатические влияния, либо парасимпатические, в связи с чем изменяется тонус кишечника, что проявляется или спастическими, или атоническими запорами.

Функции печени заметно не нарушаются. Более того, при пиротерапии явления печеночной недостаточности снижаются, антитоксическая функция печени увеличивается, наблюдают повышение мочевино- и фибринообразовательной ее функции. Усиливается окислительное фосфолирирование в печени; повышается энергетический обмен в гепатоцитах, что отражает увеличение их функциональной активности.

Изменения в центральной нервной системе. Наиболее частыми жалобами являются: головная боль, сонливость, разбитость, апатия. У детей младшего возраста могут возникать судорожные приступы. Заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, могут протекать как с явлениями угнетения высшей нервной деятельности, так и с явлениями ее активации.

Изменения в иммунной системе. При лихорадке отмечают активизацию и клеточного, и гуморального, специфического и неспецифического иммунитета. При лихорадке отмечается: нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, повышение фагоцитарной активности лейкоцитов, а также развитие гипертрофии и гиперплазии клеток миелоидной ткани, ответственной за образование моноцитов и нейтрофилов. Это связано со стимуляцией ИЛ-1 костного мозга.

Изменения в эндокринной системе. При лихорадке усиливается образование кортиколиберина гипоталамусом, АКТГ аденогипофизом и глюкокортикоидов корковым веществом надпочечников, что повышает катаболизм и обмен веществ, повышается распад белков, жиров и углеводов, и это может привести к потере массы тела лихорадящим больным (патогенная роль глюкокортикоидов). Однако следует заметить, что воздействуя на ДНК макрофага и снижая выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) глюкокортикоиды снижают воспаление, т. е. являются флоголитиками (биологическая роль глюкокортикоидов).

Вследствие повышения ТЛ, ТТГ и ТГ при увеличивается основной обмен (ОО) (при повышении температуры тела на 1 °С основной обмен повышается на 10—12 %).

Повышение образования СЛ и СТГ способствует усилению выброса адреналина мозговым веществом надпочечников, благодаря чему также повышается обмен веществ.

Изменения в мочевыделительной системе. В начале первой стадии лихорадки отмечают увеличение диуреза и поллакиурию, что обусловлено усилением кровообращения в почках (за счет компенсаторного перераспределения крови) в результате активации симпато-адреналовой системы (САС) под действием ИЛ-1.

В конце первой и начале второй стадии диурез снижается (вплоть до прекращения), что обусловлено, в основном, активацией РААС за счет снижения АД, усиленным синтезом АДГ, а также другими экстраренальными факторами. В конце второй стадии, и особенно в третью стадию, лихорадки диурез вновь увеличивается в силу ослабления водо- и натрийсберегающих механизмов.

При лихорадке изменяются все виды обмена веществ.

Белковый обмен. Введение пирогенных веществ людям и животным не вызывает нарушений белкового обмена. При лихорадке часто обнаруживается отрицательный азотистый баланс. Увеличивается выделение с мочой азотистых продуктов обмена, в частности, мочевины.

В усиленном распаде белка при ряде инфекционных заболеваний значение имеют степень интоксикации, дегенеративные и воспалительные изменения в тканях, а также сопутствующее голодание из-за пониженного аппетита и ухудшения усвоения пищи. Потеря аппетита связана с высоким уровнем ИЛ-1 и ФНОα. Они также снижают активность липопротеинкиназы, блокируя тем самым неолипидогенез в жировой клетчатке.

Изменения углеводного и жирового обмена связано с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В печени активизируется гликогенолиз, что ведет к снижению запасов гликогена и гипергликемии в крови. При лихорадке происходит усиленное использование жиров, особенно при уменьшении углеводных резервов для теплопродукции. В последнем случае теплопродукция осуществляется в основном за счет окисления жиров. При истощении в печени запасов гликогена окисление жира идет не до конечных продуктов, накапливаются кетоновые тела, с мочой выделяется ацетон (ацетонурия). Однако ацетонурия наблюдается лишь в случаях нарушенного питания больного, когда голодание способствует мобилизации жира из жировых депо. При достаточном введении в организм углеводов ацетонурия не возникает. Дыхательный коэффициент при лихорадке приближается к единице за счет использования углеводов, а в дальнейшем снижается, так как начинают окисляться жиры.

10.4.4. Биологическое и патогенное значение лихорадки

На вопросы о соотношении пользы лихорадки и связанного с ней риска в последние годы даются самые противоречивые ответы. Основой противоречия является большой объем данных о том, что фебрильная реакция может как усиливать, так и ослаблять устойчивость к инфекции. Следствием такого положения дел стало отсутствие единого мнения о соответствующих клинических ситуациях (если таковые вообще существуют), при которых необходимо подавлять лихорадку или ее медиаторы.

Данные, иллюстрирующие положительные эффекты лихорадки, получены из нескольких источников. Исследования филогенеза лихорадки показали, что она широко распространена среди животных. Установлено, что, за редкими исключениями, у млекопитающих, рептилий, амфибий и рыб, а также у некоторых беспозвоночных животных в ответ на введение микроорганизмов или других пирогенов возникает лихорадка. Этот факт считают одним из наиболее убедительных доказательств того, что лихорадка является адаптивной реакцией. Это мнение основано на утверждении, что метаболически невыгодное повышение температуры тела, сопровождающее фебрильную реакцию, не сохранилось бы в процессе эволюции.

Дополнительные доказательства пользы лихорадки можно найти в многочисленных исследованиях, демонстрирующих усиление резистентности животных к инфекции по мере повышения температуры тела в пределах физиологического диапазона. В классических исследованиях с заражением рептилий Dipsosaurus dorsalis бактериями Aeromonas hydropbila, продемонстрирована прямая корреляция между температурой тела и выживаемостью. Также показано, что подавление фебрильной реакции салицилатом натрия сопровождается резким увеличением смертности. Эти данные были подтверждены в экспериментах на золотых рыбках.

Что касается млекопитающих, то эксперименты по искусственному повышению температуры тела продемонстрировали увеличение резистентности мышей к вирусу простого герпеса, полиовирусу, вирусу коксаки B, вирусу бешенства, а также к Cryptococcus neoformaw, но снижение резистентности к Streptococcus рпеитотае. Установлено также, что искусственная лихорадка повышает резистентность кроликов к S. pneumoniae и С. neoformans, резистентность собак — к вирусу герпеса, поросят — к вирусу гастроэнтерита и африканских, хорьков — к вирусу гриппа. К сожалению, ввиду того, что искусственное повышение температуры тела не воспроизводит физиологические изменения, происходящие во время лихорадки у теплокровных животных, данные, полученные в экспериментах на млекопитающих, менее убедительны, чем данные, полученные в экспериментах на рептилиях или рыбах.

