Побочные эффекты и токсичность
Существенным преимуществом Мексидола является то, что он имеет незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. При изучении побочных эффектов Мексидола установлено, что он даже в верхнем диапазоне терапевтических доз не оказывает ни угнетающего, ни стимулирующего действия на спонтанную двигательную активность, не изменяет координацию движений, ориентировочно-исследовательское поведение животных, ректальную температуру, корнеальный и пиннеальный рефлексы, не вызывает сонливости. На фоне препарата сохраняется адекватность реагирования животных на провоцирующие тест стимулы, не нарушаются простые рефлексы. При увеличении средней терапевтической дозы в 4-5,5 раза Мексидол не оказывает миорелаксантного действия. Наряду с этим, Мексидол, даже в сверх высоких дозах не ухудшает память и не вызывает амнезии, а наоборот, оказывает атиамнестическое действие при нарушениях памяти.
Мексидол не оказывает негативного воздействия на печень, а наоборот, обладает гепатозащитным действием. Препарат не изменяет частоту сердечных сокращений, не изменяет артериального давления, ЭКГ, гемодинамику и ритм дыхания, не вызывает изменений в составе крови, цвета кожи и слизистых, уринации, дефекации и саливации.
Побочные эффекты Мексидола выражаются главным образом в угнетении двигательной активности и нарушении координации движений и начинают проявляться у отдельных животных при повышении доз до 300 мг/кг и выше при внутрибрюшинном введении и в дозах 400 мг/кг и выше при введении Мексидола внутрь.
Длительное введение Мексидола (2-3 месяца) не вызывает снижения его терапевтического эффекта или появления дополнительных нежелательных проявлений. После прекращения длительного введения Мексидола не наблюдается синдрома отмены.
Острую токсичность Мексидола определяли по регистрации гибели животных через 24 часа после введения препарата. Летальная доза Мексидола, вызывающая гибель 50% животных (ЛД50) составляет для крыс 820 (625 - 1025) мг/кг и для мышей 475 (365 -617) мг/кг, а при введении внутрь - более 3000 мг/кг у крыс и 2010 (1608 - 2513) мг/кг у мышей. Изучение хронической токсичности Мексидола при длительном применении внутрь и парэнтерально у экспериментальных животных не выявило существенных изменений со стороны органов и тканей организма.
Сопоставление эффективных терапевтических доз Мексидола с дозами, вызывающими побочное действие (седацию, нарушение координации, НД50) или токсическими, летальными дозами (ЛД50) показывает значительную терапевтическую широту Мексидола. Терапевтический индекс, вычисляемый по соотношению НД50/ЭД50 равен 6,2, а по соотношению ЛД50/ЭД50 составляет 16,4, что свидетельствует о безвредности и безопасности препарата.
Фармакокинетика и метаболизм
Мексидол обладает высокой биодоступностью. При парэнтеральном введении крысам он быстро всасывается из брюшной полости с периодом полуабсорбции 0,94 часа и максимальные концентрации в плазме достигаются через 3 часа, а в мозге и печени животных - через 2-3 часа. Изучение связывающей способности мембран эндоплазматического ретикулума печени и мозга крыс с Мексидолом показало, что вещество в значительных количествах определяется в мембранах на протяжении 72 часов, что свидетельствует о мембранотропных свойствах Мексидола. После внутривенного введения Мексидола кроликам вещество элиминируется из плазмы крови биоэкспоненциально и может определяться по теоретическим расчетам в довольно высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов. Высокая липофильность Мексидола, его способность связываться с белками плазмы крови и мембранами эндоплазматического ретикулума позволяют полагать образование в организме животных тканевого и кровяного депо Мексидола.
Анализ параметров фармакокинетики Мексидола у больных в клинике показал, что как при однократном, так и при курсовом применении, концентрация Мексидола в крови нарастает довольно быстро, достигая максимума в среднем через 0,58 часов. В то же время Мексидол быстро элиминирует из крови и через 4 часа уже практически не регистрируется. Фармакокинетические профили препарата как при однократном, так и при хроническом, введении достоверно не отличались. Изучение экскреции Мексидола с мочой показало, что он выводится как в неизмененном виде, так и в виде глюкуроноконъюгата, который составляет значительное количество. При исследовании метаболизма Мексидола у крыс было идентифицировано 5 метаболитов.
Метаболит I - фосфат (по окси группе) 3-оксипиридина, образование которого происходит в печени. В крови под влиянием щелочной фосфатазы происходит расщепление фосфата 3-оксипиридина на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин.
Метаболит II - 2-метил-6-метил-3-оксипиридин - образуется в больших количествах и обнаруживается в моче в первые и вторые сутки после введения Мексидола; этот метаболит обладает спектром фармакологической активности близким к Мексидолу.
Метаболит III - 6-метил-З-оксипиридин содержится и выводится в больших количествах с мочой.
Метаболит IV - глюкуроноконъюгат с 2-этил-6-метил-3-оксипири-дином.
Метаболит V - глюкуроноконъюгат с фосфатом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина.