105. Механизмы эпигенетического регулирования экспрессии генов.

Эпигенетика изучает закономерности изменчивости и наследования, обусловленные механизмами, не затрагивающими изменения генетического кода. Эпигенетическое наследование контролируется с помощью механизмов метилирования ДНК, метилирования и ацетилирования гистоновых белков, приводящих к изменению статуса транскрипции. В рамках эпигенетики также рассматриваются процессы геномного импринтинга и инактивации Х-хромосомы, клеточной дифференцировки, старения и канцерогенеза.

Метилирования цитозина молекулы ДНК является центральным механизмом эпигенетичсекой регуляции транскрипции.

Эпигенетические механизмы регуляции транскрипции

• Метилирование промотора изменяет конформацию ДНК, что приводит к инактивации гена

• Метилированные сайты ДНК препятствуют взаимодействию специфических факторов транскрипции

• Метилированные сайты ДНК связывают белки, которые привлекают репрессоры транскрипции.

Функциональное значение эпигенетических механизмов для генома. В ядерном геноме гипометилированы транскрипционно активные гены эухроматина. Высоко метилирована ДНК гетерохроматина (транскрипционно неактивные и импринтированные гены). Процессы метилирования/деметилирования обеспечивают: формирование гетеро-и эухроматина; поддержание струтуры хромосом; тканеспецифическую (дифференциальную) и последовательную (временную) экспрессию генов; сайленсинг сателлитов и транспозонов; защиту против встраивания в геном чужеродной ДНК.

• Полногеномное деметилирование в эмбриогенезе. Первая волна деметилирования генома происходит в раннем эмбриогенезе. В первичных половых клетках индифферентных гонад проходит полногеномное деметилирование, которое стирает все предыдущие фенотипические модификационные признаки. Характер метилирования генома не наследуется, а устанавливаниется заново в новом организме специфическую экспрессию генов для данного организма. Другими словами, при смене поколений происходит полногеномное циклическое метилирование и деметилирование. Вторая волна деметилирования происходит в отцовском и материнском пронуклеусах в оплодотворенной яйцеклетке. После чего в зародышевых клетках, еще до стадии имплантации бластоцисты, происходит активное метилирование обоих родительских геномов. Однако, импринтированные гены во время второй волны репрограммирования сохраняют свое метилированное состояние, что позволяет наследовать специфичную для родителей моноаллельную экспрессию генов в соматических клетках в онтогенезе.

• Эпигенетические факторы в реализации фенотипа. Различие эпигенома описано у однояйцевых близнецов. В раннем возрасте эпигеном близнецов не различается. Однако, чем старше исследуемая пара, тем больше была выявлена разница в метилировании ДНК и ацетилирования гистонов, что и приводило к существенному различию фенотипов при их одинаковом генотипе.

• Эпигенетические предикторы возраста. Чем длиннее характерная продолжительность жизни у вида животного, тем медленнее снижается у этого вида уровень метилирования с возрастом.

• Роль метилирования ДНК при злокачественных новообразованиях. В трансформированных клетках выявлены разнонаправленные изменения метилирования ДНК. Инактивация посредством гиперметилирования ключевых генов-супрессоров сопровождается гипометилированием и активацией целого ряда онкогенов, факторов роста, и мобильных повторяющихся элементов, расположенных в районах гетерохроматина.

• Клонирование и эпигенетические механизмы. Естественное метилирование генома вызывает серьезные препятствия для манипуляций на клеточных ядрах, в частности, для репродуктивного или терапевтического клонирования. В результате неполного деметилирования генома соматические ядра после трансплантации в яйцеклетку не способны программировать нормальное развитие клона.