В клинических исследованиях выявлена положительная корреляция между максимальной температурой в день обнаружения бактериемии и выживаемостью. Аналогичная зависимость обнаружена у больных с полимикробным сепсисом и легкими (но не с тяжелыми) основными заболеваниями. При исследовании факторов, влияющих на прогноз спонтанного бактериального перитонита, выявлена положительная корреляция между температурой выше 38 °С и выживаемостью.

Эти клинические результаты в сочетании с данными о филогенезе фебрильной реакции и обобщенными результатами исследований на животных, служат веским косвенным доказательством того, что лихорадка в большинстве ситуаций является адаптивной реакцией.

Есть ряд наблюдений, которые дают основание предполагать, что те физиологические эффекты лихорадки, которые усиливают резистентность к инфекциям, могут «работать» только при локализованных инфекциях или при легких или умеренных системных инфекциях.

Будучи биологически целесообразной реакцией организма, свидетельствующей о неблагополучии и направленной на борьбу с патогенами, в частности, инфекцией, лихорадка в то же время может вызывать целый ряд негативных последствий у пациентов всех возрастных групп. Такие ситуации могут возникать у больных при наличии тяжелой сопутствующей патологии и риске ее декомпенсации на фоне лихорадки, а также в случаях индивидуальной плохой переносимости высокой температуры.

Неблагоприятное влияние фебрильной реакции на организм связано с тем, что пирогенные цитокины (ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6 и ИФ) способствуют возникновению патофизиологических изменений в организме при определенных инфекциях. Данные клинических исследований позволяют считать, что пирогенные цитокины могут вызывать, по меньшей мере, некоторые из системных и местных проявлений сепсиса, вызванного грамположительными бактериями, СПИДа, спирохетных инфекций, менингита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, гнойного артрита и микобактериальной инфекции.

Негативные последствия повышения температуры тела до фебрильных цифр сводятся к тахикардии, экстрасистолии, падению АД вплоть до коллаптоидного состояния при критическом снижении температуры тела в третьей стадии лихорадки, снижению объема циркулирующей крови при усиленном потоотделении и гипервентиляции, нарушению двигательной и абсорбционной активности кишечника, нарушениям со стороны ЦНС вплоть до развития спутанности сознания при высвобождении β-эндорфинов под влиянием ФНОα и ИЛ-1, повышению потребления кислорода и развитию артериальной гипоксемии и гипоксии, потере массы тела и задержке реабилитации больных вследствие развития дистрофии скелетных мышц при усиленном протеолизе как результате повышенного катаболизма белков, к развитию приобретенного комбинированного иммунодефицита, активации латентной герпесвирусной инфекции (наиболее часто герпетические высыпания сопровождают заболевания, вызванные бактериальной инфекцией: пневмококки, стрептококки, менингококки), малярии, риккетсиозов.

Вышеуказанные негативные последствия лихорадки могут оказывать особенно неблагоприятное воздействие на больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями дыхательной системы, неврологическими заболеваниями и др. В частности, вследствие повышения потребления организмом кислорода при лихорадке у больных со скрытой недостаточностью внешнего дыхания и низкой насосной функцией сердца может развиваться артериальная гипоксемия, дыхательный ацидоз, что обостряет сердечную недостаточность. С учетом этого, лихорадка у данной категории пациентов требует купирования или ослабления ее проявлений, т. е. симптоматического лечения.

10.4.5. Принципы терапии лихорадки. Пиротерапия

Лихорадка чаще сопровождает инфекционные, онкологические и аутоиммунные заболевания. Выбор антипиретической терапии напрямую зависит от основного заболевания.

При инфекционных заболеваниях в качестве этиологического лечения используется антивирусная или антибактериальная терапия.

Симптоматическое лечение (антипиретическое) проводится на фоне этиологического.

При этом:

— повышение температуры до 38,5 °С не требует антипиретических средств, так как в данном диапазоне стимулируется клеточный (МФ) и гуморальный (АТ) иммунитет, что оказывает тормозящее влияние на жизнедеятельность микроорганизмов;

— повышение температуры выше 38,5 °С представляет угрозу для головного мозга и других жизненно важных органов и требует антипиретической терапии.

При аутоиммунных заболеваниях основная патогенетическая терапия является и антипиретической (так как лечение аутоиммунных заболеваний направлено на ослабление иммунных реакций, что снижает образование иммунных комплексов (ИК) и тем самым способствует снижению активации макрофагов и выработки ими цитокинов, в частности ИЛ-1).

Медикаментозные способы купирования лихорадки основаны на знаниях и понимании механизмов повышения температуры тела при различных патологических процессах. Жаропонижающий эффект препаратов осуществляется на уровне центра терморегуляции при их взаимодействии с так называемыми медиаторами повышения температуры — «посредниками» между эндогенным пирогеном (пирогенными цитокинами) и температурными рецепторами преоптической области гипоталамуса. Одним из таких «посредников» является ПГЕ2, производное арахидоновой кислоты. Так, например, салицилаты необратимо связываются с синтетазой простагландина, а глюкокортикоиды подавляют синтез ПГЕ2, ингибируя фосфолипазу А2. Таким образом, мишенью всех антипиретиков является ПГЕ2, и, возможно, другие метаболиты арахидоновой кислоты. Вместе с тем, жаропонижающие препараты не оказывают антипиретического действия при повышении температуры, не связанной с пирогенными цитокинами, например, при гипертермиях, обусловленных уменьшением теплоотдачи (атропиновая гипертермия, злокачественная гипертермия, тепловой удар при перегревании и др.).

Жаропонижающую терапию проводят:

— при повышении температуры тела выше ранее указанного предела (38,5 °С);

— у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом (СД) или недостаточностью кровообращения (НК);

— у новорожденных, детей грудного возраста и пожилых лиц с несовершенной системой терморегуляции организма.

В качестве антипиретических (жаропонижающих) препаратов используются:

— нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);

— стероидные лекарственные средства (кортизол, кортизон, дексаметазон, преднизалон, преднизон и др.).

Принятие решения о назначении жаропонижающего средства требует анализа следующих моментов (рис. 10.12):

— выбор препарата;

— путь введения;

— длительность применения.

Рис. 10.12. Алгоритм принятия решений при назначении НПВП у больных с лихорадкой:

НСИ ЦОГ — неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство НПВП);

СИ ЦОГ-2 — селективные ингибиторы ЦОГ-2;

СПИ ЦОГ-2 — специфические ингибиторы ЦОГ-2;

КП — комбинированные препараты.

При выборе препарата среди НПВП следует учитывать не только жаропонижающие свойства, но и анальгетический эффект, поскольку болевые ощущения (головные боли, миалгии, артралгии и др.) нередко сопутствуют лихорадке. В таблице 10.7 представлены основные характеристики наиболее часто используемых НПВП, оцениваемые в порядке убывания того или иного свойства.

