1. Увеличение метаболической стабильности (холестериновый ингибитор абсорбции)
2. Кинезин связывающий белковый ингибитор (Уменьшение показателя pKa)
Эффект на молекулярную конформацию CGRP receptor antagonists.
D как изостер H
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина – уменьшение токсичности. Пароксетин. Paroxetine (GSK), CTP-347
D замедляет эпимеризацию. Телапревир. Уменьшение скорости эпимеризации. HCV NS3 протеазный ингибитор
Продолжение неклассических биоизостеров
Моновалентные биоизостеры. Антагонисты кальциевых каналов.
Бивалентные изостеры. Простациклин, бета-лактамные антибиотики.
Тривалентные биоизостеры. Аминопирин, холестерин. Ингибитор биосинтеза холестерина
Простациклин во многом является антагонистом тромбоксана А2, так как снижает агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию, усиливает антикоагулянтное действие гепарина. Его антиагрегационное действие связано с активацией аденилатциклазы и повышением уровня цАМФ в тромбоцитах. Антиагрегантное средство, аналог простациклина PGI2. Подавляет агрегацию, адгезию и активацию тромбоцитов;
Тетравалентные биоизостеры.
Карбонильные замены.
-
Количественный анализ “активность-структура” (qsar).
Метод компьютерного прогнозирования свойств химических соединений на основе поиска количественных QSAR, Quantitative Structure Activity Relationships, количественные соотношения «структура-активность».
Одной из важнейших задач современной химической науки является установление зависимостей между структурой и свойствами веществ. Число вновь синтезируемых новых органических соединений постоянно увеличивается поэтому самой актуальной задачей является количественное предсказание конкретных свойств для новых еще не синтезированных веществ на основании определенных физико-химических параметров отдельных соединений.
Дескриптор – параметр, характеризующий структуру органического соединения, причём так, что подмечаются какие-то определенные особенности этой структуры. В принципе дескриптором может являться любое число, которое можно рассчитать из структурной формулы химического соединения – молекулярный вес, число атомов определенного типа (гибридизации), связей или групп, молекулярный объём, частичные заряды на атомах и т. д.
Для предсказания физиологической активности в QSAR обычно используют дескрипторы, рассчитанные на основе стерических, топологических особенностей структуры, электронных эффектов, липофильности. Значительную роль в QSAR имеют так называемые топологические дескрипторы. Структурные дескрипторы играют важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения с молекулой-биомишенью, дескрипторы электронных эффектов описывают ионизацию или полярность соединений. Дескрипторы липофильности позволяют произвести оценку способности растворяться в жирах, то есть характеризует способность лекарства преодолевать клеточные мембраны и разного рода биологические барьеры.
-
Биологическая мишень и строение лекарственного средства. Модель “идеального лекарства”.
Характеристики мишени
1) Наличие и структура активного центра фермента или рецептора
2) Природа и строение молекулярных субстратов-лигандов
3) Требования к структуре потенциальных природных или синтетических ингибиторов целевого белка
Биомишень – это фермент, рецептор, ионный канал или иная биологическая структура, функция которой нарушается при болезни.
Следующие требования соответствуют понятию “идеальное лекарство”
1. биосовместимость, нетоксичность, достаточная ёмкость, защищённость от действия ретикулоэндотелиальной системы, лёгкость наполнения лекарственным веществом, но вместе с тем прочность удерживания ЛС в процессе доставки.
2. Носитель снабжен «устройством», которое обеспечит его доставку по нужному адресу. Это может быть либо химическое вещество, селективно взаимодействующее с очагом поражения, либо вещество, позволяющее управлять носителем с помощью физических полей, например магнитных.
3. Доставленный «по адресу» нагруженный носитель необходимо управляемо разгрузить, т.е. он должен высвободить ЛС либо под действием внешнего фактора (изменение температуры, кислотности среды, воздействие ультразвука, света и т.д.), либо за счёт диффузии или конвекции.
4. Освободившиеся от ЛС контейнеры не должны накапливаться в организме