I. Степени крупнокапельного стеатоза:

0 степень: нет стеатоза;  1 степень: стеатоз до 33% гепатоцитов;  2 степень: стеатоз 33–66% гепатоцитов;  3 степень: стеатоз более 66%.

II. Степени насг:

1 степень (мягкий НАСГ) — стеатоз 1–2 степени, минимальная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса, лобулярное воспаление — рассеянная или минимальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, портальное воспаление отсутствует или минимальное;  2 степень (умеренный НАСГ) — стеатоз любой степени (крупно- и мелкокапельный), умеренная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса, мягкое или умеренное портальное и лобулярное воспаление в 3 зоне ацинуса, может быть перисинусоидальный фиброз;  3 степень НАСГ (тяжелый НАСГ) — панацинарный стеатоз (смешанный), выраженная баллонная дистрофия, выраженное лобулярное воспаление, мягкое или умеренное портальное воспаление.

III. Стадии фиброза:

1 стадия — перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3 зоне ацинуса, очаговый или распространенный;  2 стадия — перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3 зоне ацинуса, очаговый или распространенный перипортальный фиброз;  3 стадия — очаговый или распространенный мостовидный фиброз;  4 стадия — цирроз печени [26].

Однако, по мнению ряда авторов, эта классификация не отражает целый спектр морфологических признаков, выявляемых у больных НЖБП при гистологическом исследовании. Недавно на основе существующей классификации была разработана и предложена Шкала активности НЖБП (NAFLD activity score — NAS), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяющая такие критерии, как стеатоз (0–3), лобулярное воспаление (0–2) и баллонную дистрофию гепатоцитов (0–2). Сумма баллов менее 3 позволяет исключить НАСГ, а более 5 свидетельствует о наличии у пациента гепатита. Данная шкала используется преимущественно для оценки эффективности лечения НЖБП, поскольку позволяет определить достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени [27].

В тех случаях, когда выполнение пункционной биопсии невозможно, диагноз НЖБП устанавливается в соответствии с алгоритмом, позволяющим пошагово исключить другие заболевания печени (табл. 2).

В связи с тем, что все пациенты с МС относятся к группе риска развития НЖБП, то больные с ожирением, СД 2 типа или НТГ, нарушением липидного обмена нуждаются в дополнительном обследовании, включающем клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики НЖБП и, в особенности, НАСГ. Однако до настоящего времени НЖБП и ее проявления не входят ни в критерии постановки диагноза МС, ни в алгоритм обследования больных с подозрением на его наличие (табл. 3).

Скрининг больных на стадии доклинических проявлений МС включает:

• анамнез (наследственность, образ жизни, пищевые привычки, физические нагрузки);

• антропометрические измерения (индекс массы тела (ИМТ), объем талии (ОТ) и бедер (ОБ), индекс ОТ/ОБ);

• мониторинг артериального давления (АД), электрокардиографическое исследование;

• оценку липидограммы (ТГ, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), апо-В плазмы);

• определение уровня глюкозы натощак, глюкозотолерантный тест по показаниям;

• инсулин крови натощак.

С учетом частоты, роли и значения НЖБП, в алгоритм обследования больных с МС должны входить клинико-лабораторные и инструментальные методы, позволяющие оценить морфофункциональное состояние печени:

• объективный осмотр (оценка гепатомегалии, спленомегалии, выявление телеангиоэктазий, пальмарной эритемы и т. д.);

• клинический анализ крови (наличие тромбоцитопении, анемии);

• оценка биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, протромбин, протеинограмма);

• УЗИ печени (степень стеатоза, гепатомегалия, портальная гипертензия);

• фиброгастродуоденоскопия (скрининг варикозно-расширенных вен пищевода);

• КТ, МРТ, радиоизотопное сканирование печени;

• пункционная биопсия печени.

Обязательными показаниями для биопсии являются:

• возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии;

• сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста.

Оценивать течение НЖБП возможно на основании данных гистологического исследования печени. Однако когда выполнение биопсии недоступно, существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НЖБП с развитием гепатита и фиброза, которые были установлены при проведении статистической обработки результатов большого количества наблюдений [28–30].

К ним относятся:

• возраст старше 45 лет;

• женский пол;

• ИМТ более 28 кг/м²;

• увеличение активности АЛТ в 2 раза и более;

• уровень ТГ более 1,7 ммоль/л;

• наличие артериальной гипертензии;

• СД 2 типа;

• индекс ИР (НОМА-IR) более 5.

Выявление более 2 критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени.

Для формулировки полноценного клинического диагноза необходимо учитывать данные клинико-лабораторного и инструментального обследования, выявление факторов неблагоприятного течения заболевания и других компонентов МС. Поскольку диагноз «неалкогольная жировая болезнь печени» в МКБ-10 (ВОЗ, 1998) пока отсутствует, его формулировка практическими врачами может производиться с учетом правил диагностики алкогольной болезни печени и вирусных гепатитов. В диагнозе на первом месте лучше указывать ту нозологическую единицу, на фоне которой развилась НЖБП, далее идет форма заболевания (гепатоз или НАСГ), степень стеатоза (по данным УЗИ), активность гепатита и стадия фиброзных изменений в печени в случае проведения гепатобиопсии. Если морфологическое исследование не выполнялось, допустимым, как и при других заболеваниях печени, является заключение: неустановленный фиброз. Примеры диагностических заключений:

• Ожирение II степени. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз II степени (по УЗИ), неустановленный фиброз (биопсия не проводилась).

• Гипертоническая болезнь II стадии. Артериальная гипертензия I степени, риск высокий. Вторичная дислипопротеидемия, комбинированная. Сахарный диабет, впервые выявленный. Ожирение I степени. Неалкогольная жировая болезнь печени: неалкогольный стеатогепатит, умеренная активность, 2 стадия фиброзных изменений (перипортальный фиброз).

• Сахарный диабет 2 типа, компенсированный. Неалкогольная жировая болезнь печени: неалкогольный стеатогепатит, выраженная активность (тяжелое течение), выраженный (мостовидный) фиброз.

• Сахарный диабет 2 типа, декомпенсированный. Цирроз печени в исходе тяжелого неалкогольного стеатогепатита, субкомпенсированный, класс В по Чайлд, выраженная портальная гипертензия, асцит, варикозное расширение вен пищевода II степени.