Таблица 10.7

Сравнительная характеристика основных НПВП

Препараты Эффекты	Индоме-тацин	Дик-ло-фенак	Пирок-сикам	Напроксен	Ибупрофен	Ацетилсалици-ловая кислота
Противовоспа-лительный	1	2	3	4	5	6
Жаропонижа-ющий	3	1	2	4	5	6
Анальгези- рующий	2	1	2	4	5	5
Безопасность	6	2	3	4	1	5

Большой выбор НПВП, обладающих жаропонижающими свойствами, ставит перед врачом проблему выбора препарата не только с точки зрения его антипиретического эффекта, но и с точки зрения минимального побочного действия. При выборе НПВП необходимо учитывать безопасность препарата, в том числе риск ульцерогенного эффекта, гепатотоксичность, цитопеническое действие, нефротоксичность, возможность взаимодействия с другими медикаментами, фармакокинетику препарата (длительность полувыведения, связь с белками, биодоступность и др.). При этом потенциальный риск развития побочных эффектов даже при кратковременном приеме препаратов может превышать их жаропонижающий эффект. Поэтому принятие решения о назначении антипиретиков должно быть взвешенным с учетом конкретной клинической ситуации и особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препаратов, имеющихся в распоряжении врача.

Установлено, что по жаропонижающему действию НПВС можно расположить в следующем порядке: вольтарен, анальгин, индометацин, напроксен, амидопирин, ибупрофен, бутадион, парацетамол, аспирин.

Анальгин, как и амидопирин, согласно рекомендациям ВОЗ, во всех развитых странах мира сняты с производства (в связи с высокой частотой различных осложнений).

Учитывая, что подавляющее большинство пациентов с инфекционными заболеваниями получает лечение на дому, необходимо остановиться на безрецептурных жаропонижающих средствах:

— парацетамол (особенно в виде препарата «Панадол» компании «Смит Кляйн Бичем»);

— аспирин (наиболее безопасный выпускает фирма «Байер»);

— ибупрофен.

Эта последовательность соответствует рекомендациям ВОЗ по применению НПВП, основанным на соотношении эффективности и безопасности.

В случае неэффективности безрецептурных препаратов, а также сохранении лихорадки более 3 сут, требуется консультация врача и назначение рецептурных препаратов, обладающих более эффективным жаропонижающим действием (вольтарен, индометацин).

При лихорадке неясного генеза в качестве терапии могут применяться стероидные препараты, однако лечение ими должно проводиться в специализированных отделениях опытными специалистами.

Лихорадка центральной природы, связанная с разрегулированием работы центров теплопродукции и теплоотдачи, гипертермия в условиях высокой внешней температуры среды, воздействие психостимулирующих факторов совсем не подвержены коррегирующему влиянию антипиретиков. Принципы лечения в последних случаях сводятся к воздействию на звенья конкретного механизма приведшего к повышению температуры тела.

Лечебное использование пирогенов. Пиротерапия. В клинической практике экзогенные пирогены (пирогенал, Россия; пиромен, США; пирексаль, Германия), а также эндогенные пирогены (очищенные и рекомбинированные формы ИЛ-1) применяют для лечения разнообразных (особенно хронических и рецидивирующих) заболеваний в следующих целях:

— повышение неспецифической и специфической резистентности организма и активация специфической (особенно противоинфекционной) защиты;

— перестройка обмена веществ на более высокий уровень;

— повышение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам и другим бактерицидным и бактериостатическим препаратам;

— подавление процессов размножения микроорганизмов;

— уменьшение вирулентности вирусов;

— снижение токсичности микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности;

— ускорение качественной репаративной регенерации поврежденных структур, особенно периферических нервных волокон;

— повышение чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии, ионизирующему облучению и т. д.;

— предотвращение образования посттравматических соединительнотканных рубцов.

Пиротерапия — это искусственная гипертермия в сочетании с другими воздействиями медикаментозного и немедикаментозного характера.

Умеренное повышение температуры тела при искусственной гипертермии стимулирует адаптивные процессы в организме:

— специфические и неспецифические механизмы ИБН (при некоторых инфекционных процессах — сифилисе, гонорее, постинфекционных артритах);

— пластические и репаративные процессы в костях, тканях и паренхиматозных органах (при их деструкции, повреждении, дистрофиях, после хирургических вмешательств);

В онкологии гипертермию применяют в связи с ее несколькими возможными противоопухолевыми эффектами:

— торможение митозов в опухолевых клетках (особенно в С-фазе). Экспериментально показано, что повышение температуры клеток карциномы с 43 до 44 °С уменьшает их выживаемость в 1,5—2 раза;

— денатурация мембранных белков, липопротеинов и многих ферментов бластомных клеток, что сочетается с их гипергидратацией и разрушением;

— увеличение в ткани опухоли глутатиона, повреждающего ДНК опухолевых клеток;

— повышение вязкости крови и нарушение микрогемоциркуляции в сосудах опухоли, нарастание в ней гипоксии, ацидоза, гиперосмии, снижающих жизнедеятельность опухолевых клеток;

— потенцирование эффектов химио-, радио- и иммунотерапии.

Известно, что одним из механизмов возникновения злокачественной опухоли из одной малигнизированной или клона озлокачествленных клеток (промоции) является их выход из-под контроля системы иммунитета организма. Поэтому промоцию может обусловливать врожденный или приобретенный комбинированный иммунодефицит. Лихорадка вследствие лечебной антигенной стимуляции системы иммунитета (пиротерапии) всегда сопровождается ростом выброса и системных эффектов цитокинов мононуклеарных фагоцитов, и иммунокомпетентных клеток.

В последние десятилетия было показано, что сочетание пиротерапии с радио- и химиотерапией злокачественных опухолей может задержать их развитие и препятствовать метастазированию. Необходимым условием эффективности пиротерапии является подъем температуры тела до уровня не ниже 40 °С.

Пиротерапия используется для лечения не только онкологических, но и таких хронических заболеваний, как диффузные заболевания соединительной ткани (СКВ, системная склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартрит, ревматизм, ревматоидный артрит и др.); хронические кожные и венерические заболевания (дерматозы, дерматиты, экзема, псориаз, сифилис, гонорея и др.); хронические нефриты, пиелонефриты, нефрозонефриты; хроническое воспаление легких, бронхов, бронхиол, бронхиальная астма и др.; хронический туберкулез (особенно костно-суставная форма); спаечная болезнь, а также для ее профилактики при проведении полостных операций.

