Глава 5. Значение наследственности в патологии (Лавинская н.Н., Резванцев м.В.)

Введение

Наследственная информация составляет основу жизни и эволюции не только индивида, но популяции и вида.

Индивид (от лат. individuum— неделимое, особь) — отдельный живой организм.

Популяция (от лат. populatio— население) — совокупность особей одного биологического вида, способных к свободному скрещиванию и обладающих общим генофондом. Популяция является элементарной саморегулирующейся единицей эволюционного прогресса.

Вид (species) в систематике рассматривают как совокупность популяций особей, способных к скрещиванию с образованием плодовитого потомства, населяющих определенный ареал и обладающих общим комплексом морфологических, метаболических и физиологических признаков и типов взаимоотношений с окружающей средой. Вид представляет основную таксономическую категорию (от греч. taxis— расположение, порядок и nomos— закон) — общее название классификационных групп живых существ.

Наследственная изменчивость — это изменчивость, обусловленная изменениями генотипа. Она делится на два вида — комбинативную (рекомбинационную) и мутационную. Первая обусловлена рекомбинацией генов в пределах генома. Вторая — возникновением мутаций раличных наследственных структур.

Наследственность во взаимосвязи с влияниями внешней среды обеспечивает формирование всех признаков и свойств живого организма. Правильная оценка физиологических и патологических процессов и признаков в организме возможна только с учетом взаимодействия наследственности и среды обитания.

С одной стороны, генотип организма консервативен и стабилен (устойчив), что обеспечивает способность сохранения постоянства внутренней среды при постоянных колебаниях внешней среды. Надежность генотипа обеспечивается, во-первых, существованием всех генетических локусов (локус — местонахождение гена в хромосоме) в двойном (парном) количестве; во-вторых, доминированием нормальных аллелей над измененными (частично поврежденными) аллелями (аллели — формы состояния одного и того же гена, занимающие идентичные локусы гомологических хромосом и обусловливающие фенотипические различия особей); в-третьих, наличием различных механизмов репарации (восстановление исходной структуры) поврежденной ДНК (эксцизионная репарация пиримидиновых димеров, однонитевых разрывов ДНК, рекомбинация между сестринскими молекулами ДНК и др.).

С другой стороны, генетический аппарат индивида, популяции, вида под влиянием разнообразных факторов внешней среды (мутагенов) способен к изменениям, обеспечивающим эволюционное приспособление организмов (либо удаление из популяции, либо закрепление в популяции).

Если в генотипе закрепляется приспособительное изменение, организм сохраняет гомеостаз, он устойчиво функционирует, а значит здоров.

Если же в генотипе закрепляется патологическое изменение, в организме возникают нарушения гомеостаза, что способствует развитию болезни, утяжелению ее течения и даже возникновению смерти.

Давно отмечено, что характер той или иной патологии у больных отличается индивидуальностью. В частности, у разных больных одна и та же патология развивается с неодинаковыми как скоростью, интенсивностью и характером выраженности специфических и неспецифических клинических проявлений, так и исходом.

Изменчивость выявляемых у здоровых и у больных людей тех или иных фенотипических признаков может быть не только наследственного, но и ненаследственного происхождения.

Ненаследственная (модификационная, средовая) изменчивость — изменчивость, обусловленная стойкими влияниями факторов внешней среды на проявление генотипа, т.е. на изменение фенотипа, а не генотипа.

Причина ненаследственной, или модификационной, изменчивости — длительное действие разнообразных факторов внешней среды обитания, образа жизни, особенно работы, жилья, питания и др. Однако степень и характер реакции организма на внешние воздействия также обусловлены особенностями генотипа.

Особую роль в развитии патологии у человека играет патологическая наследственность — свойство организма повторять в ряду поколений сходные нарушения процессов метаболизма (типов обмена веществ), структуры, функций, поведения и индивидуального развития организма в целом, обусловленное комбинативной (рекомбинационной), либо мутационной наследственной изменчивостью.

Комбинативная изменчивость — изменчивость организма, возникающая в результате нового сочетания неизмененных (ни качественно, ни количественно) генов за счет случайной перегруппировки их в мейозе или случайной встречи гамет при оплодотворении. Механизм развития большинства рецессивно наследуемых болезней обусловлен комбинативной наследственной изменчивостью.

