•Химики, биологи и медики говорят на совершенно разных языках. Например, медик просит сделать препарат для понижения кровяного давления, а биохимик предлагает найти ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента, ликвидация активности которого и приведёт к снижению давления. Язык химиков — структурные формулы, поэтому для них такая постановка задачи неприемлема. В ответ они не могут предложить ни конкретную структуру, ни даже класс требуемого соединения. Чтобы создание такого лекарства стало возможным, нужен переводчик биохимической (или фармакологической) информации на язык структурных формул.

•(Акад. Н.С. Зефиров)

•Биомишень – это фермент, рецептор, ионный канал или иная биологическая структура, функция

которой нарушается при болезни.

Рецептор – макромолекула (или

несколько), реагирующая с сигнальными молекулами – лигандами, изменяя свою пространственную конфигурацию и вызывая клеточный ответ.

4 суперсемейства рецепторов:

• связанные с G-белками

•тирозинкиназные рецепторы

•ионные каналы

•ядерные рецепторы

Сродство лиганда к

рецептору

Агонист — химическое соединение (лиганд), которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику. Обычные агонисты увеличивают отклик рецептора, обратные агонисты уменьшают его, а антагонисты блокируют действие агонистов

Характеристики агонистов

•Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными

(лекарства).

•Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию

вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.

Мембранотропные рецепторы (1)

•Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях,

домен связывания с G-белком — вблизи C-конца в цитоплазме.

•Активация рецептора приводит к тому, что его α- субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент, продуцирующий вторичные посредники.

Мембранотропные рецепторы (2)

•Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это — трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками

Ионные каналы

• Мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводить к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является холинорецептор.