Лихорадка у детей. Методы и способы снижения температуры тела у детей. Фармакология лихорадки. Признаки, определяющие отличие первой и второй стадий лихорадки у детей, часто используются для выделения клинических вариантов лихорадки — «бледной» и «розовой». У детей часто значимое повышение температуры тела сочетается с клиническими признаками первой стадии лихорадки в течение длительного времени (нескольких часов) — «бледная» лихорадка.

В отличие от детей с повышением температуры тела и клиническими признаками второй стадии лихорадки — «розовая» лихорадка, — дети с «бледной» лихорадкой чувствуют себя хуже. Признаки ограничения теплоотдачи в сочетании со значимым повышением температуры тела, сохраняющиеся в течение длительного времени (более часа), не имеют физиологической целесообразности и могут быть предикторами фебрильных судорог у детей раннего возраста.

С практической точки зрения противоречия между терминами «стадии лихорадки» и «варианты лихорадки» нет. Если у ребенка имеется значимое повышение температуры тела, сопровождающееся признаками периферического вазоспазма («централизации» кровотока), можно говорить о неблагоприятном течении синдрома лихорадки. В такой ситуации температура тела продолжает повышаться из-за ограничения теплоотдачи, аксилярно-дигитальный градиент высок, и патогенетически обоснованным является применение не только антипиретиков, но и вазоактивных препаратов, а также сдержанное отношение к применению физических методов охлаждения.

Выделение клинических вариантов лихорадки позволяет осуществлять дифференцированный терапевтический подход. Разработана балльная система оценки клинических симптомов лихорадки у детей (табл. 10.8).

Таблица 10.8

Система балльной оценки клинического варианта лихорадки у ребенка

Клинический признак	Наличие клинических признаков	Количество баллов
Мышечная дрожь	Нет Есть	0 1
Ощущение холода у ребенка	Нет Есть	0 1
Симптом «гусиной кожи»	Нет Есть	0 1
Температура кистей и стоп *	Кисти и стопы теплые Стопы холодные Кисти холодные	0 1 2
Бледная окраска кожных покровов	Нет Есть	0 1
«Мраморный» рисунок кожи	Нет Есть	0 1
Преобладание тонуса мышц сгибателей ** Тахикардия ***	Нет Есть	0 1

* Определяется на ощупь.

** Формирование терморегуляторной позы (позы эмбриона).

*** Превышение возрастной нормы частоты сердечных сокращений не менее чем на треть.

При сочетании повышения температуры тела и клинических признаков (табл. 10.8) с общим количеством баллов, равным 6 (и более), принимается решение о назначении комбинированной антипиретической терапии.

С практической точки зрения неважно, чем являются два отличных друг от друга состояния с лихорадочным повышением температуры тела: стадиями или клиническими вариантами. Главное, что целесообразность дифференцированного терапевтического подхода к ним доказана и обоснована в той же мере, что и способ их количественного разделения (табл. 8).

С клинической точки зрения лихорадка — синдром, основным симптомом которого является повышение температуры тела — пирексия (от гр. pyr — огонь, жар). Неверно ставить равенство между симптомом (повышением температуры тела, или пирексией) и симптомами, объеденными единым патогенезом (лихорадкой). Лихорадка как синдром нашла свое отражение в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (табл. 10.9).

Таблица 10. 9

Классификация состояний с повышением температуры тела

в МКБ-10

Класс	Блок	Код	Название
XVIII	R50—R69	R50	Лихорадка неясного происхождения
		R50.0	Лихорадка с ознобом
		R50.1	Устойчивая лихорадка
		R50.9	Лихорадка неустойчивая
		R56.0	Судороги при лихорадке
XIX	T66—T78	T67	Эффекты воздействия высокой температуры и света
		T67.0	Тепловой и солнечный удар
		T67.1	Тепловой обморок
			Тепловая судорога
		T67.3	Тепловое истощение, обезвоживание
		T67.4	Тепловое истощение вследствие уменьшения содержания солей в организме
		T67.5	Тепловое истощение неуточненное
		T67.6	Тепловое утомление преходящее
		T67.7	Тепловой отек
		T67.8	Другие эффекты воздействия высокой температуры и света
		T67.9	Эффект воздействия высокой температуры и света неуточненный

Следует отличать лихорадку от гипертермических реакций. (ГР). ГР — условное название для состояний с повышением температуры тела (СПТТ), не являющихся результатом внешнего воздействия и не связанных с контролируемой активацией «центра терморегуляции». ГР сопровождают различные заболевания и состояния и за редким исключением требуют снижения температуры. Принято выделять эндогенные и экзогенные ГР. В числе первых — психогенные, нейрогенные и эндокринные; к экзогенным относят лекарственные и нелекарственные ГР. Важно, что при ГР и гипертермии НПВС не эффективны, что является дифференциальным диагностическим признаком лихорадки.

Термин «гипертермический синдром» (ГС) не является общепризнанным и отсутствует в энциклопедических изданиях, МКБ-10 и большинстве руководств. Однако он часто встречается в картах вызовов педиатрических бригад скорой медицинской помощи. Нередко термином ГС обозначается «бледная» лихорадка. При этом нет указания на качественные отличия данного варианта лихорадки и нового состояния — гипертермического синдрома. Основываясь на немногочисленных источниках, поддерживающих выделение ГС, его можно описать как тяжелое (или крайне тяжелое) общее состояние с признаками инфекционного токсикоза (в том числе, различные степени изменения сознания), нарушения (централизации) кровообращения и повышением температуры тела.

Лихорадка — закономерное проявление любого инфекционного заболевания, аллергической реакции или некоторых травм и не является их осложнением. ГС — всегда нежелательный вариант течения инфекционного заболевания, его осложнение.

В большинстве случаев лихорадка (без учета этиологического лечения) требует только правильного ухода за пациентом, ГС — интенсивной терапии. Без качественных клинических признаков (изменение со стороны ЦНС и ССС) такой количественный признак, как повышение температуры тела, не может определять два разных состояния (лихорадку и ГС) одновременно. В некоторых источниках состояние, аналогичное ГС, принято обозначать как нейротоксикоз (НТ, токсическая энцефалопатия), или острый инфекционный токсикоз. Однако термин «нейротоксикоз» в большей степени ориентирует врача на ведущий элемент патогенеза данного тяжелого состояния.

