I. Стимуляторы дофаминергических синапсов

1. Предшественник дофамина: леводопа

2. Тормозящие распад дофамина:

а) ингибиторы МАО-Б: селегилин

б) ингибиторы КОМТ: энтакапон

3. Средства, стимулирующие выделение дофамина: амантадин

4. Агонисты дофаминовых рецепторов: бромокриптин.

II. Блокаторы холинергических синапсов (центральные М-холиноблокаторы): тригексифенидил, бипериден.

Постсинаптические дофаминовые рецепторы

Рис. 13.1. Локализация действия противопаркинсонических средств.

Примечание: МАО-В - моноаминоксидаза В; D₂-P - дофаминовые D₂ -рецепторы.

ЛЕВОДОПА (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы(около 1%) путем актив­ного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в до­фамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффекти­вен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (про­должается уменьшение количествадофаминергических нейронов в черной субстанции).

Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергичес­ких нейронов депонировать дофамин после приема леводопы со­стояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно по­являются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикине­зию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные дви­жения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорееГентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют приме­нять препараты леводопы пролонгированного действия или ком­бинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.

Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D₂-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные арит­мии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимули­рует β₁-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D₁-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-де­карбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в до­фамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезори­ентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.

Инактивацию леводопы на периферии уменьшает ЭНТАКАПОН, ко­торый ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

СЕЛЕГИЛИН (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончани­ях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в резуль­тате выделение дофамина увеличивается.Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.

АМАНТАДИН (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влияниюглутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).

БРОМОКРИПТИН (парлодел) стимулирует дофаминовые D₂-рецепторы.

Из других агонистов D₂-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсониз­ме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatumи препятствуют стиму­лирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют боль­ным с преобладанием тремора.

6