Мутационная изменчивость — изменчивость организма, возникающая вследствие мутаций, т.е. количественных и/или качественных изменений генотипа организма, передаваемых в процессе репликации генома от клетки к клетке и от поколения к поколению.

Мутации

Мутация — скачкообразно возникающее и стойко сохраняющееся количественное и/или качественное изменение наследственного аппарата клетки (генов, хромосом или всего хромосомного комплекса — генома). Мутации обусловлены действием мутагенов — разнообразных физических, химических и биологических факторов, вызывающих различные (генные, хромосомные, геномные) мутации.

Генные мутации обусловлены изменениями молекулярной структуры отдельных генов. Они ответственны за превращение одних аллелей в другие. Генные мутации, как правило, сопровождаются изменениями специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований того или иного участка ДНК, заменой в цепи ДНК одних нуклеотидов на другие либо выпадением или вставкой каких-либо отдельных нуклеотидов и т.д.

По своему фенотипическому проявлению мутации могут сильно отличаться в зависимости от того, какие участки ДНК подвергаются мутациям (например, входящие или не входящие в активный центр фермента, и т.д.).

Генные мутации обычно проявляются либо биохимическими нарушениями, либо клинически. Например, различные виды гемоглобина (Нb) отличаются друг от друга порядком расположения аминокислот в молекуле. Замена в β-цепи НbА молекулы глютаминовой кислоты на молекулу валина приводит к изменению свойств Нb и появлению НbS, ответственного за преждевременное разрушение эритроцитов, уменьшение их функциональной активности, продолжительности жизни и в целом за развитие серповидноклеточной анемии.

Хромосомные мутации обусловлены перестройкой, т.е. изменением структуры хромосом (поворотом участка хромосомы на 180° — инверсией; выпадением участка хромосомы — делецией; обменом сегментами между хромосомами — транслокацией; удвоением отдельного участка хромосомы — дупликацией).

Геномные мутации обычно обусловлены изменением числа хромосом в наборе, не сопровождающемся нарушением их структуры. Они бывают полиплоидными и анеуплоидными. Анеуплоидии представляют наиболее распространенный класс геномных мутаций, лежащих в основе развития хромосомных болезней (хромосомных аберраций).

Мутации могут касаться и соматических, и половых хромосом.

Соматические мутации оказывают влияние на судьбу индивида.

Половые мутации сказываются на судьбе потомства, так как они передаются следующему поколению через половые клетки.

Мутантные гены, как и нормальные, делят на доминантные и рецессивные. Доминантный ген проявляет себя в потомстве всегда и в гомо- и в гетерозиготном состоянии. Рецессивный — только в гомозиготном состоянии.

Мутация бывает летальной (смертельной) и не летальной (не смертельной) для своего носителя. Летальные гены являются в основном рецессивными. Летальный доминантный ген приводит к быстрому удалению организма из популяции. В потомстве сохраняются лишь те доминантные гены, которые не вызывают смертельных изменений.

Мутации могут быть полезными и вредными (патологическими). Первые ослабляют патологию, повышают жизнеспособность организма, его плодовитость и способность приспосабливаться к изменяющимся условиям. Вторые ускоряют развитие и усиливают патологию, снижают жизнеспособность, плодовитость организма и ограничивают его способность приспосабливаться к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды.

Мутации также могут быть спонтанными (встречаются реже) и индуцированными (возникают чаще).

Спонтанные мутации возникают в процессе индивидуального развития организма, особенно в процессе его старения. Они формируются как результаты ошибок самовоспроизведения (репликации) генетических структур под влиянием образующихся различных эндогенных как известных метаболитов, так и других недостаточно изученных факторов.

Индуцированные мутации возникают от воздействия на генетические структуры разнообразных экзогенных факторов (физических, химических и биологических). Среди физических факторов большее значение имеют ионизирующее (например, рентгеновское) и ультрафиолетовое излучения, лазерное и СВЧ воздействия. Среди химических факторов имеют значение неорганические (например, MnCl₃) и органические соединения (например, фенол, красители, антибиотики, пестициды, стероидные гормоны, кофеин, теофиллин и многие другие). Среди биологических факторов наибольшее значение имеют вирусы, особенно содержащие РНК. Хотя мутации могут вызывать и ДНК-содержащие вирусы, и различные другие микроорганизмы.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни — заболевания, возникающие в результате генных мутаций, которые передаются из поколения в поколение без изменений.

