1. Основные понятия фармакологии. Фамакокинетика, фармакодинамика и биодоступность.

Фармакокинетика – это изучение

A - drug absorption, - всасывание

D- distribution, -распределение

M- metabolism, -метаболизм

E - excretion. – выделение

лекарственного препарата в организме с течением времени.

Фармакокине́тика — раздел фармакологии, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме животного или человека.

Фармакодинамика – это изучение влияния концентрации действующего вещества (в месте его действия - органе, рецепторе и т.д.) на результирующий эффект, включая время действия и терапевтический и побочные эффекты.

Абсолютная биодоступность (f) — часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения. Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или «эффект первичного прохождения».

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного.

Биодоступность - количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия.

Относительная биодоступность — это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

Факторы, влияющие на биодоступность

физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),

 лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное — замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

 введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи, различия в течение суток,

 скорость опорожнения желудка,

индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей: а) взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином), б) взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

белки-переносчики, субстрат для белкапереносчика (напр., P-гликопротеин).

• состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

2. Пути введения лекарства в организм.

ЭНТЕРАЛЬНЫЕ пути введения (пероральный, ректальный, под язык (сублингвально)

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ пути введения (подкожно, внутримышечно, внутривенно, субарохноидально, ингаляционно).

МЕСТНОЕ введение

Парентеральное введение обеспечивает максимально возможную биодоступность.

3. Распределение ЛП в организме. Депонирование. https://studfile.net/preview/5362733/page:6/

Транспорт лекарства

• Пассивная диффузия

• Облегчённая диффузия с переносчиком

• Активный транспорт

• Эндоцитоз и экзоцитоз

Коэффициент распределения, Кр=С(октанол)/С(вода) LogP

Коэффициент распределения, Характер распределения зависит от

• растворимости в липидах;

• степени связывания с белками плазмы крови;

• интенсивности кровотока;

• состояния плацентарного барьера;

• состояния гематоэнцефалического барьера;

Депонирование– задержка, накопление препарата в различных тканях. Свободная (фармакологически активная) фракция ЛС, поступает в ткани и органы-мишени, в которых связывается с рецепторами, оказывая тем самым фармакологический эффект. Вещество в депо – это запас, оно не выводится и не оказывает действия. По мере выведения из организма активной фракции препарат из депо поступает в плазму крови и оказывает фармакологическое действие.

Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, гипотензивный препарат эналаприл, из- за депонирования в жировой ткани, слабее действует при ожирении . Антибиотики группы тетрациклина депонируются в костной тка­ни. Их не рекомендуют назначать детям до восьми лет, так как при этом нарушается формирование скелета.

Многие лекарственные средства находится в крови в виде комплексов с белками крови. При совместном использовании двух веществ, обладающих высоким сродством к белкам крови, они могут вступать в конкурентный антагонизм за связь с белком, в результате чего активная фракция одного из них резко возрастает, а его фармакологическое действие усиливается.

4. Пути выведения лекарств из организма. https://studfile.net/preview/5362733/page:8/

Вещества выводятся с:

• почками;

• с желчью;

• с калом;

• с молоком;

• с потом;

• с выдыхаемым воздухом;

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, хинин, гистамин, тиазиды и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии. Это касается в основном липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой - повышается выведение оснований (имизина и др.). Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев. Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д. Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими. Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).

Следует также учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.).

5. Метаболизм и биотрансформация. Токсичность https://studfile.net/preview/5362733/page:7/

Метаболизм (биотрансформация):

• осуществляется микросомальными ферментами печени (главным образом);

• направлен на образование веществ менее активных;

• приводит к образованию метаболитов и конъюгатов;

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Так, окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т.д. В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-трансферазы и др. Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией. При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма

Дозой называют количество вещества, предназначенное на один прием. От дозировки зависит эффективность лечения и безопасность больного. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно- кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов.

Избирательность зависит от дозы: чем выше дозировка препарата, тем менее избирательно он действует. Опасность передозировки определяется во многом такими показателями, как широта терапевтического действия и терапевтический индекс (ТИ). Обычно эти показатели устанавливаются в экспериментах на животных. ТИ представляют собой отношение средней токсической дозы к средней эффективной дозе.

При повторном применении ЛС, действие может измениться в сторону увеличения и уменьшения эффекта. Увеличение эффекта связано с кумуляцией — накоплением в организме, это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма (сердечные гликозиды), что может привести к проявлению токсических эффектов.

Снижение эффективности (толерантность, привыкание) обусловлено уменьшением всасывания, увеличением скорости инактивации, повышением интенсивности выведения, снижением чувствительности рецепторов. Для получения исходного эффекта Дозу препарата необходимо повышать или заменять другим веществом. Возможно перекрестное привыкание к близким по химическому строению веществам.

Тахифилаксия (тахи — быстрый, филакс — бдительный, охранение) — это привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения (эфедрин, введенный повторно внутривенно через 20 минут вызывает меньший подъем АД).

Материальная кумуляция – это накопление активного вещества в организме.

Функциональная кумуляция – это накопление эффекта при повторном введении быстро выводящихся из организма лекарств.

Явления, возможные при одновременном введении лекарственных веществ: синергизм; антагонизм;

Потенцирование - это явление, при котором эффект действия двух веществ больше суммы эффектов каждого из веществ;