Глава 9. Ответ (реакция) острой фазы воспаления

при заболеваниях СОРП, зубов, ЧЛО, шеи

9.1. Введение

9.2. Роль цитокинов в реализации ответа острой фазы

9.3. Основные биологические эффекты ответа острой фазы

9.4. Белки острой фазы

9.5. Основные изменения в периферической крови при ответе острой фазы

Контрольные вопросы и задания

Литература

9.1. Введение

Медиаторы воспаления играют важную роль в формировании не только местных, но и таких системных реакций, как ответ (реакция) острой фазы, повышение СОЭ, развитие лейкоцитоза и лихорадки при заболеваниях СОРП, зубов, ЧЛО и шеи.

Термин «острая фаза» впервые был использован O. T. Avery в 1941 г. для обозначения изменений в сыворотке крови больных с инфекционными заболеваниями. В последующем этот термин приобрел более универсальное значение для обозначения изменений не только протеинового спектра крови, но и метаболизма и функций различных тканей, органов, систем и всего организма при воздействии на макроорганизм различных стрессовых факторов, в том числе возбудителей инфекционных болезней.

Комплекс последовательных реакций, инициируемых инфекционными возбудителями, физическими и химическими повреждающими воздействиями или опухолевым процессом называют ответом острой фазы (ООФ).

С биологических позиций эту реакцию организма следует рассматривать как естественную эволюционно сформированную реакцию, цель которой заключается в ослаблении развития тканевого повреждения, изоляции и разрушении повреждающего (альтернативного) агента, а также в активации репаративных процессов, необходимых для восстановления нормальных жизненных функций (см. рис. 9.1).

Рис.9.1. Ответ острой фазы: САА — сывороточный амилоид А;

СРБ — С-реактивный белок; IL-1 – интерлейкин-1; IL-2 – интерлейкин-2; ФНОа – фактор некроза – альфа. (Зильбергналь С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас. М., 2015. С. 53)

(для верстальщика – убрать с рисунка надпись «ответ острой фазы», вверху слева)

В ответ на первичную альтерацию, вызванную различными инфекционными, термическими и механическими повреждающими факторами, в развитии воспалительного, в том числе и раневого процесса, наиболее быстро (уже в течение 1—2 ч) активизируются и эмигрируют из крови в очаг воспаления нейтрофилы. Они осуществляют выраженное местное защитное действие, проявляющееся в пиноцитозе веществ, фагоцитозе микроорганизмов, продуктов распада тканей, токсинов, а также высвобождении и активации гидролаз, свободных радикалов кислорода, перекисей, катионных белков и других антимикробных и антитоксических веществ.

Через 3—15 ч после первичной альтерации в очаге воспаления на фоне нейтрофилии сначала повышается количество и активность моноцитов, а затем и лимфоцитов (раньше Т-, позже В-лимфоцитов), т. е. возникает так называемый первичный иммунный ответ. По сути, это и есть начало ООФ, достигающего максимума через 1—2 сут, затем медленно ослабевающего и заканчивающегося (в зависимости от характера и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) через 1—3 нед.

9.2. Роль цитокинов в реализации ответа острой фазы

Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты и фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других регуляторных и исполнительных систем.

Цитокины — физиологически активные вещества, которые в условиях нормальной жизнедеятельности организма образуются в различных органах и тканях в физиологических концентрациях и ответственны за оптимальную регуляцию функций на клеточном и тканевом уровнях. При различных видах воспаления эти ФАВ, высвобождаясь в повышенных и даже больших количествах, приобретают качество медиаторов не только местного, но и системного воспаления.

Характер и интенсивность разнообразных местных и системных реакций, в том числе всех основных компонентов воспаления, на всех его этапах регулируются различными цитокинами, обеспечивающими множественные межклеточные взаимодействия.

Именно через различные, особенно провоспалительные цитокины, в процессе развития воспаления в поврежденных тканях происходит активное взаимодействие гранулоцитов, макрофагов и иммунокомпетентных Т- и В-лимфоцитов и других клеток, способных синтезировать и выделять различные регуляторные ФАВ. Показано, что та или иная активность цитокинов проявляется только после взаимодействия (связывания) их со своими рецепторами, расположенными на поверхности макрофагов (моноцитарных и тканевых), а также претерпевших бласттрансформацию Т- и В-лимфоцитов.

