5.5. Аденокистозный рак

Эндобронхиальную опухоль с “цилиндроматозной” структурой описал впервые R.Heschl в 1877 г. Подобное новообразование слюнной железы наблюдал еще в 1853 г. Ch. Robin. Термин “цилиндрома” принадлежит Т.Бильроту. Термин “аденокистозный рак” предложен в 1930 г. J. Speis. В течение многих лет не удавалось уточнить степень злокачественности опухоли. По предложению H.Hamperl (1937) цилиндромы вместе с карциноидами дыхательных путей долго считали доброкачественными образованиями (аденомами).

В 1952 г. J. Reid подчеркнул явно злокачественный потенциал опухоли и рекомендовал использовать новый термин “аденокистозный рак”, который лучше отражает злокачественную природу заболевания и принят сейчас повсеместно. Независимо от этой публикации в России. на вопросы дифференциальной диагностики “аденом” обратил серьезное внимание Т.Н.Гордышевский (1952). Tauxe W. с соавт. (1962) среди 11 синонимов упоминают базалиому(Krompecher, 1918),базальноклеточный рак(Stout M, 1911),аденокарцинома (Moerch) и другие. В связи с этим, к публикациям первой половины этого века следует относиться критически (см. раздел 1.6).

В трахее опухоль располагается в два раза чаще, чем в бронхах. Первичный очаг аденокистозного рака обычно располагается по боковой и задней стенкам. Главные бронхи поражаются чаще всего в проксимальных отделах. Опухоль отличается местнодеструирующим ростом, поражением регионарных лимфатических узлов в 30-50 % случаев. Возраст 70% больных - 30-60 лет. У женщин трахея поражается значительно чаще, чем бронхи. У мужчин они поражаются с одинаковой частотой. Опухоль не связана с курением сигарет [Payne et al.,1964, Sors et al.,1965, Foremans et al.,1969; Renault P.,1978].

Обычно при аденокистозном раке определяется отчетливый экзофитный компонент. Опухоль имеет вид выбухающих в просвет бронха бугристо-узловатых разрастаний (рис. 31). Иногда это полиповидный вырост. Ткань опухоли мягко-эластической консистенции, умеренной плотности, однородная, серого цвета, без участков некроза. В отличие от карциноида эта форма рака распространяется на значительном расстоянии проксимально и дистально, вызывая полуциркулярное утолщение стенки дыхательной трубки.

А.Е. Малюков (1987) среди 67 наблюдений аденокистозного рака нижних дыхательных путей в 17 отметил поражение трахеи: в 8 - шейного и грудного отделов, в 7 - бифуркации. У 63,6% больных опухоль имела гладкую поверхность, у 24,2% - мелкобугристую, у 9,2% - бесформенные разрастания типа цветной капусты, у 3% -крупнобугристые очаги до 0,2 см в диаметре. В 63% наблюдений опухоль отличалась высокой плотностью, в 37% - имела мягкий характер. У 58,3% больных опухоль имела розовую окраску, у 25% - грязно-серый цвет, у 16,7% - белесоватую поверхность. До операции правильно определить морфологическую структуру опухоли удалось у 52 (77,6%). В 13 наблюдениях установлен ошибочный клинический диагноз “карциноид”, в 1 - мукоэпидермоидный рак. У 4 больных при исследовании операционного препарата обнаружены элементы аденокистозного рака и карциноида.

Аденокистозный рак может распространяться в пределах слизистого слоя трахеи, не образуя четко различимых узлов опухоли. Иногда процесс охватывает трахею циркулярно в виде утолщения слизистой оболочки. В последующем опухоль инфильтрирует межхрящевые мембраны и соседние структуры. Характерна инфильтрация периневральных пространств и нервов с последующим распространением на перикард, крупные сосуды или корень легкого. Метастазы в регионарных лимфатических узлах выявляются в 10% наблюдений при первом обследовании больного. Отдаленные метастазы у единичных больных возможны в легких, печени, органах брюшной полости, а также в костях.

За 1967-1996 гг. в нашем институте выявлено 58 больных аденокистозным раком. Соотношение мужчин и женщин - 1:2. Средний возраст - 44 года. Опухоль обычно включала экзофитный и эндофитный компоненты роста. Преимущественно эндотрахеальный рост отмечен в 66,7% наблюдений, смешанный - в 16,7%, перитрахеальный - в 5,6%. Консистенция опухоли чаще всего - мягко-эластическая, поверхность - гладкая или мелкобугристая, цвет - светлорозовый, реже - белесоватый.