Традиционно любые пароксизмы при повышении температуры тела принято называть фебрильными, однако это не совсем правильно. Только при возникновении пароксизма у детей до 5 лет, ранее не имевших в анамнезе фебрильных судорог, а также при отсутствии интракраниальных инфекций (иных поражений ЦНС) и метаболических нарушений, принято говорить о фебрильных судорогах (ФС). До настоящего времени их причина не ясна. Возможно, что комплекс реакций организма на повреждение, который принято называть лихорадкой, потенцирует реализацию генетической предрасположенности в судорожный пароксизм. Возможно, ФС — это гетерогенная группа состояний, объединенная пусковым фактором — лихорадкой. В настоящее время картированы «гены фебрильных судорог» в 8 и 19 хромосомах, достаточно убедительно показана наследственная предрасположенность. Широко обсуждается вопрос наличия причинно-следственных связей между ФС и склерозом гиппокампа. Курение матери, прием некоторых лекарственных средств, а также ряд соматических заболеваний во время беременности достоверно повышают риск развития судорог у детей.

Более половины случаев дебюта судорог приходится на возраст 18—24 мес. Однако возможность развития данного состояния сохраняется у детей до 5 лет. ФС возникают, как правило, в первой стадии лихорадки при температуре тела 38—40 °С. Доказано, что уровень пирексии не влияет на тяжесть пароксизма. Принято выделять простые и сложные ФС. В большинстве случаев (80—90 %) регистрируются простые ФС. Их основные отличия от сложных ФС представлены в таблице 10.10.

Простые ФС, как правило, возникают у детей, не имевших неврологических заболеваний в анамнезе. Сложные пароксизмы, напротив, чаще регистрируются у детей, имеющих неврологические нарушения.

Как правило, простые ФС продолжаются менее 5 мин и могут быть не зафиксированы на момент осмотра. Иная ситуация возникает, если у ребенка развиваются сложный пароксизм или фебрильный эпилептический статус. Последний характеризуется возникновением на фоне лихорадки, повторяющихся генерализованных тонико-клонических приступов продолжительностью более 30 мин.

Таблица 10.10

Дифференциально-диагностические признаки простых и сложных фебрильных судорог

Признаки	Простые судороги	Сложные судороги
Продолжительность	До 15 мин	Более 15 мин
Характер судорог	Парциальные	Генерализованные
Остаточные явления	Отсутствуют	Возможна очаговая симптоматика
Рецидивы в течение заболевания	Редко	Часто

Осуществляя уход за ребенком с повышением температуры тела и применяя различные способы охлаждения, необходимо учитывать физиологические основы терморегуляции у детей.

У детей в возрасте до 3—4 мес. отсутствует механизм ограничения теплоотдачи, что в данном случае объясняет отсутствие лихорадки. Даже при повышении теплообразования лихорадочная реакция у этих детей не возникает, так как к этому времени еще не сформирован механизм спазма сосудов. У новорожденных только при очень тяжелых септических формах пневмонии температура поднимается на 1—2 °C, что является прогностически неблагоприятным признаком.

Существует два основных метода снижения температуры тела у детей с лихорадкой: метод физического охлаждения и фармакологический (медикаментозный) метод. Оба направлены на различные звенья теплоотдачи, без непосредственного влияния на процессы теплопродукции.

Способы, относящиеся к методу физического снижения температуры, действуют преимущественно на процессы наружного теплопереноса: радиацию, конвекцию, испарение и контактную передачу тепла.

Традиционно одним из основных способов является обтирание.

Однако применение обтирания возможно при учете следующих факторов:

— температура в помещении, где находится ребенок, должна быть около 25 °С;

— температура жидкости, используемой для обтирания, должна быть не менее 37—38 °С;

— значение имеет вариант или стадия лихорадки (обтирание возможно только при «розовой» лихорадке).

Использование любых способов физического охлаждения, резко и/или существенно снижающих температуру кожи, не только не эффективно, но и вредно, особенно если у ребенка регистрируется «бледная» лихорадка.

Эти условия базируются на физиологии терморегуляции. Рецепторы, воспринимающие холод, почти исключительно располагаются в коже, резкое охлаждение которой приводит к возбуждению рецепторов, формированию афферентации и реакций в «терморегуляторном» центре, направленных на защиту от охлаждения (снижение кожного кровотока).

В первой стадии лихорадки (повышение температуры) или при «бледной» лихорадке ребенок ощущает холод (эквивалент у детей младшего возраста — беспокойство), что является результатом уменьшения кожного кровотока, с последующим охлаждением кожи под влиянием температуры окружающего воздуха. В данной ситуации физиологически обоснованным является согревание: на ребенка надевают теплую одежду, укрывают одеялом, дают теплое питье. Цвет и влажность кожи, а также ощущения ребенка рекомендуется оценивать каждые 10—20 мин. Как правило, через указанный интервал времени кожа становится розовой, влажной, теплой, исчезает феномен «мраморности».

Во второй стадии и/или при «розовой» лихорадке от эффективной площади теплоотдачи (оголенной кожи) будет зависеть температура тела ребенка. Следовательно, рекомендуется использовать минимум одежды, а во время сна (по необходимости) использовать для укрывания только тонкую однослойную простыню.

Пожалуй, единственным из широко применяемых способов физического охлаждения, способным действовать на процессы внутреннего теплопереноса, является «охлаждение на протяжении». Прикладывание пузыря со льдом в проекции крупных сосудов способствует снижению температуры протекающей в них крови. Модификацией способа является введение холодной жидкости ректально, в клизме. Способ может быть достаточно эффективным для снижения температуры тела, но субъективно плохо воспринимается ребенком. Поэтому его рекомендуется использовать исключительно при гипертермии.

Самым эффективным способом физического охлаждения при повышении температуры тела у ребенка, вне зависимости от причины, ее вызвавшей, является общее охлаждение в ванной с постепенным понижением температуры воды. Он связан с контактной потерей тепла, что дает возможность за короткий период времени существенно снизить температуру тела. Как правило, процедура начинается при температуре воды в 37—37,5 °С, а заканчивается при температуре 33—34 °С. Модификацией способа является обертывание влажной простыней.

Фармакологический, или медикаментозный, метод снижения температуры тела у детей с лихорадкой заключается в назначении жаропонижающих препаратов и вспомогательных лекарственных средств.

У большинства детей умеренная лихорадка не вызывает серьезного дискомфорта. Если ребенок, несмотря на лихорадку, остается активным, то назначение жаропонижающих будет преждевременным — в этом случае необходимо дальнейшее наблюдение за развитием заболевания.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, назначение жаропонижающих препаратов показано при повышении ректальной температуры выше 39 °С при отсутствии факторов риска и благоприятном течении лихорадки («розовая лихорадка»). В данной ситуации рекомендуется обильное питье и физические методы охлаждения, к которым относится раздевание ребенка и обтирание водой комнатной температуры. Обтирание холодной водой или водкой не показано, так как это может привести к спазму периферических сосудов и вследствие этого к уменьшению теплоотдачи. Ухудшение общего самочувствия у ребенка даже с благоприятным преморбидным фоном является показанием для назначения антипиретиков при любой температуре.