На первых этапах ход воспалительного процесса существенно не зависит от вида и характера повреждения и имеет общие механизмы развития. Например, при наличии этиологического агента в виде бактериального возбудителя дальнейшее течение воспалительного процесса развертывается по сценарию иммунных реакций. В течение нескольких часов после воздействия микробного антигена запускается каскад синтезируемых цитокинов. Последние, регулируют функции иммунокомпетентных клеток, начинается экспрессия их рецепторов, усиливается синтез молекул адгезии, факторов роста, провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), ФНОα и др. Через 2 ч после антигенной стимуляции начинается выделение функционально активных интерлейкинов из клеток во внеклеточное пространство. Максимальный уровень их секреции регистрируют через 24—48 ч, в последующем отмечают достаточно быстрое снижение образования этих ФАВ. Под действием пусковых провоспалительных интерлейкинов в очаге воспаления происходит активация не только разных типов лейкоцитов, но и клеток другого происхождения: эндотелиоцитов, фибробластов, кератиноцитов и др. Образующиеся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα, γ-интерферон и др. цитокины усиливают основные функции нейтрофилов, макрофагов, натуральных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, индуцируют выброс гистамина базофилами и тучными клетками, синтез ПГЕ2 кератиноцитами и другими клетками.

Именно через образование и действие цитокинов происходит формирование вторичного иммунного ответа. При этом в организме не только осуществляется интегрирование различных элементов системы иммунитета, но и возникает системная реакция острой фазы. Более эффективное реагирование как иммунной, так и других систем всего организма в ответ на различные повреждения его клеточно-тканевых структур, их инфицирование, перерождение, новообразование (в том числе и малигнизацию) и трансплантацию чужеродных органов обеспечивается с участием цитокинов.

9.3. Основные биологические эффекты ответа острой фазы

Ведущую роль в развитии ООФ играют следующие цитокины: интерлейкины (главным образом ИЛ-1 и ИЛ-6), интерфероны (α, β и, особенно γ), фактор некроза опухолей α (ФНОα) и факторы как активизирующие, так и тормозящие деятельность макрофагов.

Под влиянием факторов, активизирующих макрофаги (ФАМ) и больше образующихся в начале воспаления, происходит увеличение размеров макрофагов, изменение их строения (появление и увеличение псевдоподий, вакуолей и др.), повышение скорости миграции и фагоцитарной активности.

Под влиянием факторов, тормозящих макрофаги (ФТМ) и больше образующихся в конце воспаления, отмечают снижение их способности к миграции и фагоцитозу, а также ускорению удаления (элиминации) из макрофагов продуктов распада (цитолиза).

Эти различия в биологическом эффекте ФАМ и ФТМ объясняют разной степенью экспрессии генома Т-лимфоцитов в очаге воспаления в зависимости от его стадийности развития.

Системная реакция острой фазы проявляется активизацией клеточного и гуморального, специфического и неспецифического иммунитета.

ООФ проявляется отчетливым повышением резистентности организма к различным инфекционным возбудителям, а также к повреждающим факторам неинфекционной природы.

В начале развития воспаления больше выявляют провоспалительные эффекты ООФ, в конце воспаления — преимущественно противовоспалительные эффекты (см. табл. 9.1).

Ключевым фактором (индуктором) развития ООФ при воспалительных и других деструктивных процессах становится интерлейкин-1 (ИЛ-1). Он представлен гликопротеидом с молекулярной массой 13000—20000. Существует в двух формах (ИЛ-1α и ИЛ-1β), взаимодействующих с общим рецептором ИЛ-1R.

Таблица 9.1.

Этапы ответа острой фазы воспаления

Этапы	Характеристика
Провоспалительные эффекты	Активизация макро- и микрофагов, эндотелиоцитов, усилением экспрессии генов фосфолипазы А2, синтеза печенью С-реактивного белка, образование хемоаттрактантов для фагоцитов, особенно нейтрофилов, и т. д.
Противовоспалительные эффекты	Повышение образования и содержания в крови таких ФАВ, как глюкокортикоиды, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, церулоплазмин и др.

ИЛ-1 — соединение, выделяемое при антигенной стимуляции различными антигенпрезентующими клетками (преимущественно моноцитами крови, макрофагами печени и селезенки, кератиноцитами, эпителиальными почечными мезангиальными клетками, астроцитами мозга). До 1979 г. ИЛ-1 в связи с его способностью вызывать лихорадку называли эндогенным пирогеном, или лейкоцитарным эндогенным медиатором.

Роль интерлейкина-1 в развитии ответа острой фазы. ИЛ-1 служит основным пусковым патогенетическим фактором как специфического, так и неспецифического иммунного ответа организма на действие микробов и других повреждающих механизмов.