В 33% наблюдений аденокистозный рак располагался в в грудном отделе трахеи, в 27% наблюдений - в области бифуркации, в 30% - в шейном отделе (у 8 больных отмечено тотальное поражение органа). Поражение аортального сегмента отмечалось вдвое чаще, чем других сегментров грудного отдела.

У большинства больных (70%) обнаружена явная тенденция к циркулярному инфильтрирующемуросту. Локализованные узлы опухоли у 17 больных располагались с одинаковой частотой на передней, задный и боковых стенках. При поражении бифуркационного отдела аденокистозный рак обычно распространялся на правый главный бронх или на оба бронха. У 9 (15,5%) больных опухоль прорастала стенку или сдавливала пищевод. В одном наблюдении наблюдали поражение возвратного нерва. У каждого четвертого больного первичный очаг вызывал отклонение оси трахеи.

Протяженность поражения по длиннику трахеи до 3 см (Т1) отмечена у 44% больных, до 5 см - у 28%, 5-12 см - у 28%.

Экзофитный рост. При небольших размерах (до 3 см) опухоль имеет вид полиповидного образования на широком основании с гладкой поверностью. Цвет опухоли - от интенсивно розового до ярко красного. В 40% наблюдений опухоли состоит из сливающихся крупных узлов и имеет дольчатый или гроздевидный характер. Плотная неподвижный экзофит при биопсии обильно кровоточит. При больших размерах узла (4-5 см) поверхность опухоли крупнобугристая, без эрозий и некроза. Покрывающая слизистая оболочка гладкая. На поверхности опухоли и у ее основания просвечивают извитые эктазированные сосуды.

Смешанный рост. Выбухает одна из стенок трахеи, чаще мембранозная. На значительном протяжении (до 6 см) отмечается циркулярное сужение просвета, иногда на всем протяжении от перстневидного хряща до бифуркации. Слизистая оболочка в зоне поражения гладкая, плотная, фиксированная, рельеф ее не определяется. Цвет - “слоновой кости”. В зоне инфильтрации отчетливо прослеживается древовидный рисунок извитых эктазированных сосудов. Стенка плотная, подвижность отсутствует. Такая макроскопическая картина характерна только для аденокистозного рака. На фоне опухолевой инфильтрации имеются крупнобугристые полиповидные разрастания с гладкой поверхностью, белесого или бледнорозового цвета, отдельные или сливающиеся между собой в гроздевидные образования. Перитрахеальый рост распространяется на 1-2 см дальше, чем макроскопическая граница разрастаний, представляющих эндотрахеальный компонент опухоли.

Перитрахеальный рост. Определяется выбухание одной из стенок трахеи или циркулярное сужение за счет перитрахеального компонента. Имеются характерные изменения слизистой оболочки, обусловленные инфильтративным ростом опухоли в стенке трахеи без экзофитных разрастаний.

Цитологическая характеристика. Клеточные элементы аденокистозного рака, как правило, с мокротой не выделяются. Цитологическая диагностика опухоли возможна по отпечаткам с биоптата в связи с весьма характерной картиной. Мелкие клетки опухоли округлой и овальной формы довольно мономорфны, гиперхромны, располагаются скоплениями среди оксифильного мелкозернистого межуточного вещества. Характерны шаровидные скопления межуточной субстанции, вокруг которых располагаются опухолевые клетки (рис.32 а, б).

При дифференциальной диагностике с аденокарциномой следует учитывать отсутствие выраженного клеточного полиморфизма и признаков секреторной активности клеток этой опухоли. В отличие от анапластического мелкоклеточного рака митозы встречаются редко.

Гистологическая характеристика.В целом опухоль аналогична микроскопическому строению аденокистозного рака слюнной железы. Выделять какие-либо варианты мы считаем нецелесообразным, так как в одной опухоли можно обнаружить участки различного строения. Исключение представляет аденокистозный рак с гиалинозом стромы.

Опухоль в основном состоит из однотипных мелких темных клеток со скудной цитоплазмой и мономорфными гиперхромными ядрами (рис.33). Атипические митозы отсутствуют. Эти клетки формируют солидные, трабекулярные, солидно-альвеолярные, мелкие железистоподобные структуры, образующие обширные поля ажурного (криброзного) строения. Более крупные кисты встречаются значительно реже, чем в аналогичной опухоли слюнной железы. Кроме темных клеток можно встретить крупные клеточные элементы со светлой цитоплазмой. Эти клетки окаймляют просветы некоторых железистоподобных образований. В некоторых участках аденокистозного рака выражен гиалиноз. Часто в одной и той же опухоли можно видеть все перечисленные выше морфологические структуры.

