13.Мутації: геномні, хромосомні, генні; механізми дії мутагенів; роль індукованих мутацій у виникненні ензимопатій та спадкових хвороб людини.

Мутації— зміни спадкових властивостей внаслідок кількісних та якісних змін у

генотипі організму. В процесі реплікації ДНК мутації передаються від клітини до

клітини і від покоління до покоління.

Разом з генетичними рекомбінаціями, мутації складають основу

спадкової мінливості живих організмів. Мутації можуть бути спричиненими певними

природними — спонтанні мутації або штучними факторами — індуковані мутації.

За характером змін у структурі генетичного апарату організму мутації поділяють на:

(1) геномні мутації — такі, що полягають у змінах кількості повного набору

хромосом або окремих хромосом у диплоїдному наборі; такі мутації спричиняють

найбільш поширені та важкі форми хромосомних хвороб людини;

(2) хромосомні мутації—мутації, щопов’язанііз структурними змінамипевних

хромосом (хромосомні аберації) внаслідок переміщення, втрати або дуплікації

окремихфрагментів хромосомноїДНК. Розрізняють такі типи хромосомних мутацій:

транспозиції — перенесення фрагмента ДНК в іншу ділянку тієї ж хромосоми;

транслокації — перенесення ділянки однієї хромосоми на іншу, негомологічну їй,

хромосому;

інверсії—зміна впевнійділянціхромосомипослідовності генів (азотистихоснов)

на іншу, зворотну послідовність;

делеції — випадіння певних ділянок хромосоми (фрагментів ДНК);

дуплікації — подвоєння певних ділянок хромосом.

(3)генні(точкові) мутації— зміни в структурі геному, що полягають в пору-

шеннях послідовності азотистих основ (нуклеотидів), які складають первинну

структуру ДНК. Генні мутації поділяють на такі типи:

а) заміни нуклеотидів— найбільшпоширені геннімутації, до яких належать такі

субтипи, як:

транзиції — заміна однієї пуринової основи на пуринову або піримідинової на

піримідинову;

трансверзії — заміна одного типу азотистих основ на інший, тобто пурину на

піримідин або навпаки;

б) випадіння (делеції) в ланцюгу ДНК однієї або декількох азотистих основ (і

відповідних нуклеотидів);

в) вставки (вбудовування) в ланцюг ДНК додаткових азотистих основ (однієї або

більшої кількості).

Генні мутації, якщо вони не репаровані спеціальними ферментними системами

клітини, призводять до припинення синтезу білка, що кодується відповідним геном,

або до утворення білка із зміненою, “неправильною” первинною структурою.

Агенти, що спричиняють мутації (мутагени)

Мутації (найчастіше генні мутації) виникають внаслідок пошкоджень, спри-

чинених несприятливою дією на геном хімічних, фізичних та біологічних факторів

навколишнього середовища, або похибок у функціонуванні ДНК-полімераз на етапі

реплікації ДНК.

Найбільш поширеними мутагенами є:

(1) аналоги азотистих основ— сполуки, щозаміщуютьнормальні азотистіоснови

вполідезоксирибонуклеотидному ланцюгу. Найбільшпоширенимиречовинамицього

класу є 5-бромурацил та 2-амінопурин;

(2) хімічні мутагени — сполуки, що призводять до змін ковалентної структури

нормальних азотистих основ; до найпоширеніших хімічних мутагенів належать:

а) дезамінуючі агенти — азотиста кислота (HNO2) та речовини, що в процесі

метаболізму можуть перетворюватися на нітрити, зокрема органічні сполуки —

нітрозаміни. Під дією азотистої кислоти відбувається дезамінування цитозину (з

утворенням урацилу), аденіну і гуаніну (з утворенням гіпоксантину та ксантину,

відповідно). Заміна одного нуклеотиду в ланцюгу ДНК супроводжується зміною

змісту певного кодону (місенс-мутація) та синтезу білка із зміненою амінокислотною

послідовністю.

б) алкілюючі агенти — сполуки, що призводять до метилювання (в загальному

випадку — алкілювання) звичайних азотистих основ. До алкілюючих агентів нале-

жать: алкілсульфонати (диметилсульфонат, етилметансульфонат тощо), азотисті та

сірчанисті біс-(β-хлоретил)аміни (іприти), алкілнітрозамінитощо; багатозцихсполук

мають протипухлинну (антибластомну) активність і застосовуються в клінічній та

експериментальній онкології;

(3) ультрафіолетове (УФ-) та іонізуюче опромінення— фізичні фактори, висока

мутагенна активність якихпояснюється вільно-радикальноюдеструкцієюазотистих

основ ДНК з утворенням їх аналогів іззміненою хімічною будовою.

Поширеною мутацією, що спостерігається при дії УФ-випромінення є утворення ковалентних зв’язків між сусідніми (розташованимив одному ланцюгу) залишками тиміну. Такі тимінові димери протидіють нормальному просуванню ДНК-полімераз в ході реплікації і синтез ДНК припиняється.

Механізми репарації ДНК