ИЛ-1 оказывает следующие многообразные влияния:

— активизирует синтез различных фракций ИЛ-2 и других ФАВ;

— вызывает раннюю активацию Т-лимфоцитов;

— стимулирует естественные киллеры;

— усиливает активность В-лимфоцитов, плазмоцитов и образование ими различных иммуноглобулинов;

— активизирует аденилатциклазную систему мембран, увеличивает образование и синтез простагландинов и цАМФ (индуцируя развитие лихорадки и других системных сдвигов);

— усиливает синтез эндорфинов разными структурами ЦНС и либеринов гипоталамусом;

— вызывает анальгезию, сонливость и пролонгирует сон;

— повышает образование АКТГ и СТГ гипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников;

— как синергист кортиколиберина, АКТГ, глюкокортикоидов и катехоламинов участвует в развитии и пролонгировании стрессорной реакции, обеспечивая формирование стадий тревоги и резистентности;

— повышая синтез гормонов, служащих антагонистами инсулина, приводит к увеличению толерантности к глюкозе;

— способствует выходу из костного мозга нейтрофилов и развитию нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево;

— увеличивает образование и высвобождение лейкоцитами коллагеназ, повышающих способность этих клеток проходить через базальную мембрану капилляров на пути их следования к объектам фагоцитоза;

— повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов (стимулируя синтез фактора, активирующего тромбоциты, и уменьшая образование тромбомодулина) и активизируя плазминоген, стимулирует процесс свертывания крови и предупреждает кровопотерю и кровоизлияния при повреждении сосудов;

— усиливает процесс фагоцитоза (повышая количество и активность фагоцитов);

— повышает способность активированных фагоцитов дегранулировать и увеличивает их оксидазную активность и экзоцитоз свободных радикалов (тем самым одновременно усиливая как их бактерицидные свойства, так и развитие вторичной альтерации);

— активизируя процессы глюконеогенеза, гликогенолиза, протеолиза и липолиза, приводит к повышению образования и увеличению содержания в крови и тканях глюкозы, аминокислот, жирных кислот и глицерина, что крайне необходимо для будущих восстановительных процессов в травмированном организме;

— усиливает пролиферацию фибробластов, повышая их активность, в том числе увеличивая образование в них коллагена (выполняя функции фактора клеточного роста);

— ускоряет образование и рост микрососудов в зонах повреждения, а также замещение дефектов тканей, вызванных как первичной, так и вторичной альтерацией (т. е. стимулирует процессы репаративной регенерации) и т. д.;

— стимулирует гепатоциты, приводя к возрастанию образования белков острой фазы и увеличению их количества в биосредах организма, в том числе в крови.

Роль фактора некроза опухолей в развитии ответа острой фазы

Фактор некроза опухолей α (ФНОα) синтезируют макрофаги, нейтрофилы, звездчатые ретикулоэндотелиоциты, Т-, В-лимфоциты, натуральные киллеры. ФНОα играет роль в защите от инфекций и опухолей, действует в качестве иммуностимулятора и медиатора иммунного ответа. Его эффекты сходны с эффектами ИЛ-1, он участвует в развитии септического шока, апоптоза. В отличие от ИЛ-1, ФНОα активирует синтез метаболитов азота, обладающих бактерицидным действием, липопротеиновую липазу (которая усиливает липолиз и может привести к развитию исхудания и даже кахексии).

При воспалении секреция цитокинов происходит последовательно: сначала интенсивно выделяется ФНОα, затем ИЛ-1, позже — ИЛ-6.

Роль интерлейкина-6 в развитии ответа острой фазы. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется не только основными и вспомогательными клетками иммунной системы (моноцитами, гистиофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами и клетками микроглии), но и многими клетками, не имеющими к иммунной системе прямого отношения (остеобластами, клетками стромы костного мозга, кератиноцитами, синовиальными клетками, хондроцитами, эпителиоцитами тонкой кишки, клетками Лейдига в яичках, фолликулярно-звездчатыми клетками гипофиза, клетками стромы эндометрия, клетками трофобласта и гладкомышечными клетками кровеносных сосудов).

ИЛ-6 оказывает разнообразное и очень существенное влияние на многие органы (кровь, сердце, печень) и системы (иммунную, эндокринную, нервную).