Аденокистозный рак с выраженным гиалинозом состоит из мелких опухолевых клеток, замурованных в виде островков или анастомозирующих тяжей в гиалинизированной строме. Подобный вариант аденокистозного рака четко отграничен от соседних тканей фиброзной капсулой. Однако, он, как правило, обладает отчетливым инфильтрирующим ростом с распространением опухолевых комплексов за пределы местами сохранившейся капсулы. Выраженный перитрахеальный рост, инвазияокружающих структур шеи и средостения, обнаружение опухолевых элементов в просвете сосудов являются признаками неблагоприятного прогноза и гематогенной диссеминации.

Описано метастазирование аденокистозного рака трахеи в плаценту у больной 36 лет, у которой рецидив опухоли возник после нерадикальной эндоскопической резекции и лучевой терапии. Через 5 лет выполнена циркулярная резекция трахеи с повторной лучевой терапией по поводу нового рецидива. Ускоренный рост повторного раецидива через год на фоне 10-недельной беременности потребовал фаринголарингэктомии с резекцией трахеи. В условиях генерализации опухоли (метастазы в лимфатические узлы шеи, выпот в плевре) произведено кесарево сечение, извлечена здоровая девочка. Но больная умерла от от дыхательной недостаточности. На секции обнаружены множественные метастазы, очаги опухоли до 1 см в диаметре, в том числе и в плаценте. Ранее описано метастатическое поражение плаценты и плода меланомой, раком молочной железы.

Ультраструктура. Клетки имеют хорошо выраженную базальную мембрану с многочисленными расслоениями и ответвлениями по типу гирлянд. Своеобразно взаимное расположение клеток. В одних участках они располагаются компактно, контактируя посредством десмосом. Местами между клетками остаются небольшие пространства. Кое-где отмечается расширение межклеточных пространств с образованием полостей, свободная поверхность которых имеет микроворсинки. В просвете иногда можно обнаружить хлопьевидные массы.

Большая часть клеток низкой дифференцировки с небольшим количеством органелл: отдельные митохондрии, вакуоли, полирибосомы. Клетки, непосредственно ограничивающие просвет, имеют более светлую цитоплазму, многочисленные десмосомы, светлые вакуоли, а также скопления филаментозных структур типа тонофиламентов, фокальные уплотнения отсутствуют.

О характере секрета, обнаруживаемого в просвете криброзных структур и по их периферии, высказаны неоднозначные мнения. Некоторые авторы различают два вида секрета: слизь (внутри железистых трубок) и гиалин (по периферии криброзных структур). Некоторые отмечают слабоположительную реакцию слизеподобных масс при окраске альциановым голубым, который окрашивает также и вещество вокруг криброзных и тубуло-трабекулярных структур. Но большинство исследователей считают, что клетки опухоли не обладают признаками экзо- и эндосекреции, а содержимое криброзных и протокоподобных структур расценивают как продукт деградации базальной мембраны. Гиалиноподобное вещество по тинкториальным свойствам нельзя считать слизистым [Kalifat et al., 1967].

Гистогенез аденокистозного рака остается спорным. Первоначально предполагалось, что эта опухоль, как и карциноид, относится к новобразованиям нейроэндокринной системы (F. Feyrter, 1961; D.Gullino, 1970; F.Cataliotti и соавт., 1972). В дальнейшем на основании электронномикроскопического исследования данная точка зрения была отвергнута.

В настоящее время не установлено, какие элементы серозно-слизистой железы служат источником опухолевого роста, высказываются различные мнения: эпителий выводных протоков, секреторные элементы, миоэпителиальные клетки или же, как считает S. Markel и соавт. (1964), недифференцированные клетки эпителия.

Многие исследователи подчеркивают, что аденокистозный рак гистогенетически связан с клетками выводных протоков желез, причем указывают на миоэпителий как источник роста опухоли. Y. Hoshino и J. Yamamoto (1970) наблюдали в опухоли два типа клеток: миоэпителиальные и эпителиальные. Однако И.В.Двораковская (1979); Г.А.Галил-Оглы и соавт. (1981); J. Varley и K. Hollman (1975) приводят другие данные: аденокистозный рак состоит из низкодифференцированных эпителиальных клеток без признаков какой-либо секреции. При этом И.В.Двораковская (1979) не исключает гистогенетической связи данного новообразования с миоэпителием выводных протоков бронхиальных желез.