Существует более 2000 разнообразных наследственных заболеваний человека, характеризующихся различными нарушениями обмена веществ, системы крови, органов чувств, нервной и других систем.

Общая частота генных болезней в популяциях равна примерно 1–2%, в то время как отдельные формы наследственной патологии встречаются значительно (в десятки, сотни, тысячи раз) реже.

Возникшие под влиянием мутагенов в гене мутации обычно приводят как к количественным, так и качественным нарушениям в синтезируемом ферменте, белковом продукте. Это обязательно сказывается в виде того или иного нарушения структуры, метаболизма и функций, соответствующего той или иной картине наследственной патологии.

Таким образом, в патогенезе генных болезней особое место занимают, во-первых, наследственные ферментопатии (энзимопатии) — наследственные заболевания, обусловленные отсутствием какого-либо фермента или существенным изменением его активности, во-вторых, те или иные структурные нарушения клеток.

Развитие патологических и нормальных наследственных признаков можно выразить общей схемой: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

Наследственные болезни клинически могут обнаруживаться в различном возрасте, что зависит не только от степени, локализации и характера изменения наследственного аппарата, но и от условий жизни (питания, работы, отдыха, состояния окружающей среды, вида и характера повреждений и др.).

В зависимости от количества генных мутаций выделяют моногенные и полигенные болезни.

Моногенные болезни являются истинно наследственными заболеваниями (с полностью сформированным дефектом метаболизма, структуры и функции), передающимися в ряду поколений.

Полигенные чаще относятся к болезням с наследственным предрасположением (с незначительным дефектом метаболизма, структуры и функции), причем эта предрасположенность обычно бывает многофакторной.

Принципиально каждый из имеющихся у человека около 70 тыс. генов может мутировать, а значит приводить к появлению нового или исчезновению имеющегося белка. В связи с этим можно полагать, что количество наследственных болезней, вызванных генными мутациями, может быть значительно больше выявленных к настоящему времени. Для многих генных болезней идентифицирован первичный аномальный продукт гена или ведущее патогенетическое звено на биохимическом уровне. Последние классифицируют в зависимости от вида пораженных (измененных) белков: структурных, транспортных, ферментных. Например, при синдроме Элерса–Данло изменяется молекулярная структура коллагена. Это приводит к повышенной эластичности кожи, подвижности суставов, растяжимости хорд сердечных клапанов, а также к подвывихам хрусталика, отслойке сетчатки глаза. Поражение транспортных белков (диаминокислот: лизина, аргинина, орнитина) отмечено, например, при лизинурической непереносимости белка.

Наиболее обширную и хорошо изученную группу моногенных заболеваний составляют энзимопатии. Исходя из общеизвестной гипотезы «один ген — один фермент» уже расшифрованы многие дефекты ферментов, обусловившие нарушения обмена углеводов (гликогена), липидов, белков, в том числе гликопротеидов, аминокислот, гормонов и др.

Но следует указать, что характерные для многих моногенных наследственных болезней первичные биохимические дефекты до сих пор окончательно не выявлены, как, например, при ахондроплазии — наследственной болезни костной системы, проявляющейся низким ростом, аномальным развитием хрящевой ткани, особенно в эпифизах трубчатых костей, когда при нормальной длине туловища больные имеют укороченные, деформированные и бугристые конечности.

Как аномалии, так и болезни могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу, аутосомно-рецессивному типу, а также передаваться с половой, главным образом, с Х-хромосомой.

Типы передачи наследственной информации

По аутосомно-доминантному типу наследуются обычно не опасные для жизни изменения, аномалии, а также болезни и синдромы, представляющие различную степень опасности для организма.

К наследственным аномалиям относятся; короткопалость, многопалость, сросшиеся пальцы, искривление ногтей, костей, ушных раковин, близорукость, дальнозоркость, астигматизм и др.

К наследственным болезням относятся; врожденные катаракта, глаукома, отосклероз, мышечная атрофия, мышечная дистрофия, полипоз толстой кишки, серповидноклеточная анемия (HbS), муковисцедоз, талассемия, хондродистрофии, ахондроплазии, ретинобластома и др.