Неблагоприятное течение лихорадки у таких детей с выраженной интоксикацией, требует назначения жаропонижающих препаратов при температуре, превышающей 38 °С. К факторам риска относятся наличие тяжелого легочного и сердечно-сосудистого заболевания, которые могут декомпенсироваться при лихорадке; возраст до 3 мес.; ФС в анамнезе; заболевания ЦНС и наследственные метаболические заболевания. У ребенка из группы риска значения температуры тела, при которой показано назначение антипиретиков, также варьируют в зависимости от течения лихорадки. Так, у детей с благоприятным течением, «розовой» лихорадкой", необходимо снижать температуру, превышающую 38—38,5 °С, а у детей с «бледной лихорадкой» показано снижение температуры превышающую 37,5 °С.

Важно помнить о недопустимости курсового применения антипиретиков без поиска этиологии лихорадки. Такая тактика опасна диагностическими ошибками, при которых истинная причина лихорадки пропускается, и серьезное бактериальное заболевание, такое как пневмония и пиелонефрит, остается нераспознанным. Применение регулярной антипиретической терапии на фоне антибиотиков также не может быть оправдано, так как это затрудняет контроль эффективности этиотропной терапии.

Необходимо помнить и о возможных вегетативных нарушениях, которые могут явиться причиной лихорадки у детей в подростковом возрасте. При этом характерен подъем температуры в период бодрствования, при эмоциональном напряжении и физической активности. Лихорадки такого типа не купируются назначением антипиретиков, так как основой их патогенеза не является увеличение синтеза простагландинов, которые являются мишенью для этих препаратов. Поэтому назначение антипиретиков в таких случаях необоснованно.

Эксперты ВОЗ и многие отечественные рекомендации предлагают использовать в качестве препаратов выбора при необходимости подавления лихорадочной реакции парацетамол и ибупрофен.

Парацетамол — производное парааминофенола, активный метаболит фенацетина. Основным отличием парацетамола от препаратов группы НПВС является практически полное отсутствие у него противовоспалительной активности. Данное обстоятельство объясняется его низким сродством с ЦОГ в условиях высокой концентрации перекисей, наблюдаемой в очаге воспаления. Жаропонижающее и обезболивающее действие парацетамола объясняется ингибированием ЦОГ в головном мозге, где содержится низкая концентрация перекисей. Парацетамол, в отличие от НПВС, не нарушает активацию нейтрофилов. Он не влияет на дыхательную систему, не нарушает водно-электролитного и кислотно-щелочного равновесия, не вызывает раздражение слизистой оболочки ЖКТ, не влияет на свертываемость крови.

У парацетамола, так же как у других препаратов, существует прямая зависимость выраженности и продолжительности жаропонижающего действия от величины применяемой дозы.

Парацетамол рекомендуется ВОЗ как жаропонижающее средство выбора у детей, и может применяться, начиная с 1-го месяца жизни. Парацетамол хорошо переносится и в рекомендованных дозах редко вызывает побочное действие, однако возможны тошнота, рвота, боль в эпигастрии, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке); редко — анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Имеется значительный интервал между терапевтической и токсической дозой – более 10 раз. Между величиной данного интервала и возрастом ребенка имеется обратная зависимость, что связано с особенностями метаболизма парацетамола. У детей в возрасте до 9—12 лет преобладает сульфатирование парацетамола, а в более старшем возрасте – глюкуронирование. Сульфат парацетамола значительно менее токсичен, чем конъюгированный глюкуронид. Токсическое действие препарата проявляется при приеме его в дозе около 150 мг/кг для взрослых и около 200 мг/кг для детей младше 9—12 лет. Однако, в некоторых случаях применение парацетамола в терапевтической дозе (или несколько большей) сопровождается повышением содержания в крови аминотрансфераз. Парацетамол — единственный антипиретик, имеющий специфический антидот (ацетилцистеин), который может быть использован при передозировке.

В последнее время все чаще публикуются результаты клинических исследований, выявивших повышенный риск формирования атопических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы у детей раннего возраста, принимавших парацетамол. Нельзя исключить, что и препараты группы НПВС действуют аналогично. Вероятно, что подобные осложнения возникают в результате избирательного ингибирования обмена арахидоновой кислоты, с его переключением на липоксигеназный путь (образование большого количества лейкотриенов).

Ибупрофен — производное пропионовой кислоты, обратимый неселективный ингибитор ЦОГ. По силе своего противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия сходен с аспирином, однако переносится пациентами лучше. Учитывая, что ибупрофен, как и ацетилсалициловая кислота, оказывает периферическое и центральное действие на ЦОГ, то спектр побочных реакций у данных препаратов схожий. Профиль безопасности ибупрофена выше, чем у ацетилсалициловой кислоты, но несколько ниже, чем у парацетамола. Поэтому ВОЗ рекомендует для детей ибупрофен в качестве антипиретика второго ряда.

Ибупрофен может стать альтернативой в тех случаях, когда другие НПВС вызывают побочное действие со стороны ЖКТ. Интервал между терапевтической и токсической дозой у ибупрофена самый широкий. Так, если токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты проявляются при ее концентрации в плазме крови равной 0,5 мкг/мл, парацетамола от 50 мкг/мл, то у ибупрофена от 300 мкг/мл. Важно так же, что при передозировке ибупрофена не развиваются необратимые изменения внутренних органов (в том числе и печени).

В настоящее время в нашей стране зарегистрирован препарат, содержащий и парацетамол, и ибупрофен, который называется ибуклин. Парацетамол и ибупрофен, входящие в состав комбинированного препарата ибуклина, полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются ВОЗ и национальными программами в качестве жаропонижающих средств (WHO, 1993; S. M. Lesko et al., 1997; Практические рекомендации для врачей Российской ассоциации педиатрических центров, 2000). Ибуклин имеет существенные преимущества перед монопрепаратами — парацетамолом и ибупрофеном, так как в комбинированном препарате сочетается быстрое начало действия и длительный жаропонижающий эффект.

Ибуклин содержит 400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола. Препарат оказывает жаропонижающее, противовоспалительное, анальгезирующее действие, обусловленное неселективным ингибированием ЦОГ–1 и ЦОГ–2 и подавлением синтеза ПГ. Ибуклин применяется внутрь по 1 таблетке 3 раза/сут не более 3 дней. Помимо купирования лихорадочного синдрома, препарат может быть использован в лечении болевого синдрома средней интенсивности.

Детская форма препарата ибуклина, «Ибуклин юниор», содержит 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола. Лихорадочный период при применении препарата у детей от 6 мес. до 6 лет снижается на 4,4 ч по сравнению с парацетамолом и на 2,5 ч по сравнению с ибупрофеном.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) — сложный эфир салициловой и уксусной кислоты. История применения данного препарата самая длительная среди всех НПВС. Его действующим началом является салициловая кислота, оказывающая выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. В отличие от остальных НПВС, ацетилсалициловая кислота ингибирует ЦОГ необратимо. При этом нарушается образование как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, что определяет многие побочные эффекты.