Лечение НЖБП

В связи с высокой вероятностью неблагоприятного течения НЖБП, особенно в сочетании с другими проявлениями МС, все больные независимо от тяжести заболевания нуждаются в динамическом наблюдении и лечении. Однако до сих пор не разработаны стандартизированные терапевтические подходы к ведению пациентов с НЖБП.

Используемые направления терапии больных НЖБП основываются на механизмах развития заболевания, к которым в первую очередь относятся синдром ИР и окислительный стресс, поэтому наиболее важными задачами у данной категории пациентов являются:

1. коррекция метаболических нарушений:

   • снижение массы тела (диета и физические нагрузки);

   • повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину (метформин, тиазолидиндионы);

   • снижение уровня ТГ (фибраты, статины);

   • снижение концентрации TNFa (пентоксифиллин);

   • гипотензивная терапия (антагонисты рецепторов ангиотензина II);

2. лечение окислительного стресса:

   • антиоксиданты и гепатопротекторы (витамин Е, силибинин, бетаин, N-ацетилцистеин, урсодеоксихолевая кислота (УДК), a-липоевая кислота (АЛК));

3. восстановление микробиоценоза кишечника (эубиотики, пробиотики, пребиотики).

Диета. С учетом современных представлений об этиологии, патогенезе и факторах прогрессирования НЖБП больным рекомендуются следующие диетические принципы:

Для пациентов с избыточной массой тела и ожирением — снижение общей энергетической ценности пищевого рациона. Суточная калорийность подбирается индивидуально в зависимости от массы тела, возраста, пола, уровня физической активности с использованием специальных формул. Сначала рассчитывают количество калорий, необходимых для основного обмена:

• для женщин:

18–30 лет: (0,06 × вес в кг + 2,037) × 240  31–60 лет: (0,034 × вес в кг + 3,54) × 240  старше 60 лет: (0,04 × вес в кг + 2,76) × 240

• для мужчин:

18–30 лет: (0,06 × вес в кг + 2,9) × 240  31–60 лет: (0,05 × вес в кг + 3,65) × 240  старше 60 лет: (0,05 × вес в кг + 2,46) × 240.

Полученное значение умножают на коэффициент физической активности (1,1 — низкая активность, 1,3 — умеренная, 1,5 — тяжелая физическая работа или активное занятие спортом) и получают калорийность суточного рациона. Для снижения массы тела из рассчитанной величины суточных энергозатрат вычитают 500–700 ккал. Однако минимальное потребление калорий в сутки должно быть не менее 1200 ккал для женщин и не менее 1500 для мужчин. Доказано, что снижение массы тела на 5–10% сопровождается уменьшением гепатоспленомегалии, активности АЛТ, АСТ и коррелирует с регрессированием стеатоза печени [4]. Следует учесть, что быстрая потеря веса может привести к развитию «острого» НАСГ с формированием портального фиброза, центральных некрозов на фоне значительного повышения воспалительной активности вследствие увеличения поступления СЖК в печень на фоне периферического липолиза [5, 31]. Для больных ожирением и НЖБП безопасным и эффективным является снижение массы тела на 500 г в неделю для детей и на 1600 г в неделю для взрослых [31].

Кроме этого, всем пациентам с НЖБП рекомендуется:

• ограничение жиров до 25–30% от общей энергетической ценности пищи;

• соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот (ЖК) в пище более 1 (исключение сливочного масла, животного жира, твердых сортов маргарина и пр., употребление продуктов, богатых полиненасыщенными ЖК, — растительное масло, морепродукты, рыба, птица, маслины, орехи с учетом энергетической потребности);

• уменьшение потребления продуктов с высоким содержанием холестерина (не более 300 мг в сутки) — исключение субпродуктов (печени, почек), икры, яичного желтка, сырокопченых колбас, жирных сортов мясных и молочных продуктов;

• исключение продуктов, приготовленных в результате такой обработки пищи, как жарка, фритюр и т. д.;

• обогащение пищи витаминами и естественными пребиотиками (фрукты, топинамбур, лук-порей, артишоки);

• для больных с НТГ и СД 2 типа актуальна диета с исключением простых и ограничением сложных углеводов, что способствует достижению метаболического контроля.

Физическая нагрузка. Обязательным условием лечения больных НЖБП является физическая нагрузка. Она оказывает положительный эффект на снижение массы тела и чувствительность к инсулину, при этом увеличивается поступление СЖК в мышечную ткань, где происходит их окисление, тем самым уменьшается ИР [4]. Степень снижения ИР, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить не менее 3–4 раз в неделю, продолжительностью 30–40 минут.

Повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину. К базисным медикаментозным средствам лечения синдрома ИР у больных НЖБП могут быть отнесены инсулиновые сенситайзеры — бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) — препараты, повышающие чувствительность клеточных рецепторов к инсулину. Опыт применения данных лекарственных средств свидетельствует о положительном влиянии на клинико-морфологические проявления НЖБП в виде уменьшения активности показателей цитолитического синдрома, степени стеатоза и воспаления. Но в целом вопрос применения этих препаратов у больных НЖБП требует проведения дальнейших исследований, что обусловлено отсутствием адекватных методов контроля эффективности лечения (гепатобиопсия) в выполненных работах [32].

Гиполипидемические средства. Учитывая патогенез заболевания, у пациентов с НЖБП эффективным может оказаться применение гиполипидемических средств из группы фибратов. Однако результаты исследования с назначением клофибрата больным НЖБП показали его неэффективность [33]. Не следует забывать и о возможности развития фибрат-индуцированных гепатитов. В отношении статинов также существует ряд противопоказаний, связанных с их гепатотоксическим действием. В целом данные выполненных работ противоречивы и указывают на необходимость дальнейшего изучения возможности использования этих препаратов у пациентов с НЖБП.

Пентоксифиллин. Снижение концентрации тумор-некротизирующего фактора-a (TNFa) имеет значение для прогрессирования НЖБП. Обладая высокой биологической активностью, TNFa усиливает ИР и приводит к развитию окислительного стресса. Уменьшение его уровня в крови связано с регрессом клинических и морфологических проявлений НЖБП. Подобный эффект был обнаружен у пентоксифиллина. Назначение этого препарата у пациентов с НАСГ в суточной дозе 1200 мг на протяжении 12 месяцев было связано со снижением показателей цитолитического синдрома и достоверным улучшением гистологических показателей у 67% больных [34].

Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Формирование данного подхода обусловлено ролью ангиотензина в прогрессировании НАСГ. Установлено, что он, способствуя пролиферации миофибробластов, клеточной миграции, синтезу коллагена и провоспалительных цитокинов, активирует процессы фиброгенеза в печени. Поэтому в настоящее время исследуется возможность применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов у пациентов с НЖБП. Так, прием лозартана у пациентов с НАСГ и артериальной гипертензией в суточной дозе 50 мг в течение 38 недель приводил к достоверному снижению АЛТ и ГГТП, что сочеталось с уменьшением степени стеатоза и воспалительной активности [35].

Антиоксиданты. Применение антиоксидантов у больных НЖБП оправдано наличием окислительного стресса, что подтверждается повышением в плазме у больных НАСГ маркера окислительного стресса — тиоредоксина и снижением концентрации антиоксидантных факторов. В настоящее время активно изучается возможность использования витамина Е, эффективность которого была продемонстрирована в ряде исследований [36]. Также имеется ряд зарубежных и отечественных работ, посвященных оценке влияния УДК на морфофункциональное состояние печени. Механизмы действия этой гидрофильной кислоты связаны с тем, что, нормализуя гепатоэнтеральную циркуляцию желчных кислот и целого ряда биологически активных веществ, вытесняя токсичные желчные кислоты, она способствует ликвидации избытка холестерина в гепатоцитах, путем уменьшения его синтеза и всасывания из кишечника. УДК также обладает цитопротективным и антиапоптотическим действием, препятствуя развитию окислительного стресса, что позволяет применять ее на обоих этапах НЖБП [33].

В отношении АЛК установлено, что она обладает плейотропным действием на весь организм, оказывая положительное влияние на энергетический, липидный (тормозит синтез холестерина, подавляя высвобождение СЖК из жировой ткани, что предупреждает развитие стеатоза гепатоцитов) и углеводный (снижает ИР, усиливает захват и утилизацию глюкозы клеткой, повышает чувствительность клеточных рецепторов к инсулину) виды обменов.

Кроме этого, АЛК, имея низкий оксислительно-восстановительный потенциал, обладает мощным антиоксидантным эффектом, действуя непосредственно на печень, способствует повышению детоксицирующих субстанций в гепатоцитах (восстанавливает глутатион) и улучшению морфологических изменений [36].

Восстановление микробиоценоза кишечника. К сожалению, большинство работ, подтверждающих патогенетическую роль дисбиоза кишечника в формировании НЖБП и эффективность антибактериальных препаратов в лечении указанной нозологии, относится к 80–90-м годам прошлого столетия.

Поэтому вопрос проведения санации кишечника антибактериальными препаратами остается открытым. Антибиотики рекомендуются только при наличии верифицированной чувствительной условно-патогенной флоры в кишечнике или формировании заболевания после оперативного лечения на брюшной полости, например «синдрома приводящей петли». Преимуществом выбора при этом принадлежит препаратам, обладающим способностью хорошо накапливаться в желчи с эффектом вторичного прохождения через желудочно-кишечный тракт, к которым относятся фторхинолоны первого поколения (ципрофлоксацин). Также могут использоваться кишечные антисептики, типа метронидазола или нифуроксазид, и невсасывающиеся в кишечнике препараты, например рифаксимин.

Во всех остальных случаях, когда нет показаний для применения антибиотиков, кишечную санацию у больных НЖБП следует проводить пребиотиками, а препаратом выбора в данном случае является Эубикор. Его преимуществом является сбалансированный состав, куда входят пищевые волокна и винные дрожжи (S. vini). Кроме мощного пребиотического эффекта, Эубикор обладает хорошими сорбционными свойствами, что позволяет не только восстанавливать нормальную микрофлору, но и проводить дезинтоксикацию. По результатам исследований, прием Эубикора у данной категории пациентов способствовал дополнительному уменьшению дислипопротеидемии и повышению чувствительности к инсулину [37, 38].

Лечение неалкогольного ЖГ

В целом требования, предъявляемые к лекарственным средствам, используемым в лечении НЖБП, достаточно высоки. В первую очередь, они должны быть максимально безопасны с точки зрения гепатотоксичности, также желательно их позитивное действие на улучшение клинико-лабораторных и морфологических изменений в печени.

Собственный опыт лечения больных НЖБП на стадии гепатоза состоит в использовании комбинации АЛК с Эубикором. АЛК (препарат «Берлитион», производитель — Берлин-Хеми, Германия) назначалась по 600 ЕД внутривенно в течение 14 дней, с переходом на пероральный прием в той же суточной дозе, однократно в течение 6 месяцев. Эубикор назначался по 2 пакетика 3 раза в день во время еды. Результаты работы показали положительное влияние Берлитион и Эубикора не только на показатели липидного и углеводного обменов, но и на степень жировой дистрофии в печени по результатам ультразвукового и морфологического исследований. Положительная динамика указанных изменений имеет значение как для формирования системной ИР, являющейся основной причиной развития МС, так и для течения собственно НЖБП и развития НАСГ. Поэтому данные препараты, наряду с немедикаментозной терапией, могут рассматриваться как средства базисной терапии первой стадии НЖБП — ЖГ.

Лечение НАСГ

При развитии у пациентов НАСГ терапия заболевания усиливалась дополнительной комбинацией метформина (препарат «Сиофор», производитель — Берлин-Хеми, Германия) в дозе 1500 мг в сутки с УДК (препарат «Урсосан» фирмы PRO.MED.CS Praha a.s.) в дозе 15 мг на 1 кг массы тела, с однократным приемом через час после ужина. Длительность лечения подбиралась индивидуально, как правило, она составляла не менее 6 месяцев, иногда достигая 12 и более месяцев. Продолжительность курса зависела от выраженности клинических проявлений, комплайнса и динамики лабораторно-инструментальных показателей на фоне лечения. Назначение этих препаратов сопровождалось уменьшением не только клинико-лабораторных проявлений заболевания, но и достоверно способствовало улучшению гистологической картины печени. При этом комбинированная терапия у данной категории пациентов являлась методом выбора, поскольку именно в группе, получавшей одновременно Сиофор, Берлитион и Урсосан, динамика показателей синдромов цитолиза, холестаза, а также жирового и углеводного обменов была более значимой. На фоне лечения у больных НАСГ также отмечалось обратное развитие жировой дистрофии, достоверно уменьшилась выраженность воспалительных изменений и отсутствовало прогрессирование стадии фиброза в печени. Таким образом, комбинированная терапия воздействует на основные этиопатогенетические механизмы формирования метаболических нарушений, приводит к улучшению показателей липидного и углеводного обменов в виде нормализации уровней ЛПВП, ТГ и индекса ИР у пациентов с НАСГ.