К наследственным синдромам относятся (см. табл. 5.1)

Таблица 5.1. Наследственные синдромы

Синдромы	Характеристика
1. Марфана	Подвывих хрусталика, паучьи пальцы, аневризма аорты, возникающие из-за нарушения синтеза белков в соединительнотканных структурах.
2. Гольденара	Расщепление губы и неба, множественные базальноклеточные карциномы, кисты челюсти, аномалии скелета
3. Горлина	Расщепление губы и неба, односторонняя дисплазия ушной раковины, аномалии позвоночника, сердца, почек и гениталий
4. Синдром акроостеолиза	Расщепление неба, «растворение» концевых фаланг с утолщением пальцев, низкий рост, преждевременное выпадение зубов, долихоцефалия
5. Синдром ключично-черепной дисплазии	Расщепление неба, широкий свод черепа, незаращенные роднички на черепе, маленькое лицо, отсутствующие ключицы.

Эти аномалии, заболевания и синдромы могут передаваться по типу как полного, так и неполного доминирования.

Степень проявления доминантного признака в фенотипе может быть различной (незначительной или сильной), что определяется не только генетическими факторами, но и факторами внешней среды.

По аутосомно-рецессивному типу передается большинство наследственных болезней, которые развиваются у гомозиготных детей, оба родителя которых являются гетерозиготными носителями патологического признака и фенотипически здоровы.

Проявление патологического гена характеризуется пенетрантностью (вероятностью фенотипического проявления гена — отношением числа больных особей к числу носителей генов) и экспрессивностью (степенью развития признака, контролируемого данным геном). Патологический ген чаще всего встречается у детей от имеющих кровное родство родителей, обладающих одинаковым рецессивным патологическим признаком.

По аутосомно-рецессивному типу передается аномалия в виде альбинизма (отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке глаза, возникающая из-за подавления активности или отсутствия тирозиназы, которая в норме превращает тирозин в меланин). По данному типу передается много наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, таких как врожденная глухонемота, идиотия со слепотой, шизофрения, сахарный диабет, полная цветовая слепота, микроцефалия и др.

Очень часто по аутосомно-рецессивному типу передаются следующие нарушения обмена веществ (см. табл. 5.2).

Таблица 5.2. Наследуемые нарушения обмена веществ

Нарушения обмена веществ	Характеристика
Фенилкетонурия	Понижение активности глюкозоаланингидроксилазы, что приводит к накоплению l-фенилаланина в тканях из-за блокады его перехода в тирозин.
Генерализованный гликогеноз	Дефект лактазы — фермента, расщепляющего лактозу; характеризуется также увеличением печени, развитием катаракты и психических отклонений.
Галактоземия	Дефект лактазы — фермента, расщепляющего лактозу; характеризуется также увеличением печени, развитием катаракты и психических отклонений.
Сфинголипидоз	Отсутствие фермента сфинголипазы в клеточных мембранах, что способствует отложению холестерина и нарушению обмена липидов как в мембранах сосудов, так и других клеточных структурах; обычно сопровождается гибелью детей в возрасте до 5 лет
Дефицит пиридоксина- витамина В6	Приводит к нарушению обмена белков, аминокислот, липидов, ферментов, развитию гипохромной анемии, эпилептиформных судорог и др.
Адреногенитальный синдром	Генетически обусловленная блокада синтеза глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечников (возникает в результате дефицита α-β-гидроксилазы), сопровождающаяся увеличением в последней продукции андрогенов. Это приводит к маскулинизации девочек и преждевременному половому созреванию мальчиков.

Наследование болезни, сцепленное с полом, связано в основном с половой Х-хромосомой.

Большинство наследственных болезней, синдромов патологических признаков, связанных с полом, передаются рецессивно. Таких болезней насчитывается около 100. Женщина-носительница патологического признака сама не страдает, так как здоровая Х-хромосома доминирует и подавляет Х-хромосому с патологическим признаком, т.е. компенсирует неполноценность данной хромосомы. При этом болезнь проявляется только у лиц мужского пола.

По рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу, передаются следующие виды наследственной патологии: дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зрительных нервов, куриная слепота, миопатия Дюшенна (диффузная атрофия икроножных мышц), синдром «курчавых волос» (возникает в результате нарушения обмена меди, повышения ее содержания в тканях, проявляется слабоокрашенными, редкими и выпадающими волосами, умственной отсталостью и т.д.), дефект ферментов, переводящих пуриновые основания в нуклеотиды (сопровождается нарушением синтеза ДНК в виде синдрома Леша–Найена, проявляющегося умственной отсталостью, агрессивным поведением, членовредительством), гемофилия А (в результате недостатка антигемофильного глобулина — фактора VIII), гемофилия В (в результате дефицита фактора Кристмаса — фак­тора IХ) и т.д.

По доминантному сцепленному с Х-хромосомой типу передаются гипофосфатемический рахит (не поддающийся лечению витаминами D₂ и D₃), коричневая эмаль зубов и др. Данные заболевания развиваются у лиц и мужского, и женского пола.

Болезни с наследственным предрасположением возникают у лиц, имеющих незначительную неполноценность той или иной наследственной структуры, которая в условиях нормальной жизнедеятельности клинически не проявляется (так как способна компенсироваться).

Однако под влиянием различных неблагоприятных внешних воздействий (тех или иных значительных нагрузок) эта наследственная неполноценность реализуется в виде определенного полома метаболических процессов, структуры и функции, способного привести к развитию соответствующего заболевания. Значимую роль в наследственной предрасположенности обычно играют измененные конституция и реактивность организма, а также различные отрицательные влияния внешней среды и др. Эти заболевания представляют довольно обширную группу (по данным ВОЗ, более 90%) наследственной патологии, отличающихся многообразием своих проявлений. Заболевания с наследственным предрасположением могут быть моногенными, но чаще полигенными (т.е. вызываться мутацией соответственно одного, либо многих генов) и вызываться разными патогенными для организ­ма факторами (грязные воздух, вода, пища; непереносимость молока, молочных продуктов, лекарств и т.д.). Неслучайно эти заболевания называют мультифакторными. Например, часто встречаемая в разных странах мира непереносимость различными людьми молока, молочных продуктов и молочной пищи обычно обусловлена аутосомно-рецессивным признаком непереносимости галактозы из-за отсутствия или угнетения β-галактозидазы в кишечнике гомозитотных организмов.

К болезням с наследственной предрасположенностью относятся следующие: сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия, атеросклероз, подагра, туберкулез, бронхиальная астма, шизофрения, псориаз, коллагенозы и другие формы патологии.

Просмотр видеоролика «Хромосомные болезни»

ХРОМОСОМНЫЕ АББЕРАЦИИ

Хромосомные аберрации (от лат. aberratio — отклонение), или хромосомные болезни и синдромы, — это болезни и синдромы, обусловленные индивидуальным отклонением от нормы структуры, количества, метаболизма и функции хромосом.

Эти нарушения хромосом возникают при нарушении созревания и деления половых клеток (гамет) родителей (в процессе их мейоза) или на стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). Данные перестройки хромосом, как правило, дают жизнеспособную половую клетку. Известно, что около 17% эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% — в результате хромосомных нарушений. Число хромосомных болезней превышает 500.

Показано также, что подавляющая часть хромосомных аномалий относятся к категории летальных мутаций. В этой связи для характеристики их количественных параметров используются два показателя — частота распространения и частота возникновения.

Однако если половая клетка оказывается жизнеспособной и оплодотворенной, то все равно эмбрион либо плод чаще погибают внутриутробно. Даже когда организм остается живым, у него всегда сильно нарушается и соматическое, и психическое развитие. Редко (до 3–5% случаев) такие организмы сами способны вырастить потомство, которое, однако, может наследовать эту же патологию. Часть хромосомных аберраций может клинически не проявляться.

В основе хромосомных болезней и синдромов лежат нарушения либо числа хромосомных наборов (в виде тетраплоидии и триплоидии), либо числа отдельных хромосом (трисомия — наличие добавочной хромосомы в диплоидном наборе или моносомия — одна из хромосом отсутс­твует), либо изменения (в сторону как увеличения, так и уменьшения) части той или иной хромосомы.

Структурные перестройки хромосом составляют самую многочисленную группу хромосомных болезней. Большинство хромосомных болезней (аберраций) не передается в ряду поколений.

Нарушения хромосомных комплексов (гетероплоидия) в виде нерасхождения или неправильного расхождения хромосом может коснуться любой пары в хромосомном наборе — как соматических (аутосомных), так и половых.