Ацетилсалициловая кислота быстро снижает температуру тела при лихорадке, но одновременно повышает потребление кислорода и усиливает обмен веществ. Данный эффект связан с тем, что салицилаты разобщают окисление и фосфорилирование и могут подавлять различные АТФ-зависимые реакции. В токсических дозах салицилаты подавляют аэробный метаболизм. Повышение потребности в кислороде и увеличение концентрации СО2 стимулируют дыхание. Данный эффект усиливается непосредственным стимулирующим влиянием салицилатов на дыхательный центр продолговатого мозга. В результате развивается гипервентиляция с увеличением глубины дыхания и особенно частоты дыхательных движений.

В терапевтических дозах салицилаты вызывают кислотно-щелочные и электролитные нарушения. В начале их действия развивается дыхательный алкалоз, вызывающий усиление выведения почками бикарбоната, ионов натрия, калия и воды. При лихорадке вода теряется так же из-за усиления потоотделения и тахипноэ. В итоге при использовании салицилатов у детей возможно развитие обезвоживания. Учитывая, что потери воды опережают потери натрия, развивается гипернатриемия. Последнее обстоятельство может определить парадоксальное повышение температуры тела при передозировке салицилатов.

Ацетилсалициловая кислота удлиняет время кровотечения, что связано с необратимым ацетилированием ЦОГ тромбоцитов и нарушением синтеза тромбаксана А2. Она также способна ингибировать синтез протромбина в печени, в результате чего увеличивается протромбиновое время. Данные изменения сохраняются до образования новых тромбоцитов (около 7 дней) и могут стать причиной носовых кровотечении и развития петехиальных кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки у детей. Однако в педиатрической практике основной, сдерживающей применение ацетилсалициловой кислоты причиной является возможность развития синдрома Рея. Данный симптомокомплекс был описан в 1963 г. австралийским патологоанатомом Р. Реем, который наблюдал энцефалопатию вместе с наличием жировой дегенерации печени. Синдром Рея – это редкая форма острой энцефалопатии и жировой инфильтрации печени, которая имеет тенденцию развиваться после острых вирусных инфекций, особенно при применении салицилатов. Этиопатогенез данного синдрома не известен. Возникает он у детей преимущественно в возрасте 5—14 лет через 3—8 дней после регистрации симптомов острой респираторной вирусной инфекции или ветряной оспы.

В настоящее время ацетилсалициловая кислота противопоказана при острых респираторных вирусных заболеваниях и ветряной оспе у пациентов моложе 15 лет (решение президиума Фармакологического государственного комитета РФ от 25.03.1999).

Нимесулид относится к сульфонанилидам, селективным ингибиторам ЦОГ-2. Обратимо блокирует образование простагландинов как в очаге воспаления, так и в восходящих путях спинного мозга. Как и другие НПВС, изменяет свертываемость крови. Есть данные, свидетельствующие о наличии у нимесулида антигистаминной активности. Ингибирует образование ФНОα, металлопротеаз и миелопероксидазы. При назначении нимесулида следует руководствоваться регламентацией Научного Центра Экспертизы средств медицинского применения и применять препарат только у детей старше 12 лет.

Метамизол натрия (МН, анальгин) — производное пиразолона, неселективный обратимый ингибитор ЦОГ, преимущественно периферического действия. МН, как и ацетилсалициловая кислота, имеют давнюю историю использования. На фармацевтическом рынке он представлен с 1921 г. и широко использовался, как безрецептурный препарат. Начиная с 60-х годов XX столетия, появляются сведения о серьезных осложнениях приема МН. В 1986 г. были опубликованы результаты международного исследования, показавшего, что частота развития агранулоцитоза при приеме МН составляет 1:20000. Важной особенностью развития агранулоцитоза при использовании МН является то, что возможность его развития не удается предусмотреть и предупредить, он может проявиться уже через несколько часов после приема препарата.

В большинстве стран, запретивших или существенно ограничивших применение препарата, учитывалось в первую очередь его миелотоксическое действие. Однако исследования, проведенные в Германии, показали, что частота развития такого осложнения, как сосудистый шок, встречается при использовании МН примерно в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз. Смертность при развитии данного осложнения составляет 30—50 %. Быстрота, выраженность и «необратимость» шока при использовании препарата объясняется его разрушающим действием на клетки эндотелия сосудов. По-видимому, тот же механизм лежит в основе выраженного и быстрого снижения температуры тела у детей, являющегося частью клинической картины коллапса. Как и другие производные пиразолона, МН может вызвать тяжелые кожные осложнения: синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) и синдром Стивенса — Джонса (злокачественная экссудативная эритема).

К сожалению, в большинстве отечественных руководств по неотложной помощи детям на догоспитальном этапе имеется указание на необходимость парентерального введения метамизола натрия. Подобный подход противоречит современным требованиям к оказанию помощи детям с лихорадкой, где во главу угла поставлено требование безопасности лекарственных средств и применяемых методик. Поэтому, у детей в качестве антипиретиков рекомендуется применять только парацетамол и ибупрофен.

Как было сказано выше, в отечественной педиатрии принято выделять два клинических варианта лихорадки — «розовую» и «бледную». Такое деление в первую очередь обусловлено дифференцированным подходом к оказанию антипиретической помощи. Традиционно, детям с «бледной» лихорадкой, кроме антипиретиков (НПВП) назначают вазоактивные препараты (дротаверина гидрохлорид). Механизм «вазоактивного» действия дротаверина гидрохлорида связан с ингибированием фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ). В результате, в гладкомышечных клетках увеличивается содержание циклического 3-, 5-аденозинмонофосфата. Возможно, он ингибирует активность киназы легких цепей миозина или усиливает поглощение Са2+ саркоплазматическим ретикулумом и понижает тонус гладких мышц (в том числе в сосудах).

К блокаторам ФДЭ относятся и другие, часто рекомендуемые вазоактивные препараты, такие как папаверина гидрохлорид и дибазол. В некоторых публикациях для комбинированной антипиретической терапии рекомендуется использовать никотиновую кислоту. Расширение сосудов при ее использовании происходит опосредованно, через активацию кининов, гистамина и простагландина D2.

Гораздо реже встречаются рекомендации об использовании нейролептиков (аминазин, дроперидол). Они не нашли широкого применения из-за своего «непредсказуемого» действия на сосудистый тонус и возможных побочных эффектов со стороны ЦНС.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Лихорадка как состояние, интегрирующее защитную системную реакцию иммунной системы.

2. Экзо- и эндогенные пирогены.