В частности, ИЛ-6 участвует в превращении В-лимфоцитов в плазмоциты, активирует Т-лимфоциты и гемопоэтические предшественники. Повышение образования ИЛ-6 часто связано с повреждением тканей, вызванным различными воздействиями (механическими, термическими, токсическими, ишемическими, микробными, аллергическими, аутоиммунными, опухолевыми, стрессорными). ИЛ-6, как и ИЛ-1, оказывает пирогенное действие, его введение вызывает лихорадку, анорексию и общую слабость. Он активирует созревание мегакариоцитов и увеличивает количество тромбоцитов, служит основным индуктором синтеза белков острой фазы гепатоцитами, стимулирует развитие плазмоцитов, вызывает гипергаммаглобулинемию и повышает количество иммуноглобулинов в крови.

С одной стороны, ИЛ-6 действует как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, способствуя увеличению секреции АКТГ, СТГ и вазопрессина (АДГ), а с другой, — способствует снижению образования тиреотропного гормона (ТТГ) и концентрации липидов в крови. Показано, что подкожное введение ИЛ-6 (1 раз в сут в течение 7 дней) приводит к значительному увеличению массы надпочечников и синтеза глюкокортикоидов. Последние по принципу отрицательной обратной связи подавляют образование ИЛ-6.

Синтез ИЛ-6 тормозят также эстрогены, андрогены и сам ИЛ-6. Выявлено также, что синтез ИЛ-6 повышается под влиянием ИЛ-1, ФНОα и катехоламинов. В свою очередь ИЛ-6 тормозит образование как ИЛ-1, так и ФНОα.

В целом можно считать, что ИЛ-6, как и ИЛ-1, один из основных медиаторов реакции организма на повреждение ткани, отмечаемое при многих травматических, хирургических, воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Эти цитокины играют существенную роль в регуляции функций многих жизненно важных исполнительных и регуляторных систем. Нарушения, приводящие к стойкой гипер- или гипосекреции ИЛ-6, как и ИЛ-1, повышающие или снижающие их многообразные влияния, возможны при различных заболеваниях и патологических процессах, в том числе при различных видах воспаления, травмах, аутоиммунных и других процессов.

9.4. Белки острой фазы

Для ООФ характерно увеличение синтеза в организме и количества в плазме крови белков острой фазы, относимых к иммуномодуляторам и медиаторам воспаления.

Белки острой фазы — плазменные протеины, образующиеся преимущественно в печени, обладающие как прямым, так и опосредованным бактерицидным и/или бактериостатическим действием, служащие хемоаттрактантами, неспецифическими опсонинами и ингибиторами первичной альтерации.

Эти белки относят к надежным маркерам острого воспаления.

Белки острой фазы, концентрация которых в плазме крови при ООФ увеличивается, называют позитивными белками острой фазы (фибриноген, сывороточный амилоид А и Р, С-реактивный белок), а концентрация которых уменьшается — негативными белками острой фазы (преальбумин, альбумин, трансферин).

Содержание различных белков острой фазы в течение воспаления как минимум изменяется на 25 % в ту или иную сторону.

Концентрация большинства позитивных белков острой фазы увеличивается на 50 % и несколько выше, но содержание некоторых из них, например, сывороточного амилоида А (САА), С-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида Р (САР) возрастает примерно в 1000 раз.

Содержание так называемых негативных белков острой фазы уменьшается в плазме на протяжении процесса воспаления, чтобы позволить печени увеличить синтез индуцированных белков острой фазы.

Основные стимуляторы образования белков острой фазы — воспалительные цитокины, образующиеся при воспалении: ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНОα, интерферон-7, трансформирующий фактор роста β и, возможно, ИЛ-8. Эти цитокины, распространяясь с кровью, стимулируют гепатоциты печени к синтезу и секреции белков острой фазы. Этот ответ обеспечивает раннюю защиту и дает организму возможность распознавать чужеродные субстанции при инфекционном процессе, предваряя реализацию полноценного иммунного ответа.

В широком спектре системных реакций при воспалении выявляют два основных физиологических ответа, их рассматривают как ассоциированные собственно с острым воспалением.

Первый включает изменение температуры, заданной гипоталамусом, с развитием фебрильного ответа (лихорадки). Второй включает изменения метаболизма и генной регуляции в печени.

Считают, что три цитокина, выделяющиеся в месте тканевого повреждения (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα) регулируют фебрильный ответ как защитный механизм.

Эти цитокины стимулируют развитие лихорадки через индукцию синтеза простагландина Е2. В то же самое время ИЛ-1 и ИЛ-6 могут действовать на гипофизарно-надпочечниковую ось, вызывая синтез АКТГ и образование кортизола, которые по механизму отрицательной обратной связи ингибируют экспрессию цитокиновых генов.