Нерасхождение больших соматических хромосом (групп А, В, С) всегда дает нежизнеспособную либо половую клетку, либо зиготу, либо приводит к гибели внутриутробно развивающегося организма. При нерасхождении малых хромосом (групп D, Е, F, G) половая клетка часто жизнеспособна и может даже дать жизнеспособное потомство.

Излишек или дефицит хромосом, как правило, проявляется той или иной хромосомной болезнью или синдромом.

Гетероплодия по аутосомам

Гетероплодия по аутосомам может проявляться в виде либо полисомий, либо в виде моносомий.

Среди гетероплоидий в виде полисомий по аутосомам наиболее часто встречается синдром Дауна.

Такие больные имеют в кариотипе 47 хромосом, в том числе лишнюю 21-ю аутосомную хромосому, т.е. трисомию по 21-й хромосоме. У таких больных малый череп, близко расположенные, чаще косые, глаза с монголоидным разрезом и нависающей складкой кожи над верхним веком, маленький нос с широкой плоской переносицей, деформированные округлые, небольшие ушные раковины, толстые губы, полуоткрытый рот с выступающим большим изрезанным языком, низкий рост, короткие конечности, ладони, стопы и пальцы (мизинец мал и обычно загнут внутрь). Больные отличаются замедленным физическим развитием, нарушениями моторной деятельности, мышечной слабостью. Синдром Дауна считается наиболее распространенной формой умственной отсталости (чаще дебилы, реже имбецилы и идиоты).

У этих больных обычно имеет место недоразвитие гениталий, дегенерация семенников, задержка полового развития. Часто отмечаются пороки развития сердца, органов пищеварительного тракта и др. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, женщины редко могут иметь потомство.

Заболевание встречается с частотой 1:500–1:700 новорожденных. Чаще возникает у детей, возраст матери которых превышает 35 лет. Больные с синдромом Дауна обычно поддаются обучению бытовым навыкам, координации движений, речи и другим простым функциям.

Реже (с частотой 1:3500–1:4000 новорожденных) встречается синдром Патау. Такие больные имеют трисомию по 13-й аутосомной хромосоме. Новорожденные отличаются уменьшенной массой тела, микроцефалией, деформацией мозгового и лицевого черепа, расщеплением верхней губы или неба, различными нарушениями строения глаз, недоразвитыми пальцами. Часто имеют место пороки сердца, легких, почек, матки. Новорожденные обычно погибают в течение нескольких дней или недель, редко живут несколько лет. На протяжении своей короткой жизни являются умственно отсталыми. В эритроцитах превалирует HbF.

Гетероплоидия в виде моносомий чаще касается 21-й, 13-й и 18-й аутосомных хромосом. В частности, моносомия по 21-й хромосоме (больные антимонголизмом) характеризуется наличием у больных раскосых глаз, больших оттопыренных ушных раковин, большого носа с широкой переносицей, повышенного мышечного тонуса, выступающего затылка. Больные отличаются низким ростом, умственной отсталостью и частым развитием пороков сердца.

Гетероплодия по половым хромосомам

Гетероплодия по половым хромосомам может проявляться в виде либо полисомий, либо моносомий.

Среди гетероплоидий в виде полисомий по половым хромосомам наиболее часто встречается синдром Клайнфельтера. Частота его развития состав­ляет 1:1000 новорожденных. Последний характеризуется наличием трех половых хромосом (с кариотипом ХХY). Описаны также случаи развития синдрома Клайнфельтера с кариотипом XXXY, XXXXY. В неделящихся клетках больного организма с кариотипом ХХY чаще всего насчитывается 47 хромосом (с кариотипом XXY), а в ядрах делящихся соматических клеток обнаруживается в 4–28% случаев половой хроматин (тельце Барра). Количество телец Барра равно числу X-хромосом минус 1. Таким образом, наличие 1 тельца Барра в ядре соматической клетки — показатель наличия в клетке двух Х-хромосом, а значит, принадлежности данной клетки женскому организму.

Все аутосомы у данных больных без отклонений от нормы. Фенотипически это мужчина высокого роста, астенического телосложения, с длинными ногами, слабо развитым волосяным покровом, недоразвитой мускулатурой и семенниками, резко сниженным или отсутствующим сперматогенезом, наклонностью к усиленному развитию молочных желез, отсталый в умственном отношении и, как правило, бесплодный.