Предложенная схема лечения НЖБП не является стандартизированной, но она патогенетически обоснована, а ее рабочий вариант может рассматриваться как применение:

• на этапе гепатоза — АЛК (Берлитион) и пребиотика (Эубикор);

• на этапе НАСГ — дополнительно метформин (Сиофор) и УДК (Урсосан).

На практике рациональный выбор того или иного препарата может определяться сочетанием НЖБП с другими компонентами МС.

Рекомендуемые алгоритмы выбора терапии пациентов с НЖБП и ожирением:

ИМТ менее 40 кг/м²:

• гипокалорийная гиполипидемическая диета;

• физические нагрузки — не менее 3–4 раз в неделю по 30–40 минут;

• Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;

• метформин (Сиофор) 20 мг/кг/сутки в 2–3 приема;

• АЛК (Берлитион) 600 ЕД в сутки;

• УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки.

ИМТ более 40 кг/м²:

• гипокалорийная гиполипидемическая диета;

• физические нагрузки — не менее 4–5 раз в неделю по 30–40 минут;

• Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;

• метформин (Сиофор) 20 мг/кг/сутки в 2–3 приема;

• (Берлитион) 600 ЕД в сутки;

• УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки;

• селективный ингибитор желудочной и панкреатической липазы (Ксеникал по 120 мг три раза в сутки);

• рассмотрение вопроса о хирургическом лечении ожирения (гастропластика, бандажирование желудка).

Сочетание НЖБП с СД 2 типа или НТГ требует адекватного метаболического контроля с достижением компенсации углеводного обмена (гликозилированный гемоглобин менее 6,5%). Рекомендуемые алгоритмы выбора терапии пациентов с НЖБП и СД 2 типа или НТГ:

• гиполипидемическая диета;

• физические нагрузки — не менее 3–4 раз в неделю по 30–40 минут;

• компенсация СД (на фоне диеты в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами или инсулином);

• Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;

• метформин (Сиофор) в индивидуально подобранной дозировке в зависимости от уровня гликемии (не назначать пациентам с далеко зашедшими формами НЖБП, с печеночной недостаточностью из-за риска развития лактат ацидоза);

• АЛК (Берлитион) 600 ЕД в сутки;

• УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки.

Артериальная гипертензия у больных НЖБП является одним из факторов риска прогрессирования фиброза, поэтому предпочтение при выборе гипотензивного препарата для коррекции уровня артериального давления (АД) должно отдаваться лекарственным средствам из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II. Рекомендуемый алгоритм выбора терапии пациентов с НЖБП и артериальной гипертензией:

• достижение оптимального АД (ограничение потребления поваренной соли до 5–6 г в сутки, увеличение в рационе продуктов, богатых калием, гиполипидемическая диета, отказ от курения, физические нагрузки), подбор препаратов из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II;

• метформин (Сиофор) 20 мг/кг/сутки в 2–3 приема;

При сочетании нескольких проявлений МС (НЖБП, ожирения, СД 2 типа, артериальной гипертензии), основу оптимальной терапии составляют:

• гипокалорийная гиполипидемическая диета;

• физические нагрузки — не менее 4–5 раз в неделю по 30–40 минут;

• Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;

• метформин (Сиофор) в индивидуально подобранной дозе;

• АЛК (Берлитион) 600 ЕД в сутки;

• УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки

• антагонист рецепторов ангиотензина II (например, лозартан).

Таким образом, своевременная диагностика НЖБП и выявление возможных факторов риска неблагоприятного течения заболевания являются важными, поскольку их учет позволяет выбрать адекватный метод лечения, препятствующий дальнейшему прогрессированию НЖБП. В связи с этим все пациенты с МС, имеющие высокую вероятность наличия НЖБП и особенно НАСГ должны быть обследованы с целью оценки морфофункционального состояния печени. При этом, несмотря на то, что формирование стандартов диагностики и лечения НЖБП остается нерешенным вопросом, медицинские специалисты, исходя из существующей необходимости, могут использовать в своей практике предложенные алгоритмы.

61. Алкогольная болезнь печени. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.

Алкогольная болезнь печени - заболевание, которое возникает при длительном (более 10-12 лет) употреблении алкоголя, который обладает прямым гепатотоксическим действием.

Среднесуточными дозами чистого этанола, приводящими к развитию болезни, являются: более 40-80г для мужчин; более 20г - для женщин. В 1 мл алкоголя содержится примерно 0,79 г этанола.

Алкогольная болезнь печени может проявляться симптомами жировой дистрофии печени (стеатоз), алкогольного гепатита и цирроза. Самой ранней и обратимой стадией повреждения печени вследствие злоупотребления алкоголем является стеатоз (возникает в 90-100% случаев).

Классификация алкогольной болезни печени

Существуют три стадии алкогольной болезни печени:

• Стеатоз печени.

Стеатоз печени вследствие злоупотребления алкоголем развивается у 90-100% пациентов. В южной Италии стеатоз диагностируется у 46,4% людей, злоупотребляющих алкоголем (более 60 г/сут) и у 95,5% страдающих ожирением.

При отказе от употребления алкоголя патологические изменения в печени, характерные для стеатоза, нормализуются в течение 2-4 недель. Часто отмечается бессимптомное течение этой стадии.

При длительном злоупотреблении алкоголем возникают алкогольный гепатит и цирроз печени .

• Алкогольный гепатит.

Алкогольный гепатит - подострое воспаление ткани печени. Гистологической характеристикой этой стадии является центрилобулярная полиморфоядерная инфильтрация, гигантские митохондрии и тельца Мэллори. Появляется центрилобулярный и перисинусоидальный фиброз.

Алкогольный гепатит сопровождается разрушением гепатоцитов, нарушением функции печени, формированием цирроза печени. У пациента появляется слабость, потеря веса, тошнота, рвота боль в правом подреберье, желтуха. Печень при осмотре увеличена и плотная.

Осложнениями алкогольного гепатита являются: кровотечения из варикозно-расширенных вен, печеночная энцефалопатия, коагулопатия, асцит , спонтанный бактериальный перитонит. Развитие осложнений свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

• Цирроз печени.

Конечной стадией алкогольной болезни печени является цирроз (развивается в 10-20% случаев), характеризующийся массивным фиброзом, очагами регенерации. У пациентов нарушается функция печени, развиваетсяпортальная гипертензия .