Один из важных аспектов ООФ заключается в том, что этот ответ представляет собой динамический гомеостатический процесс, в который в дополнение к сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной и центральной нервной системам, вовлечены и другие основные системы организма. Обычно ООФ длится несколько дней. Однако в случае хронического или повторного воспаления его продолжительность изменяется, ООФ может вносить вклад в расширение и углубление воспаления и развитие осложнений, например, сердечно-сосудистых болезней, амилоидоза и др.

Другой важный аспект ООФ — значимое изменение биосинтетических функций печени. В норме печень синтезирует определенный набор плазменных белков, выполняющих различные важные функции. Содержание многих из этих белков увеличивается при ООФ, поэтому их называют белками острой фазы. Синтез большинства белков острой фазы происходит в гепатоцитах, некоторые образуются в других клетках, например, в моноцитах, эндотелиоцитах, фибробластах и адипоцитах.

В острой фазе воспаления повышается синтез более чем 40 белков, обладающих в зависимости от природы стимула провоспалительными или противовоспалительными свойствами. Белки острой фазы воспаления играют важную роль в репарации тканей, связывают протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гуморальный иммунитет. Увеличение концентрации реактантов острой фазы — приспособительная реакция, направленная на ликвидацию патологического процесса.

В частности, установлено, что компоненты системы комплемента участвуют не только в процессе накопления микро- и макрофагов в месте воспаления, но и в уничтожении патогенных микроорганизмов. С-реактивный белок (основной белок острой фазы воспаления) связывает различные патогенные факторы и продукты распада поврежденных клеток, способствует опсонизации этих веществ и активирует систему комплемента. С этой точки зрения усиление синтеза белков острой фазы под влиянием ИЛ-6 можно считать защитным механизмом, ограничивающим повреждение тканей.

Многочисленные клинико-экспериментальные исследования показали важную роль белков острой фазы в адаптации организма. Обладая широким спектром биологической активности, белки острой фазы участвуют в адаптационных реакциях макроорганизма и обеспечивают многие его гомеостатические функции.

Белки острой фазы имеют широкий спектр активности, способствующий развитию защиты организма-хозяина. В частности, они могут, во-первых, прямо нейтрализовать флогогенные вещества, во-вторых, минимизировать масштабы локального тканевого повреждения; в-третьих, способствовать очищению очага от продуктов клеточно-тканевого распада и чужеродных веществ; в-четвертых, восстанавливать поврежденную ткань; в-пятых, принимать участие в активизации репаративной регенерации поврежденных тканей. Следует отметить, что факторы свертывания крови, например, фибриноген, также играют существенную роль в заживлении раны.

Ингибиторы протеиназ нейтрализуют лизосомальные ферменты, выделенные активированными нейтрофилами и макрофагами, контролируя активность провоспалительного ферментного каскада. Увеличение содержания некоторых металлосодержащих ферментов предотвращает потерю железа при инфекции или травме, также минимизируя концентрацию гемового железа, необходимого бактериям, и действуя как ловушка для свободных радикалов кислорода.

Характеристика основных белков острой фазы. Основные белки острой фазы у млекопитающих включают сывороточный амилоид А, С-реактивный белок, сывороточный амилоид Р, маннозосвязывающий протеин, активность которых наиболее изучена.

С-реактивный белок (СРБ) первоначально был так назван за его способность связывать С-полисахарид пневмококка в присутствии ионов Са2+ и описан как сывороточный белок у инфекционных больных. Относительная молекулярная масса составляет 105 000. Связывающая активность СРБ определяется, во-первых, взаимодействием с фосфохинолинами — специфическими лигандами, широко представленными на мембранах бактерий, экстрактах паразитов, грибов; во-вторых, — с поликатионами, миелиновыми основными белками, лейкоцитарными катионными белками. СРБ в норме в крови у человека обнаруживают в следовых количествах, а в период начальной фазы воспаления содержание его быстро и очень существенно (в сотни и даже более чем в 1000 раз) увеличивается. Аналогичный белок был обнаружен у обезьян, кроликов и других видов животных.

СРБ обладает многочисленными неспецифическими защитными свойствами. В частности, он оказывает влияние на функции нейтрофильных лейкоцитов, моноцитов, гистиофагов, лимфоидных клеток, включается в метаболизм липопротеидов. Будучи связанным с лигандом, СРБ служит посредником в осаждении, агглютинации, набухании капсул бактерий и активации системы комплемента. Активация данной системы осуществляется классическим путем (проявляя воспалительный, литический и опсонический эффекты системы комплемента так же успешно, как и IgG).

