VIII. Ситуационная задача.

Больной Т., 30 лет, впервые поступил в гематологическое отделение с жалобами на выраженную общую слабость, потливость, повышение температуры тела, наличие геморрагий на коже рук, груди, несколько раз были носовые кровотечения.

При осмотре: выраженная бледность кожных покровов, геморрагии на коже груди, предплечьях, увеличение шейных лимфатических узлов, тахикардия. В общем анализе крови: Нв-96 г/л. э -2,3х10¹²/л, ц.п.-0,85, лейкоциты - 28,0х10⁹/л, бл.кл.-38, п -1, с-28, э-0, б--0, , м-8, лим.-25, СОЭ-24 мм/час.

Вопросы

1. Выделите ведущие синдромы.

2. Какой предварительный диагноз вы считаете вероятным?

3. Укажите необходимы исследования для постановки окончательного диагноза.

Хронические лимфо- и миелолейкозы

I. Мотивация цели.

Своевременная диагностика хронических лейкозов позволяет разработать план лечения и провести правильную оценку ответа на проводимую терапию.

II. Цель самоподготовки.

В результате самостоятельного изучения теоретического материала по теме, студент должен знать клинико-гематологические критерии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и хронического миелолейкоза (ХМЛ), уметь назначать адекватную терапию.

III. Исходный уровень знаний.

Студент должен знать:

1. Схему нормального кроветворения.

2. Показатели крови и стернального пунктата в норме.

IV. План изучения темы.

1. Понятие ХМЛ.

2. ХМЛ: клиника, диагностика, лечение.

3. Понятие ХЛЛ.

4. Классификация ХЛЛ.

5. ХЛЛ: клиника, диагностика, лечение.

V. Краткое содержание темы.

Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы. ХМЛ - это опухоль, ассоциирующаяся со специфической хромосомной аномалией в гемопоэтических клетках – t (9, 22). Появление Рh-хромосомы (филадельфийской) отмечается в 90-95% случаев ХМЛ.

Учение о ХМЛ возникло более 150 лет назад, но до сих пор он стается одним из самых тяжелых заболеваний системы крови с высокой летальностью.

Этиология, как и у всех лейкозов, не выяснена, большое значение имеет радиация.

Заболеваемость ХМЛ приблизительно одинакова во всем мире – 1,0‑1,5 на 100000 человек в год. «Пик» заболеваемости приходится на возраст 30-40 лет. Несколько чаще болеют мужчины (1,3:1). Средняя продолжительность жизни 3,5-5 лет.

ХМЛ условно подразделяется на стадии:

1. Хроническая (начальная, развернутая).

2. Акселерации (переходная).

3. Терминальная или фаза бластной трансформации.

Часто изменения в крови обнаруживаются случайно - гипертромбоцитоз, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, относительная лимфопения, иногда увеличение эозинофилов и базофилов, СОЭ - в норме.

В дебюте заболевания жалоб больные обычно не предъявляют, но может быть общая слабость, утомляемость. Иногда первыми симптомами служат тяжесть и боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки. В начальной стадии больные за медицинской помощью обычно не обращаяются. Продолжительность этого периода 6-12 месяцев.

Затем наблюдается прогрессирующее увеличение селезенки (появляется дискомфорт, чувство тяжести в левом подреберье, физические нагрузки провоцируют острую боль и развитие инфаркта селезенки).

Рис. 1

В периферической крови выявляется нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов (при нормальном самочувствии больного), увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация), анемия нормохромная, СОЭ в норме или повышено. Количество базофилов 10% и больше является неблагоприятным прогностическим признаком. С нарастанием лейкоцитоза (свыше 30х10⁹/л) отмечается астенический синдром, возникают слабость, повышенная утомляемость, субфебриллитет (высокой температуры, как правило, не бывает). Гепатомегалия за счет миелоидной инфильтрации, однако печеночные функции не страдают.

Картина костного мозга приближается к картине периферической крови. Морфология клеток крови и костного мозга в хронической стадии существенно не отличается от нормы.

Продолжительность развернутой стадии 3-5 лет. Процесс постоянно прогрессирует. Это выражается в медленном, но неуклонном увеличении селезенки (рис. 1), в постоянном нарастании лейкоцитоза, требующего увеличения дозы миелосана или гидреа либо сокращения интервалов между курсами.