Факторы, способствующие развитию алкогольной болезни печени - употребление алкоголя в больших дозах, частота и продолжительность его потребления; - женский пол (у женщин активность алкогольдегидрогеназы, как правило, на порядок ниже); - генетическая предрасположенность к пониженной активности алкогольразрушающих ферментов; - сопутствующие или перенесенные болезни печени; нарушения обмена веществ (метаболический синдром, ожирение, вредные пищевые привычки), эндокринные расстройства.

Патогенез алкогольной болезни печени

• Метаболизм этанола

Большая часть этанола (85%), поступающего в организм, превращается в ацетальдегид при участии фермента алкогольдегдрогеназы желудка и печени.

Ацетальдегид, с помощью печеночного митохондриального фермента ацетальдегиддегидрогеназы подвергается дальнейшему окислению до ацетата. В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид фосфат (НАДН). Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной степени опосредованы генетическим полиморфизмом ферментных систем.

Печеночная фракция алкогольдегидрогеназы - цитоплазматическая, она метаболизирует этанол при его концентрации в крови менее 10 ммоль/л. При более высоких концентрациях этанола (более 10 ммоль/л) включается система микросомального этанолового окисления. Эта система расположена в эндоплазматическом ретикулуме и является компонентом системы цитохрома P-450 2E1печени.

Длительное употребление алкоголя повышает активность этой системы, приводя к более быстрой элиминации этанола у больных алкоголизмом, образованию большего количества его токсических метаболитов, развитию оксидативного стресса и повреждению печени. Кроме того, система цитохрома P-450 участвует в метаболизме не только этанола, но и некоторых лекарств (например, парацетамола ). Поэтому индукция системы цитохрома P-450 2E1приводит к повышенному образованию токсичных метаболитов лекарственных препаратов, приводя к поражению печени даже при применении терапевтических доз медикаментов.

• Механизм повреждения печени алкоголем

Ацетальдегид, образующийся в печени, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. К ним относятся: усиление перекисного окисления липидов; нарушение функции митохондрий; подавление репарации ДНК; нарушение функции микротрубочек; образование комплексов с белками; стимуляция синтеза коллагена; иммунные нарушения и расстройства липидного обмена.

• Активация процессов перекисного окисления липидов.

При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются свободные радикалы. Они оказывают повреждающее действие на печень за счет активизации процессов перекисного окисления липидов и индуцируют воспалительный процесс в органе.

• Нарушение функции митохондрий.

Длительное систематическое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. Развитие микровезикулярного стеатоза печени связано с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

• Подавление репарации ДНК.

Подавление репарации ДНК при длительном систематическом потреблении этанола ведет к усилению процессов апоптоза.

• Нарушение функции микротрубочек.

Образование ацетальдегидбелковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что приводит к возникновению такого патоморфологического признака, как тельца Мэллори. Кроме того, нарушение функции микротрубочек ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.

• Образование комплексов с белками.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, который возникает в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции структурных компонентов клеточных мембран - фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта. Количество ацетальдегидбелковых комплексов в биоптатах печени коррелирует с параметрами активности заболевания.

• Стимуляция синтеза коллагена.

Стимуляторами образования коллагена являются продукты перекисного окисления липидов, а также активация цитокинов, в частности, трансформирующего фактора роста. Под воздействием последнего клетки Ито печени трансформируются в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3 типа.

• Иммунные нарушения.

Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем.

Участие гуморальных механизмов проявляется в увеличении уровней сывороточных иммуноглобулинов (преимущественно IgA) в стенке синусоидов печени. Кроме того, выявляются антитела к ацетальдегидбелковым комплексам.

Клеточные механизмы заключаются в циркуляции цитотоксических лимфоцитов (CD4 и CD8) у больных острым алкогольным гепатитом.

У пациентов с алкогольной болезнью печени обнаруживаются повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, фактора некроза опухоли), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток.

• Нарушение липидного обмена.

Стеатоз печени развивается при ежедневном потреблении более 60 г алкоголя. Одним из механизмов возникновения этого патологического процесса является повышение в печени концентрации глицерин-3-фосфата (за счет увеличения количества никотинамиддинуклеотид фосфата), что приводит к усилению процессов эстерификации жирных кислот.

При алкогольной болезни печени повышается уровень свободных жирных кислот. Это повышение обусловлено прямым влиянием алкоголя на систему гипофиз-надпочечники и ускорению процессов липолиза.

Длительное систематическое потребление алкоголя ингибирует окисление жирных кислот в печени и способствует высвобождению в кровь липопротеинов низкой плотности.

Может протекать без выраженных проявлений. В ряде случаев он имеет тяжелое молниеносное течение и приводит к смерти. Болевой синдром (тупая боль в правом подреберье), диспепсическое расстройство (тошнота, рвота, диарея), слабость, расстройство аппетита и похудание – это признаки алкогольного гепатита, которые возникают чаще всего. Печеночная желтуха (кожа имеет охряной оттенок) также является частым симптомом данного заболевания. Гипертермией алкогольный гепатит сопровождается в большинстве случаев. Протеканием в течение длительного времени с периодами обострений и ремиссий характеризуется хронический алкогольный гепатит. Время от времени могут возникать умеренные боли. Также может появляться тошнота, отрыжка, изжога, диарея, чередующаяся с запорами. Желтуха отмечается лишь изредка. Когда алкогольная болезнь начинает прогрессировать, то к симптомам гепатита присоединяются признаки, которые характерны для развивающегося цирроза печени: пальмарная эритема (покраснение ладоней), телеангиэктазии (сосудистые звездочки) на лице и теле, синдром «барабанных палочек». Среди других признаков появление «часовых стекол» (патологическое изменение формы и консистенции ногтей); «головы медузы» (расширенные вены передней брюшной стенки вокруг пупка). Гинекомастию и гипогонадизм (увеличение молочных желез и уменьшение яичек) иногда отмечают у мужчин. Характерное увеличение ушных раковин у пациентов отмечается с дальнейшим развитием алкогольного цирроза. Контрактуры Дюпоитрена являются еще одним характерным проявлением алкогольной болезни печени. Первоначально они появляются на ладони над сухожилиями IV-V пальцев. Именно там обнаруживается плотный соединительнотканный узелок (иногда болезненный). Его разрастание происходит в дальнейшем с вовлечением в процесс суставов кисти. Пациенты предъявляют жалобы на затруднение в сгибании безымянного пальца и мизинца. Полное их обездвиживание может происходить в дальнейшем.