В норме концентрация СРБ в плазме крови варьирует от 0,068 до 8,2 мкг/мл (в среднем около 1 мг/л). При воспалении его содержание возрастает примерно до 500 мкг/мл. Индукторами синтеза СРБ служат ИЛ-6 и ИЛ-1β.

Уровень СРБ достигает максимума на 2—3-й день воспалительной реакции и постепенно возвращается к исходному значению на 12—15-й день. Содержание же CAP возрастает в 2—4 раза к завершению острой фазы и в процессе перехода реакции в хроническую.

Одной из основных функций СРБ считают элиминацию патогенных микроорганизмов, старых и погибших клеток, нейтрализацию бактериальных токсинов. СРБ участвует также в опсонизации и разрушении иммунных комплексов и блокаде аутоиммунных реакций. Сходная структура молекул СРБ и CAP, потребность в ионах Са+2 для связывания с лигандами, близость физико-химических свойств, общее место синтеза позволили объединить СРБ и CAP в одно семейство петраксинов и рассматривать их вместе. Тем не менее САР по ряду свойств и «поведению» отличается от СРБ.

Сывороточный амилоид Р (САР) так же, как и СРБ, относят к плазменным белкам-петраксинам, имеющим характерную пентамерную организацию идентичных субъединиц, организованных определенным образом в единичные или двойные кольцеобразные пентагональные диски. САР — циркулирующая форма амилоида Р, служащего составной частью всех амилоидных депозитов. У человека нормальное содержание САР в плазме крови составляет около 30 мг/л.

Маннозосвязывающий белок (известный также как маннозосвязывающий лектин) связывается с углеводом маннозой, находящемся во многих бактериях и грибах, но отсутствующем в клетках теплокровных. Функционирует как опсонин и активирует систему комплемента. Продукты активации системы комплемента в свою очередь способствуют развитию воспаления, ведут к образованию мембраноатакующего комплекса, развитию цитолиза и усилению хемотаксиса фагоцитов.

Компоненты активированного комплемента выполняют пять полезных природных защитных функций (см. табл. 9.2.)

Таблица 9.2.

Компоненты активированного комплемента при ООФ

Стадии воспаления	Характеристика защитных функций компонентов комплемента
Запуск воспаления	C5a вызывает следующие изменения: — дегрануляцию тучных клеток, сопровождающуюся увеличением образования гистамина, приводящего к вазодилатации и повышению сосудистой проницаемости; — увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиоцитах, в результате чего лейкоциты могут выходить из сосудов и эмигрировать в ткани; — выделение нейтрофилами кислородных радикалов для экстрацеллюлярного киллинга; — индукцию лихорадки. В меньшей степени способствуют развитию воспаления C3a и C4a компоненты системы комплемента
Активизация хемотаксиса фагоцитов в очаге воспаления	Фактор C5a также функционирует как хемоаттрактант для фагоцитов (последние начинают двигаться к более высокому содержанию C5a в поврежденных структурах и впоследствии прикрепляются через CR1 рецепторы к C3b молекулам, находящимся на поверхности антигена)
Опсонизация — обеспечение крепления антигенов к фагоцитам	Фактор C3b и в меньшей степени C4b в очаге воспаления могут функционировать как опсонины, т. е. способны обеспечивать прилипание антигенов к фагоциту: одна часть C3b связывается с белками и полисахаридами на микробной поверхности, другая — взаимодействует с CR1 рецепторами фагоцитов, B-лимфоцитов и дендритных клеток для усиления фагоцитоза. Установлено, что фактор C3b не взаимодействует с клетками собственного организма, но обладает способностью взаимодействовать с микробными клетками. C3a и C5a компоненты системы комплемента увеличивают экспрессию C3b рецепторов на фагоцитах и повышают их метаболическую активность
Лизис грамотрицательных бактерий и клеток человека, имеющих чужеродные эпитопы	Установлено, что комплекс С5b6789 функционирует как мембраноатакующий комплекс, обеспечивающий формирование пор в клетках-мишенях с последующим разрушением грамотрицательных бактерий и собственных клеток организма, пораженных вирусом, а также опухолевых клеток и др.
Удаление вредных иммунных комплексов из организма	Факторы C3b и (в меньшей степени) C4b помогают удалять вредные иммунные комплексы. Затем происходит уничтожение вредных иммунных комплексов фиксированными фагоцитами селезенки

СРБ служит первой линией защиты, его действие направлено на связывание и деградацию экзогенных антигенов или продуктов деструкции собственных клеток. САА заполняет некротизированные ткани, формируя реактивный, транзиторный, поствоспалительный амилоид. Однако не у всех больных с высоким содержанием САА формируется амилоидоз. В сыворотке крови, возможно, существует фактор, вызывающий деградацию АА-фибрилл.