Прогноз при аденокистозном раке зависит не только от формы роста, распространенности и характера метастазирования, но и от метода лечения. Операция до настоящего времени считалась наиболее радикальным методом. Тем не менее, еще в 1952 г. Т.И.Гордышевский описал больную 34 лет, у которой на протяжении 6 лет после удаления первичного очага аденокистозного рака шейного отдела первый рецидив возник в стенке трахеи, в торой - в зоне послеоперационного рубца. Третий рецидив обнаружен в трахеостоме через 9 лет после первой операции.

Довольно долго аденокистозный рак считался нечувствительным к облучению. Однако уже в 50-х годах появились сообщения об успешном лучевом и комбинированном лечении [Харченко В.П.,1967; Vieta J.,Maier H.,,1957; Tauxe T.,1962; Markel S. et al.,1964].

В настоящее время опухоль считается радиочувствительной, но не “радиоизлечимой”. После комбинированного лечения удается излечить 60-70% больных: при использовании только радикальной операции без облучения - 45% [Харченко В.П.,1967; Малюков А.Е.,1987; Spiro R.,1979; Gaillard J.,1979].

А.Е.Малюков (1987) провел анализ отдаленных результатов эндоскопического удаления опухоли у 17 больных аденокистозным раком трахеи. Опухоль под наркозом разрушали биопсийными щипцами, ультразвуковым и криогенным воздействием или путем выпаривания (фотокоагуляция) с использованием АИГ-лазера. В 5 наблюдениях в различные сроки возник рецидив.

При оценке отдаленных результатов лечения следует учитывать, что аденокистозный рак - растет и распространяется относительно медленно. Больных нужно прослеживать более 5 лет. 10-летняя выживаемость оперированных больных составляет 54%. После эндоскопических резекций в сочетании с лучевой терапией - 25% {Conlon A. et al.,1978].

На нашем материале до начала лечения метастазы в легких обнаружены у 2 (3,4%) больных. В отдаленные сроки множественное поражение легких возникло у 13 больных, генерализация процесса - у 3, изолированное поражение костей - у 1. Такое биологическое поведение опухоли соответствует данным других авторов.

В связи с особенностями роста, распространенности и локализации первичного очага аденокистозного рака радикальную резекцию трахеи удалось выполнить в 62% наблюдений. В большинстве случаев, независимо от радикальности, операцию комбинировали с лучевой терапией в дозе 40-60 Гр. 5 лет жили 86,3 %, 10 лет - -68,8% оперированных.

У 16 больных провели только лучевую терапию. У каждого второго удалось добиться полной ремиссии, у каждого третьего - частичной резорбции опухоли. В 2 наблюдениях эффекта лучевой терапии не отмечено. После лучевой терапии по радикальной программе 5 лет жили 60%, 10 лет - 23% облученных.

Regnard J.F. et al.(1996) проследили отдаленные результаты лечения 57 оперированных больных аденокистозным раком (сводные данные). В 9 наблюдениях возникли локо-регионарные рецидивы, в 12 - отдаленные метастазы в сочетании с локорегионарными, в 12 - только отдаленные метастазы (чаще в легком), которые возникали в среднем через 51 месяц после лечения. Регионарные метастазы существенно не снижали выживаемость. Послеоперационная лучевая терапия улучшала результаты лечения, особенно при поражении лимфатических узлов и недостаточно радикальной резекции трахеи. В целом 5 лет жили 82% больных, 10 лет - 63%.

Тем не менее, F.G.Pearson (1996), имеющий опыт 36 операций на трахее по поводу аденокистозного рака, подчеркнул, что после истино радикальной операции он никогда не встречался с рецидивами опухоли. После нерадикальной операции средний срок появления рецидива составил 8 лет. А один больной умер от прогрессирования аденокистозного рака через 27 лет после резекции трахеи.

Таким образом, безрецидивная выживаемость по нашим и литературным данным в целом составила около 60%. Характерная особенность клинических проявлений аденокистозного рака - позднее проявление рецидивов и метастазов. Наиболее радикальным является органосохраняющий комбинированный метод: циркулярная резекция в сочетании с лучевой терапией. Обычно прогрессирование включает локо-регионарное возобновление роста. Значительное количество больных живы с рецидивами. Эту особенность опухоли следует учитывать при оценке эффективности различных методов лечения в клинике. Больных следует прослеживать длительные сроки.