Алгоритм диагностики алкогольной болезни печени

Для диагностики алкогольной болезни печени необходим тщательный сбор анамнеза. Важно учитывать частоту, количество и вид потребляемых алкогольных напитков. С этой целью применяется опросник CAGE .

Клиническая симптоматика зависит от формы и тяжести поражения печени и проявляется слабостью, анорексией, тупой болью в области правого подреберья, тошнотой, рвотой, похуданием, желтухой , потемнением мочи, обесцвечиванием кала, повышением температуры тела.

При осмотре больного можно выявить увеличение печени и селезенки, телеангиэктазии, пальмарную эритему, гинекомастию, контрактуры Дюпюитрена, увеличение околоушных желез, отеки ног, асцит , расширение подкожных вен брюшной стенки.

Диагноз подтверждается данными лабораторных тестов: нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ , соотношениеАсАТ /АлАТ >2, повышение показателейбилирубина ,гамма-глутамилтранспептидазы ищелочной фосфатазы , увеличение концентрациииммуноглобулина А .

В биоптатах печени у пациентов с алкогольной болезнью печени выявляются баллонная и жировая дистрофия гепатоцитов, тельца Мэллори, признаки перивенулярного фиброза, лобулярная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами, участки фокального некроза. Характерно накопление железа в печени. Цирроз печени, развивающийся сначала как микронодулярный, по мере прогрессирования болезни приобретает черты макронодулярного.

Если имеются признаки перегрузки железом, то следует провести дополнительное обследование больного для исключения диагноза гемохроматоза .

У пациентов с алкогольным циррозом печени повышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы . С целью ее диагностики проводится МРТ органов брюшной полости и определяется уровень альфа-фетопротеина (при раке печени этот показатель составляет ≥ 400 нг/мл).

Осложнения алкогольной болезни печени

К развитию желудочно-кишечных кровотечений, печеночной энцефалопатии алкогольная болезнь печени приводит в достаточно большом числе случаев. В результате снижения активности данного органа в организме происходит накопление токсических веществ, которые затем откладываются в тканях головного мозга. Также АБП приводит к нарушениям в работе почек. Лица, которые страдают алкогольной болезнью, входят в группу риска развития рака печени. 

Методы лечения

• Немедикаментозные методы лечения

  • Отказ от алкоголя.

Основным методом терапии алкогольной болезни печени является полный отказ от алкоголя. На любой стадии эта мера способствует благоприятному течению заболевания. Признаки стеатоза могут исчезать при воздержании от приема алкоголя в течение 2-4 недель.

• Диетотерапия.

Важно придерживаться пищевого рациона, содержащего достаточные количества белка и калорий, так как у людей, злоупотребляющих алкоголем, часто развивается дефицит белков, витаминов и микроэлементов (особенно калия, магния и фосфора). Подробнее: Лечебное питание при заболеваниях печени.

Назначаются витамины (В ₆ , В ₁₂ , С,К,Е) в составе мультивитаминных препаратов.

При анорексии применяется зондовое или парентеральное питание. Подробнее: Энтеральное и парентеральное питание.

• Медикаментозные методы лечения

  • Дезинтоксикационная терапия.

Проведение дезинтоксикационных мероприятий необходимо при всех стадиях алкогольной болезни печени.

С этой целью вводятся:

• Глюкоза 5-10%р-р, в/в, 200-300 мл с добавлением 10-20 млЭссенциалеили 4 мл 0,5% растворалипоевой кислоты.

• Пиридоксин4 мл 5% р-ра.

• Тиамин4 мл 5% р-ра или 100-200 мгкокарбоксилазы.

• Пирацетам(Ноотропил,Пирацетам) 5 мл 20% р-ра.

• Необходимо вводить Гемодезв/в 200 мл, по 2-3 инфузии на курс.

Курс дезинтоксикационных мероприятий обычно составляет 5 дней.

• Кортикостероиды.

Применение этих препаратов оправдано у пациентов с тяжелой формой острого алкогольного гепатита при отсутствии инфекционных осложнений и желудочно-кишечных кровотечений.

Проводится 4 недельный курс лечения метилпреднизолоном(Метипред) в дозе 32 мг в день.

• Урсодеоксихолевая кислота.

Урсодеоксихолевая кислота(Урсофальк,Урсосан) оказывает стабилизирующее действие на мембраны гепатоцитов: на фоне терапии отмечается улучшение лабораторных показателей (AсАТ, АлАТ, ГГТП, билирубина). Препарат назначается в дозе 10 мг/кг/сут (2-3 капсулы в день - 500-750мг).

• Эссенциальные фосфолипиды.

Механизм действия этих препаратов заключается в восстановлении структуры клеточных мембран, нормализации молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клеток, стимуляции активности различных ферментных систем, антиоксидантных и антифибротических эффектах.

Эссенциалеприменяется в/в (струйно или капельно) по 5-10 мл. Курс состоит из 15-20 инъекций с одновременным приемом внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение 3 мес.

• Адеметионин.

Адеметионин(Гептрал) назначается в дозе 400-800 мг в/в капельно или струйно (медленно), в утренние часы; всего 15-30 инъекций. Затем можно продолжить прием препарата по 2 таблетки 2 раза в день в течение 2-3 мес.

Важным эффектом этого препарата является его антидепрессивное действие.

• Лечение контрактуры Дюпюитрена.

Лечение заболевания на начальных стадиях может быть консервативным (физиотерапия); на поздних стадиях проводится хирургическое лечение.

• Лечение цирроза печени.

При возникновении цирроза печени основная задача лечения заключается в профилактике и лечении его осложнений (кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода, асцита , печеночной энцефалопатии).

• Лечение осложнений алкогольной болезни печени.

Осложнения диагностируются у пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом печени и являются результатом развития портальной гипертензии .

Лечение асцита , спонтанного бактериального перитонита, гепаторенального синдрома,печеночной энцефалопатииикровотечений из варикозно-расширенных вен проводится медикаментозными и хирургическими методами.

Хирургическое лечение

Трансплантация печени выполняется пациентам, находящимся в терминальной стадии алкогольной болезни печени.

Основным условием для выполнения трансплантации печени является не менее чем 6-месячная абстиненция от алкоголя.

Операция позволяет добиться 5-летней выживаемости у 50% пациентов с острым алкогольным гепатитом.

62. Циррозы печени. Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, лечение.