Синдром трисомии по Х-хромосоме (с кариотипом ХХХ). В соматических клетках больных женщин насчитывается два тельца Барра. У таких женщин в большинстве случаев имеет место недоразвитие гениталий, яичников, матки. Больные страдают бесплодием и умственной отсталостью.

Среди гетероплоидий в виде моносомий по половой хромосоме чаще встречается синдром Шерешевского–Тернера (с кариотипом Х0). Все аутосомы без отклонений от нормы. Больные женщины низкого роста, имеют недоразвитые половые органы с резко уменьшенными или отсутствующими яичниками. На шее выявляется характерная кожная складка (pteridiumcoli). Больные умственно отсталые.

При моносомии по Y-хромосоме (с кариотипом Y0) организм погибает в утробе матери на ранних этапах своего развития.

Исходя из сказанного можно заключить, что дефицит как аутосом, так и половых хромосом более опасен для жизни человека, чем их избыток.

Просмотр видеоролика «Врожденные пороки развития»

Просмотр видеоролика «Плацентарная недостаточность»

ВРОЖДЕННЫЕ БОЛЕЗНИ (ФЕНОКОПИИ)

Врожденные болезни, или аномалии (изменения тех или иных признаков), организма выявляются у новорожденных и возникают под воздействием патогенных факторов внешней среды на развивающийся в утробе матери эмбрион и/или плод. Они внешне схожи с наследственными дефектами (в связи с чем их именуют фенокопиями). Однако исследование родословной и кариотипа больных детей не позволяет считать эти болезни ни генными, ни хромосомными. Под влиянием различных патогенных факторов (гипоксии, витаминной недостаточности, интоксикации, инфекции, алкоголя, лекарственных препаратов: тетрациклина, кортикостероидов и др.) может происходить нарушение внутриутробного развития эмбриона и плода, особенно в критические периоды внутриутробного развития организма.

Просмотр видеоролика «Врожденные пороки межпредсердной перегородки»

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Наиболее широко используются следующие диагностические методы (см. табл. 5.3).

Таблица 5.3. Диагностика наследственных болезней

Методы диагностики	Характеристика
Демографический (демографо-статистический, популяционный, популяционно-статистический) метод	Сравнение частоты болезни в семье с частотой ее возникновения в популяциив больших группах населения (расы, нации, этнические группы, изоляты). В изолятах чаще выявляют наследственные болезни, особенно передающиеся по рецессивному типу. Популяционно-статистический метод позволяет изучать, во-первых, значение наследственных факторов в анатомогенезе; во-вторых, частоту наследственных болезней в разных геогра­фических зонах проживания и в разных популяциях; в-третьих, роль наследственности и среды обитания в развитии болезней с наследственным предрасположением.
Генеалогический (родословный) метод	Обнаружение в ряду поко­лений патологических признаков. Данные признаки выявляют по «вертикали» от пробанда (от лица, первым попавшим в поле зрения врача) без перерывов или с перерывами в ряду поколений, с менделевским распределением между больными и здоровыми родными братьями и сестрами (3:1, 1:1, 1:0), с большей частотой выявления болезней у родственников, чем у неродственников. Цель генеалогического анализа — установить наследственный характер признака и типа наследования.
Близнецовый метод	Оценка патологичного признака у однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Однояйцевые близнецы рождаются в 3–4 раза реже, чем двуяйцевые. У однояйцевых (монозиготных, идентичных) близнецов, даже живущих в разных условиях, выявляется высокая конкордантность (идентичность, встречаемость) патологического признака. У двуяйцевых (дизиготных, неидентичных) близнецов отмечается низкая конкордантность по патологическому признаку, даже если они живут в одинаковых условиях. Данный метод позволяет судить о соотносительной роли наследственности и внешней среды в изменчивости разных признаков организма.
Цитологический (цитогенетический) метод	Микроскопическое изучение кариотипа (числа и особенностей строения всех соматических и половых хромосом в ядрах делящихся соматических клеток, особенно костного мозга, а также лейкоцитов крови, эпителия слизистой щеки и др., а также количество и активность половых клеток.
Биохимический, в том числе скрининговый (с использованием экспресс-тестов) метод	Исследование метаболических процессов, количества и активности энзимов, отражающих наличие той или иной наследственной болезни у новорожденных (пренатальная диагностика) и различных групп населения (постнатальная диагностика).
Иммунологический метод	Исследование показателей состояния различных (центральных и периферических, клеточных и гуморальных) звеньев иммунной системы, нарушение которых может свидетельствовать о наследственной патологии (как иммунодефицитных, так и аллергических заболеваниях).
Дерматоглифический метод	Постановка диагноза наследственной патологии по папиллярным линиям, гребешкам и узорам кожи ладони и пальцев людей, находящихся под генетическим контролем. В этом плане особенно показательна болезнь Дауна, характеризующа­яся наличием кожной складки поперек всей ладони.
Экспериментальный метод	Моделирование той или иной наследственной патологии у экспериментальных животных. Для этого специально выводят определенные мутантные линии животных, не только имеющих различные наследственные дефекты и нарушения (гидроцефалия и дефекты губы у мышей, ахондроплазия у кроликов, гемофилия у собак и т.д.), но и способных передавать их в ряду поколений.