Предопределяющим признаком бластного криза ХМЛ является увеличение суммарного количества бластных клеток и промиелоцитов в периферической крови или костном мозге до 30% и более.

Терминальная стадия может иметь различные варианты: в 70-80% случаев она сопровождается увеличением числа бластных клеток в костном мозге и крови, у 5-10% больных выделяют экстрамедуллярный (внекостномозговой) бластный криз, у 10-15% больных длительно могут быть лишь единичные бласты в крови и костном мозге. Продолжительность жизни больных, вступивших в фазу бластного криза, составляет несколько месяцев. Клинически это проявляется внезапным изменением всей картины болезни: либо начинают быстро расти селезенка (инфаркты селезенки), либо без видимой причины повышается температура тела, характерна высокая лихорадка (при исключении очагов инфекции), либо появляются сильные боли в костях, либо развиваются плотные очаги саркомного роста в коже, лимфатических узлах (чаще наблюдается увеличение лимфатических узлов одной группы). Очаги саркомного роста могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани. Появляется геморрагический синдром. Все эти новые проявления болезни связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона, не способных к дифференцировке, но непрерывно пролиферирующих, вытесняющих исходный дифференцирующийся клон клеток.

Гематологическая полная ремиссия.

1. Лейкоциты меньше 9х10⁹/л.

2. Нормальная формула (метамиелоциты - 2%).

3. Отсутствие органомегалии.

Частичная ремиссия.

1. Лейкоциты меньше 20х10⁹/л.

2. Умеренная спленомегалия.

Лечение: "Д" наблюдение, избегать солнца, переохлаждения.

Основным средством лечения является миелосан, гидроксимочевина (гидреа).

В фазе акселерации могут быть использованы 6-меркаптопурин, малые дозы цитозара, метотрексат, преднизолон.

Лечение терминальной стадии: протоколы "7+3", "5+2" (цитозар+рубомицин), СОАР (циклофосфан, винкристин, цитозар, преднизолон), СНОР (циклофосфан, винкристин, рубомицин, преднизолон). Больные часто нуждаются в гемотрансфузиях (при гемоглобине ниже 80 г/л), часто наблюдаются инфекционные осложнения – назначается антибактериальная терапия.

На сегодняшний день единственным методом, излечивающим ХМЛ, признана аллогенная трансплантация костного мозга.

Перспективные подходы к терапии ХМЛ.

1. Трансплантация Рh-негативных гемопоэтических клеток, полученных из периферической крови больных ХМЛ в раннюю фазу болезни.

2. Особое внимание уделяется ингибитору Bcr-Abl тирозинкиназы – Гливеку (STI-571).

3. Применение ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. У 95-98% больных ХЛЛ - это В-клеточная опухоль.

Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

ХЛЛ составляет 30-35% от всех лейкозов, мужчины поражаются чаще в 2‑2,5 раза, возраст старше 60 лет. При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов.

Классификация ХЛЛ имеет значение для клиники: начальная стадия, развернутая стадия, терминальная стадия. Для стадирования также используются классификации ХЛЛ К. Rai и J. Binet, учитывающие лимфоцитоз, гепато- и спленомегалию, анемию, тромбоцитопению и увеличение лимфатических узлов.

Начальная стадия. Обычно компенсированные больные в дебюте заболевания выявляются случайно. Пальпируются небольшие лимфатические узлы 1-1,5 см в диаметре, мягкие, подвижные, эластичные, безболезненные. Печень и селезенка не увеличены, иногда у края реберной дуги. Может быть изменен общий анализ крови.

В гемограмме - лейкоциты до 50-60 тыс., незначительная тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз не менее 1 месяца, клетки Боткина-Гумпрехта. В костном мозге увеличен процент лимфоцитов (не меньше 30%). Продолжительность начального периода до 3-х лет.

II стадия (развернутая). Генерализованное увеличение лимфатических узлов. Они не спаяны между собой, подвижны, безболезненны - исключение составляют лимфатические узлы, расположенные у сплетений (например, плечевого). Обращает на себя внимание у таких больных одутловатость лица, шум в ушах, цианоз, осиплость голоса, расширение вен грудной клетки. Рентгенологически увеличены лимфатические узлы средостения. Увеличение лимфоидной ткани брюшной полости приводит к диарее. Может быть инфильтрация нервных корешков. Чаще поражается VIII пара черепных нервов. Инфильтраты могут быть и в ЦНС, появляется очаговая симптоматика, у пожилых пациентов могут быть кровоизлияния и тромбозы.