63. Осложнения цирроза печени: клиника, диагностика, лечение.

Цирро́з пе́чени — тяжёлое заболевание печени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой. 

Чаще цирроз развивается при длительной интоксикации алкоголем (по разным данным, от 40—50 % до 70—80 %) и на фоне вирусных гепатитов В, С и D (30—40 %). Более редкие причины цирроза — болезни желчевыводящих путей(внутри- и внепечёночных), застойная сердечная недостаточность, различные химические и лекарственные интоксикации. Цирроз может развиваться и при наследственных нарушениях обмена веществ (гемохроматоз,гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность α₁-антитрипсина), и окклюзионными процессами в системе воротной вены (флебопортальный цирроз). Первичный билиарный цирроз печени возникает первично без видимой причины. Приблизительно у 10—35 % больных этиология остаётся неясна.

Выделяют следующие этапы патогенеза цирроза^[4]:

1. Действие этиологических факторов: цитопатогенное действие вирусов, иммунные механизмы, влияние гепатотоксичных цитокинов, хемокинов,прооксидантов, эйкозоноидов, ацетальдегида, железа, продуктовперекисного окисления липидов

2. Активизация функции клеток Ито, что приводит к избыточному разрастанию соединительной ткани в пространствах Диссе и перицеллюлярномуфиброзу печени

3. Нарушение кровоснабженияпаренхимыпечени за счёт капилляризациисинусоидови уменьшения сосудистого русла с развитием ишемическихнекрозовгепатоцитов

4. Активация иммунных механизмов цитолизагепатоцитов

Морфологическая классификация

Предложена Всемирной ассоциацией гепатологов (Акапулько, 1974) и ВОЗ (1978)^[3].

• мелкоузловой, или мелконодулярный цирроз (диаметр узлов от 1 до 3 мм)

• крупноузловой, или макронодулярный цирроз (диаметр узлов более 3 мм)

• неполная септальная форма

• смешанная (при которой наблюдаются различные размеры узлов) форма

Этиологическая классификация

Различают следующие формы цирроза:

• вирусный

• алкогольный

• лекарственный

• вторичный билиарный

• врождённый, при следующих заболеваниях:

  • гепатолентикулярная дегенерация

  • гемохроматоз

  • дефицит α₁-антитрипсина

  • тирозиноз

  • галактоземия

  • гликогенозы

• застойный (недостаточность кровообращения)

• болезнь и синдром Бадда-Киари

• обменно-алиментарный, при следующих состояниях:

  • наложение обходного тонкокишечного анастомоза

  • ожирение

  • тяжёлые формы сахарного диабета

• цирроз печени неясной этиологии

  • криптогенный

  • первичный билиарный

  • индийский детский

Осложнения.

• печёночная кома

• кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода

• тромбоз в системе воротной вены

• гепаторенальный синдром

• формирование рака печени — гепатоцеллюлярной карциномы

• инфекционные осложнения — пневмонии, «спонтанный» перитонит при асците, сепсис

Диагностика

Характерно повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, лейкоцитоз. При гепатолиенальном синдроме может развиваться гиперспленизм, проявляющийся лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией) и увеличением клеточных элементов в костном мозге.

Расширенные и извитые венозные коллатерали выявляются при ангиографии, компьютерной томографии,ультразвуковом исследовании или в ходе оперативного вмешательства.

Лечение Лечебно–профилактические мероприятия у больных ЦП начинаются со вторичной профилактики: – предупреждение заражения острым вирусным гепатитом, что, по данным статистики, приводит к смерти 50–60% больных в течение первого года с момента его развития; – категорический отказ от алкоголя, что позволяет существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни больных; – защита от гепатотоксических препаратов.  Этиотропная терапия для большинства форм ЦП на данный момент отсутствует. Назначают полноценное сбалансированное 5–6–разовое питание для лучшего оттока желчи, регулярного стула (диета в пределах стола № 5). При энцефалопатии прием белка уменьшают до уровня, при котором не появляются симптомы аммиачной интоксикации. Поваренную соль ограничивают, при асците назначают бессолевую диету, дополняя рацион продуктами, богатыми калием. При зуде и брадикардии уменьшают объемы мясных белков, бобовых продуктов, содержащих триптофан, тирозин, цистин и метионин, которые являются источниками токсических метаболитов и аммиака. Больные в неактивной компенсированной стадии цирроза печени в медикаментозной терапии не нуждаются. Им периодически назначают комплекс витаминов для приема внутрь.  При циррозе печени средней активности для улучшения обмена печеночных клеток рекомендуются препараты, которые включают витамины (витамины В6 и В12, ко–карбоксилаза, рутин, рибофлавин, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота), липоевую кислоту, экстракт расторопши. Курсы терапии расчитаны на 1–2 месяца. Все возрастающее значение среди данной группы препаратов приобретают лекарственные средства растительного происхождения. Очищенный сухой экстракт, получаемый из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны, и флавоноиды, – препарат Силимар оказывает выраженное гепатозащитное действие: подавляет нарастание индикаторных ферментов, стабилизируя клеточную мембрану гепатоцитов, тормозит процессы цитолиза, препятствует развитию холестаза. Он проявляет антиоксидантные и радиопротекторные свойства, усиливает детоксикационную и внешнесекреторную функцию печени, оказывает спазмолитическое и небольшое противовоспалительное действие.  

В декомпенсированной стадии цирроза печени при энцефалопатиии, асците или выраженном геморрагическом синдроме дозу липоевой кислоты или липамида увеличивают до 2–3 г в сутки, курс лечения 60–90 дней. Прием внутрь комбинируют с парентеральным введением препаратов в течение 10–20 дней. Аналогично проводят курс лечения эссенциале: внутрь по 2–3 капсулы 3 раза в день и внутривенно капельно 10–20 мл 2–3 раза в сутки на изотоническом растворе. Курс комбинированного лечения от 3 недель до 2 месяцев. По мере исчезновения явлений печеночно–клеточной недостаточности переходят к приему капсул внутрь. Общая продолжительность курса лечения до 6 месяцев. 

Прогноз Длительность жизни свыше 5 лет с момента установления диагноза отмечается у 60% больных алкогольным циррозом печени, у больных вирусным циррозом – у 30%. При первичном билиарном циррозе печени длительность жизни составляет 5–15 лет. Весьма заметно влияет на прогноз степень компенсации заболевания. Примерно половина больных с компенсированным циррозом живет более 7 лет. При развитии асцита лишь четвертая часть больных переживает 3 года. Еще более неблагоприятное прогностическое значение имеет энцефалопатия, при которой больные в большинстве случаев умирают в течение ближайшего года. Основные причины смерти – печеночная кома (40–60%) и кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта (20–40%), прочие причины – рак печени, интеркуррентные инфекции, гепаторенальный синдром.