Исключительная чувствительность СРБ к стимулам ООФ, а также его способность к изменению в широких границах и легкость в измерении его содержания привели к тому, что концентрацию плазменного СРБ используют для точного мониторинга тяжести воспаления и эффективности лечения болезни. Напротив, некоторые заболевания (например системная красная волчанка) ассоциируются с относительно низким содержанием плазменного СРБ.

Сывороточный амилоид А (САА) — коллективное название, данное семейству полиморфных белков, кодируемых множественными генами, обнаруженными у различных млекопитающих. Средняя молекулярная масса САА составляет 11 000—14 000. Индуктором синтеза САА служит ИЛ-1. В тканях определяют тканевой амилоидный протеин А (АА-протеин), его предшественником является САА. Функционально САА представляет собой небольшие аполипопротеины, быстро соединяющиеся при развитии ООФ с третьей фракцией липопротеидов высокой плотности. САА увеличивает связывание третьей фракции липопротеидов высокой плотности с макрофагами в процессе воспаления, одновременно уменьшая связывание этих липопротеидов с гепатоцитами. Предполагают, что САА может перестраивать третью фракцию липопротеидов высокой плотности и действовать как сигнал к переориентированию их от гепатоцитов к макрофагам, способным затем поглощать холестерин и липидные осколки в местах некроза. Избыток холестерина может, таким образом, перераспределяться для использования в тканях или экскретироваться ими. Другая предполагаемая защитная роль САА — ингибирование тромбин-индуцированной активации тромбоцитов, а также ингибирование «кислородного взрыва» в нейтрофилах, что предотвращает повреждение тканей кислородными продуктами.

САА, как и САР, типичный пример плазменных белков, полезных при кратковременном ООФ, но оказывающих нежелательное действие при хроническом воспалении. Вторичный (или реактивный) амилоидоз — редкое следствие различных хронических или повторных воспалительных болезней, например лепры, туберкулеза, системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Он характеризуется фатальным отложением нерастворимых белковых волокон в различных тканях, в том числе в селезенке, печени и почках. Вторичные амилоидные депозиты состоят в основном из амилоида А, образующегося, возможно, в процессе протеолиза из прекурсора САА.

Амилоид Р (АР), образующийся из САР, связывается с отложениями амилоида А и всеми другими формами амилоидных депозитов, включая присутствующие при болезни Альцгеймера. Также амилоид Р действует как ингибитор эластазы, что, возможно, играет позитивную роль в защите отложений амилоида от расщепления протеолитическими энзимами.

Синтез белков острой фазы контролируют медиаторы воспаления, некоторые из них специфически регулируют транскрипцию человеческих белков острой фазы. В ответе индивидуальных генов белков острой фазы отмечена значительная гетерогенность.

К воспалительным медиаторам, регулирующим синтез белков, кроме ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11, относят IFN-γ (интерферон-γ), LIF (фактор ингибирования лейкемии), OSM (онкостатин М), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), TGF-β (трансформирующий фактор роста β), а также глюкокортикоиды. Относительно недавно показано, что инсулин и окадаиковая кислота действуют как ингибиторы цитокиновой индукции некоторых белков острой фазы. Характерная особенность ООФ: ИЛ-1 и ФНОα стимулируют через ЦНС (гипоталамус) синтез глюкокортикоидов корой надпочечников, что в совокупности с действием ИЛ-1 и ФНОα приводит к синтезу белков острой фазы печенью.

9.5. Основные изменения в периферической крови при ответе острой фазы

Основные изменения в периферической крови при ООФ сопровождаются, в частности, ускорением СОЭ, развитием лейкоцитоза и лимфоцитоза.

Ускорение СОЭ сопровождается повышением содержания фибриногена и глобулинов в крови при одновременном снижении концентрации альбуминов. Это возможно при воспалительных, особенно гнойных, процессах, бактериальных инфекциях, ревматизме, лептоспирозе, опухолях с распадом ткани, диспротеинемиях. При вирусных инфекциях, туберкулезе, брюшном тифе и паратифе повышение СОЭ может запаздывать. СОЭ увеличивается как при обширных, так и при локальных воспалительных, инфекционных, ревматических и опухолевых процессах, сопровождающихся диспротеинемиями.

Лейкоцитоз и его вид при ООФ зависит от вида и стадии основного заболевания. Чаще развивается выраженный нейтрофильный лейкоцитоз с регенеративным ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Последний возникает при различных бактериальных инфекциях, ревматизме, скарлатине, пневмониях и др. Нейтрофильный лейкоцитоз выявляют и при многих неинфекционных процессах (в частности, при различных опухолях, особенно с метастазами в кости, интенсивных термических и механических травмах, интоксикациях, инфаркте миокарда, уремии, диабетической коме и др.). Данный вид лейкоцитоза сопровождается ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево (регенеративным или регенеративно-дегенеративным). В лейкоцитах нередко обнаруживают различные токсические морфологические изменения (пикноз ядер, токсическую зернистость цитоплазмы, базофильные тельца Князькова — Деле и др.).

Следует отметить, что некоторые инфекции протекают с лейкопенией: брюшной тиф, паратиф, бруцеллез, лихорадка Денге, болезнь Фелти, туберкулез селезенки, гистоплазмоз, корь, краснуха, грипп.

Эозинофильный лейкоцитоз может развиваться при различных аллергических заболеваниях и реакциях (при трихинеллезе, эозинофильном легочном инфильтрате, фибропластическом париетальном эндокардите Леффлера, метастазирующей экзокринной аденоме поджелудочной железы, шистозомиазе).

Базофильный лейкоцитоз развивается при различных опухолях, особенно злокачественных, гемобластозах и др.

Моноцитарный лейкоцитоз отмечают при инфекционном мононуклеозе, возвратном тифе, калаазаре, эозинофильной лихорадке, а также в некоторых стадиях септического эндокардита, оспы, эпидемического паротита, лимфогранулематоза.

Лимфоцитоз также зависит от вида и стадии основного заболевания. Он может быть связан с увеличением количества малых лимфоцитов, например, при брюшном тифе (особенно в стадии выздоровления), бактериальной пневмонии, бруцеллезе и др. Лимфоцитоз обычно выявляют при различных хронических инфекциях: бактериальной инфекции, туберкулезе, сифилисе, ревматизме, герпетической инфекции, хламидиозе. Лимфоцитоз с увеличением средних и больших лимфоцитов с широкой базофильной цитоплазмой характерен для вирусных пневмоний и гепатитов.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ

1. Кто, когда и для обозначения каких изменений в организме впервые предложил термин «острая фаза»?

2. Что называется ответом острой фазы и каково ее биологическое значение?

3. Дайте определение понятия «цитокины» и отметьте, какие клетки организма их синтезируют.

4. Какие клетки и ФАВ участвуют в формировании первичного и вторичного иммунного ответа?

5. Назовите основные биологические эффекты ответа острой фазы.

6. Какова роль фактора некроза опухолей альфа (ФНОα) в развитии ответа острой фазы?

7. Какова роль интерлейкина-1 (ИЛ-1) в развитии ответа острой фазы?

8. Какова роль интерлейкина-6 (ИЛ-6) в развитии ответа острой фазы?

9. Что следует понимать под термином «белки острой фазы»?

10. Назовите основные белки острой фазы и перечислите зависимые от них основные физиологические функции.

11. Какие основные изменения отмечаются в периферической крови при ответе острой фазы?

Литература

1. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология. — СПб.: Специальная литература, 1998. — 583 с.

2. Патофизиология / под ред. проф. В. Ю. Шанина. — СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2005. — 639 с.

3. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2012 – 431с.

4. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2015. – 467с.

5. Литвицкий П. Ф. Патофизиология. В 2 т. Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 35—58

6. Литвицкий П. Ф. Клиническая патофизиология — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 60—68.

7. Патология / под ред. В. А. Черешнева, В. В. Давыдова / В 2 т. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. — Т. 1. — С. 48—52.

8. Зилбернагль С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас / пер. с англ. под ред. П. Ф. Литвицкого. — М.: Практическая медицина, 2015. — 437 с.

9. Практикум по патологической физиологии / под ред. В. Н. Цыгана, А. В. Дергунова, О. В. Леонтьева. — СПб.: Изд-во ВМА им. С. М. Кирова, 2015. — 240 с.

10. Леонтьев О. В., Дергунов А. В., Цыган В. Н.  Курс лекций по патологической физиологии. — СПб.: ИнформМед. — 2014. — С. 203—231.