Особую ценность представляет диагностика наследственной патологии не после рождения ребенка, а в период внутриутробного развития организма (так называемая пренатальная диагностика). Пренатальную диагностику проводят у эмбрионов и плодов, у которых, во-первых, родители находятся в возрасте старше 35 лет, во-вторых, если в их семьях отмечались наследственные заболевания, в-третьих, матери которых имели спонтанные (особенно многократные) выкидыши.

Для этого используют следующие методы:

• амниоцентез — прокол оболочки плода на 12–16-й неделе жизни, забор околоплодной амниотической жидкости и исследование в ней количества и активности гормонов, ферментов, моно- и димеров углеводов, липидов, белков и их метаболитов, а также культуры клеток плода (с изучением их кариотипа, что позволяет максимально диагностировать хромосомные болезни);

• фетоскопия — исследование формы и размера плода в I триместре беременности;

• забор крови из пуповины путем ее пунктирования с дальнейшим исследованием в пуповинной крови различных биохимических показателей (следует отметить, что данный метод является довольно травматичным);

• биопсия ворсинок хориона;

• ультразвуковое исследование (УЗИ) эмбриона и плода (следует указать, что этот метод является наименее информативным, но в тоже время и наименее безопасным) и др.

ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В целях профилактики наследственных заболеваний рекомендуют проведение следующих мероприятий.

• Ограничение браков между близкими и даже дальними родственниками.

• Ликвидация популяционных, обычно расовых или религиозных, изолятов.

• Рождение детей от здоровых, молодых и любящих родителей.

• Вести здоровый образ жизни.

• Осуществлять оздоровление внешней среды.

• Жить в экологически чистой местности.

• Пользоваться качественной водой и пищей.

• Избегать влияния на организм разнообразных физических (особенно ультрафиолетовых, рентгеновских и др. ионизирующих излучений), химических (как неорганических, так и органических веществ и соединений, в том числе солей тяжелых металлов) и биологических (особенно РНК содержащих вирусов) мутагенов.

• Систематически или постоянно проводить оздоровление собственного организма.

• Улучшать условия работы и проводить мероприятия по эффективной профилактике социальных форм патологии.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Наиболее часто используют методы этиотропной, патогенетической, саногенетической и симптоматической терапии, принципы которых заключаются в следующем.

• Исключение из пищи продуктов, которые в организме превращаются в токсические вещества, в том числе исключение употребления несовместимых пищевых продуктов (например, большого количества жира и мяса).

• Добавление недостающих субстратов (компонентов) пищи в рацион (при недостатке их синтеза в организме).

• Исключение из употребления лекарственных средств, к которым имеется наследственно обусловленная непереносимость.

• Возмещение недостающего продукта деятельности отсутствующего или нарушенного гена (фермента, антигемофильного глобулина при гемофилии, гормона щитовидной железы при нарушении его синтеза и др.

• Лекарственная коррекция наследственных нарушений метаболизма и структуры, а значит и функций.

• Хирургическое и ортопедичяеское лечение (для устранения грубых дефектов скелета и различных частей тела, удаление доброкачественных и злокачественных опухолей и т.д.).

• Изменение патологических генов с помощью генной инженерии.