3. Патогенез лихорадки.

4. Типы температурных кривых и их диагностическое значение.

5. Изменения обмена веществ при лихорадочной реакции.

6. Влияние лихорадки на состояние центральной нервной системы.

7. Принципы терапии лихорадки.

8. Общая гипертермия. Специфика компенсаторных реакций и патогенез расстройств функциональных систем.

9. Общая гипотермия. Специфика компенсаторных реакций и патогенез расстройств функциональных систем.

Литература

а) основная:

1. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология. — СПб.: Специальная литература, 1998. — 583 с.

2. Патофизиология / под ред. проф. В. Ю. Шанина. — СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2005. — 639 с.

3. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2015 – 431с.

4. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2015. – 467с.

5. Литвицкий П. Ф. Патофизиология. В 2 т. Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 35—58.

6. Литвицкий П. Ф. Клиническая патофизиология — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 60—68.

7. Патология / под ред. В. А. Черешнева, В. В. Давыдова / В 2 т. — М. : «ГЭОТАР-Медиа», 2009. — Т. 1. — С. 48—52.

8. Зилбернагль С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас / пер. с англ. под ред. П. Ф. Литвицкого. — М.: Практическая медицина, 2015. — 437 с.

9. Практикум по патологической физиологии / под ред. В. Н. Цыгана, А. В. Дергунова, О. В. Леонтьева. — СПб. : Изд-во ВМА им. С. М. Кирова, 2015. — 240 с.

10. Леонтьев О. В., Дергунов А. В. , Цыган В. Н.  Курс лекций по патологической физиологии. — СПб.: ИнформМед. — 2014. — С. 264—283.

11. Воспаление / под ред. В. Н. Цыгана, О. В. Леонтьева, А. В. Дергунова. — СПб : ИнформМед. — 2012. — 50 с.

б) дополнительная:

1. Адо А. Д., Новицкий В. В. Патологическая физиология. — Томск, 1994. — С. 178—187.

2. Ажаев А. Н., Березин И. А. Жизнедеятельность человека в условиях высоких и низких температур // Безопасность жизнедеятельности. — 2004. — № 3.

3. Брюк К. Тепловой баланс и регуляция температуры тела: пер. с англ. / под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. — М.: Мир, 1996. — Т. 3. — 198 с.

4. Веселкин П. Н. Лихорадка. — Л.: Медгиз, 1963. — 310 с.

5. Воробьев А. И., Бриллиант М. Д. Гипертермия во внутренней клинике // Терапевтический архив. — 1981. — №10. — С. 4—14. 

6. Гавришева Н. А., Антонова Т. В. Инфекционный процесс. Клинические и патофизиологические аспекты. — СПб: Специальная литература, 1999. — 255 с.

7. Геппе Н. А. Ибупрофен в терапии лихорадки и боли у детей // Педиатрия. — 2005. — № 1. — С. 81—84.

8. Глаголев К. В., Морозов А. Н. Физическая термодинамика. — М.: Изд-во МГТУ им. Н. Э. Баумана, 2007. — 269 с.

9. Гончарик И. И. Лихорадка. — М.: Высшая школа, 1999. — С. 5—17.

10. Гурин В. Н., Гурин А. В. Терморегуляция и биологически активные вещества крови. — Минск, 2004. — 215 с.

11. Дворецкий Л. И. Лихорадящий больной. Место и польза антипиретиков. // Русский медицинский журнал. — 2011. — Т. 19. — № 18. — С. 1—7.

12. Дидковский Н. А., Малашенкова И. К., Тансова А. Н. Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея // РМЖ. — 2004. – Т. 12. — № 4. — С. 222—224.

13. Зайко Н. Н. Патологическая физиология / Н. Н. Зайко [и др.]; под ред. Н. Н. Зайко. — М., 2006. — С. 324—339.

14. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. — СПб : ЭЛБИ-СПб, 2005. — 656 с.

15. Карпов О. И., Зайцев А. А. Эффективность и безопасность безрецептурных анальгетиков // РМЖ. — 2005. — № 1. — С. 35—37.

16. Козлов Н. Б. Гипертермия: биохимические основы патогенеза, профилактики, лечения. — Воронеж, 1990.

17. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Захарова И. Н. Лихорадка у детей. — М., 2000. — С. 25—27.

18. Майстрах Е. В. Патологическая физиология охлаждения человека. — Л., 1975. — 164 с.

19. Макаров В. А. Функциональная система, поддерживающая оптимальную для метаболизма организма температуру тела // Нормальная физиология / под ред. К. В. Судакова. — М. : Медицинское информационное агентство, 1999. — 718 с.

20. Максимович Н. Е. Лекции по патофизиологии в схемах в двух частях. — Гродно, 2007. — Часть I. — С. 65—74.

21. Мартин Нихельман Температура и жизнь. — Мн., 2001.— 127 с.

22. Марьянович А. Т., Цыган В. Н., Лобзин Ю. В. Врачу о лихорадке. — СПб. : ВМедА, 1999. — 120 с.

23. Марьянович А. Т., Цыган В. Н., Лобзин Ю. В. Терморегуляция: от физиологии к клинике. — СПб: ВМедА, 1997. — 62 с.

24. Михайлов В. В. Основы патологической физиологии: руководство для врачей. — М.: Медицина, 2001. — 704 с.

25. Неотложная медицинская помощь : пер. с англ. / под ред. Дж. Э. Тинтиналли, Р. Л. Кроума, Э. Руиза. — М.: Медицина, 2001. — 598с.

26. Неотложная помощь детям на догоспитальном этапе /под ред. В. А. Романенко. — Челябинск, 2008. — 121 с.

27. Патология / под ред. В. А. Черешнева, В. В. Давыдова — М., 2009. — Т.1 — С. 376—393.

28. Патологическая физиология центральной нервной системы. — СПб: МИЭП. — 2011. — 100 с.

29. Патофизиология / под ред. П. Ф. Литвицкого. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — С. 80—99.

30. Рык П. В., Царькова С. А., Ваисов Ф. Д. Лихорадка у детей (клинические и патофизиологические аспекты). — Екатеринбург : УГМА, 2010 — 53 с.

31. Пособие для врачей. Рациональное применение антипиретиков у детей. — М., 2000. — С. 14—17.

32. Харкевич Д. А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 735 с.

33. Цыбулькин Э. Б. Лихорадка // Угрожающие состояния у детей. — СПб: Специальная литература, 1994. — С. 153—157.

34. Цыган В. Н., Бахтин М. Ю., Ястребов Д. В. Лихорадка. — СПб: Логос, 1997. — 24 с.

35. Pierce C. A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review // The Annals of Pharmacotherapy. — 2010. — Vol. 44, № 3. — P. 489—506.