Инфильтраты находят и в сердце: клинические проявления - боли в области сердца, на ЭКГ - очаговые изменения. Могут быть кровоизлияния в сердечную мышцу.

Так как снижен иммунитет, часто присоединяются инфекционные осложнения.

В развернутой стадии ХЛЛ подразделяется на варианты

- Доброкачественный - характеризуется лимфоцитозом в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов на протяжении нескольких лет, медленным ростом лимфатических узлов (чаще поражаются шейные).

- Генерализованная (прогрессирующая) форма или типичный клинический вариант - изменения нарастают быстро от месяца к месяцу (количество лейкоцитов и величина л/у). Консистенция лимфатических узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.

- Спленомегалическая форма - нет значительного увеличения лимфатических узлов, большая плотная селезенка (занимает почти всю левую половину брюшной полости), незначительный лейкоцитоз в периферической крови.

Ведущие синдромы: анемический, геморрагический, инфекционных осложнений.

- Опухолевая форма - быстрый рост и значительное увеличение лимфатических узлов (консистенция их плотная) при невысоком лейкоцитозе. Увеличены миндалины, умеренная спленомегалия (рис. 2).

- Костномозговая форма характеризуется отсутствием гепатоспленомегалии, нет больших лимфатических узлов и большого количества лейкоцитов. Однако течение тяжелое. Ведущий синдром - анемический. Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией. Возможен сепсис, частые инфекции. Характерна быстропрогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга зрелыми лимфоцитами.

Рис. 2.

- Пролимфоцитарная форма - 15% и более клеток представлены пролимфоцитами.

Волосатоклеточный лейкоз. Для волосатоклеточного лейкоза характерны спленомегалия и наличие септического синдрома (инфекции, высокая лихорадка). Нет высокого лейкоцитоза, лимфоциты вытянутые, ворсинчатые или волосатые. В костном мозге - лимфатический фиброз. Положительный эффект после спленэктомии.

С течением времени одна форма ХЛЛ может переходить в другую.

III стадия - терминальная (кахектическая) - выражены анемический, геморрагический, интоксикационный синдромы, синдром инфекционных осложнений . Увеличенные лимфатические узлы приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром. Возможно развитие нейролейкемии. Может быть появление бластов в периферической крови, бластный криз или саркоматизация лимфатических узлов.

Необходимо отметить, что при ХЛЛ бывает дефицит витамина В₁₂, аутоиммунная гемолитическая анемия без значительного повышения ретикулоцитов и снижения тромбоцитов.

Критерии диагностики ХЛЛ: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга и иммунологическое подтверждение наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов. Увеличение селезенки и печени - необязательный признак, но при вовлечении их в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Боткина-Гумпрехта в мазке крови (клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка). Метод верификации диагноза – стернальная пункция.

Лечение: в начальной стадии "Д" наблюдение, запрещены инсоляция, переохлаждение, анальгетики, сульфаниламиды, барбитураты; рекомендуется щадящий режим, ограничение физических нагрузок.

Начало цитостатической терапии решается индивидуально. При появлении первых симптомов прогрессирования проводят первично-сдерживающую терапию хлорбутином, циклофосфаном.

"Золотой стандарт" лечения ХЛЛ - схемы СОР (винкристин, циклофосфан, преднизолон), СОРР (+прокарбазин или натулан), С НОР (циклофосфан, преднизолон, винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

Лучевая терапия - при симптомах сдавления органов лимфатическими узлами.

Эритроцитарная масса, тромбоконцентрат - по показаниям.

Плазмаферез - при интоксикационном синдроме.

При наличии инфекции - антибактериальная терапия как можно раньше в высоких терапевтических дозах.

Для лечения резистентных форм используется флюдарабин, пентостатин, кладрибин. При волосатоклеточном лейкозе используется интрон А. Корешковый синдром снимается рентгенотерапией.

Перспективные методы лечения: моноклональные антитела против СД 19 - мабтера (ритуксимаб), трансплантация костного мозга или стволовых периферических клеток.

Примеры формулировки диагноза:

1. Хронический миелолейкоз, фаза акселерации.

2. Хронический лимфолейкоз, развернутая стадия, типичный клинический вариант.