Осложнения

1. Острое варикозное кровотечение. Возникает из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. У больного нарастает слабость, падает артериальное давление, учащается пульс, появляется рвота с примесью крови (цвета кофейной гущи). Лечение проводят в отделение интенсивной терапии, при неэффективности, применяют хирургическое методы лечения. Для остановки кровотечения применяют  внутривенное введение октропида (для снижения давления в кровотоке брюшных сосудов), эндоскопическое лечение (перевязка варикозно расширенных узлов, склеротерапия). Осторожно проводят переливание растворов и компонентов крови, для поддержания необходимого уровня гемоглобина.

2. Спонтанный бактериальный перитонит - воспаление брюшины, за счет инфицирования жидкости в брюшной полости (асцита). У больных повышается температура до 40 градусов, озноб, появляется интенсивная боль в животе. Назначают длительно антибиотики широкого спектра действия. Лечение проводят в отделение интенсивной терапии.

3. Асцит - скопление жидкости в брюшной полости. Назначают диету с ограничением белка (до 0,5 грамм на кг массы тела) и соли, мочегонные препараты, внутривенное введение альбумина (белковый препарат). При необходимости прибегают к парацентезу – удалению избытка жидкости из брюшной полости.

4. Гепаторенальный синдром – развитие острой почечной недостаточности у больных с циррозом печени. Прекращают применение мочегонных препаратов, назначают внутривенное введение альбумина. Лечение проводят в отделение интенсивной терапии.

5. Печеночная энцефалопатия. Проявляется  от незначительных неврологических нарушений (головная боль, повышенная утомляемость, заторможенность) до тяжелой комы. Так как она связана с накоплением в крови продуктов белкового обмена (аммиака) – ограничивают, или исключают из рациона белок, назначают пребиотик – лактулозу.  Она обладает слабительным действием и способностью связывать и уменьшать образования аммиака в кишечнике. При выраженных неврологических нарушениях лечения проводят в отделении интенсивной терапии.

6. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы – злокачественного новообразования печени.

Кардинальное лечение гепатоцеллюлярной карциномы и декомпенсированного цирроза печени – пересадка печени. Замена печени пациента печенью донора.

64. Билиарный цирроз печени. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.

Первичный билиарный цирроз печени

Общая часть

Первичный билиарный цирроз - хроническое, аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующими деструктивными изменениями внутрипеченочных желчных протоков, которые приводят к застою желчи и развитию печеночной недостаточности .

Первичный билиарный цирроз может манифестировать симптомами холестаза (кожный зуд, стеаторея), цирроза печени (признаки портальной гипертензии и асцит ). В некоторых случаях течение заболевания может быть бессимптомным.

Диагностика заболевания основана на оценке клинических проявлений болезни, данных лабораторных тестов (повышение уровня IgM, появление в крови антимитохондриальных антител), визуализирующих методов (УЗИ, КТ, МРТ); результатов биопсии печени.

Лечение заключается в назначении иммуносупрессивных, противовоспалительных препаратов, урсодеоксихолевой кислоты, колестирамина. В терминальной стадии первичного билиарного цирроза проводится трансплантация печени.

Классификация первичного билиарного цирроза

По характеру гистологических изменений (критерии Ludwig et al и Scheuer) можно выделить 4 стадии первичного билиарного цирроза:

I стадия первичного билиарного цирроза.

Начальная стадия (стадия воспаления). Характеризуется лимфоплазмоклеточной инфильтрацией портальных трактов, разрушением эпителия желчных протоков и базальной мембраны.

II стадия первичного билиарного цирроза.

Стадия прогрессирующего воспаления. Портальные тракты расширяются, развивается перипортальный фиброз. Могут обнаруживаться очаги воспаления, расположенные перипортально. Происходит пролиферация мелких желчных протоков.

III стадия первичного билиарного цирроза.

Возникает септальный фиброз. Обнаруживаются признаки активного воспалительного процесса. Портальные тракты запустевают и замещаются рубцовой тканью. Возникают некрозы паренхимы.

IV стадия первичного билиарного цирроза.

Цирроз. В печени появляются узлы регенерации. Выявляются очаги воспаления разной степени выраженности.

Эпидемиология первичного билиарного цирроза

Заболевание чаще возникает у женщин (в 75-90% случаев).

В США заболеваемость первичным билиарным циррозом среди женщин составляет 65,4:100 тыс., а среди мужчин - 12,1: 100 тыс. населения.

У мужчин с первичным билиарным циррозом чаще развивается гепатоцеллюлярная карцинома.

Средний возраст манифестации заболевания - 40 -60 лет.

В мире частота развития болезни выше среди жителей Великобритании и стран Скандинавского полуострова.

В некоторых случаях течение заболевания может быть бессимптомным. Однако у 40-67% пациентов клиническая симптоматика заболевания появляется примерно в течение 5-7 лет. После их возникновения и при отсутствии лечения средняя продолжительность жизни пациентов составляет 5,5-12 лет.

Если у больных нет проявлений заболевания, в сыворотке крови обнаруживаются антимитохондриальные антитела, но биохимические показатели функции печени остаются в пределах нормальных значений, то это свидетельствует в пользу медленно-прогрессирующего характера течения первичного билиарного цирроза. Параметры выживаемости у таких пациентов приближаются к таковым в общей популяции.

Средняя продолжительность жизни пациентов с бессимптомным течением первичного билиарного цирроза составляет 16 лет от момента установления диагноза, а у пациентов с развернутой клинической симптоматикой этот показатель - 7,5 лет.

Код по МКБ-10

K74.3.

Вернуться к оглавлению

Этиология и патогенез

Причины развития первичного билиарного цирроза печени не установлены.

Рассматривается роль ряда факторов в развитии заболевания:

Генетические факторы.

В генезе болезни определенная роль отводится генетическим факторам. Так, риск возникновения заболевания среди родственников первой линии родства пациента во много раз превышает аналогичный показатель среди людей, в семьях которых нет больных первичным билиарным циррозом.

Инфекции.

Имеет значение инфицирование пациента возбудителем Enterobacteriaceae sp., так как установлена перекрестная реактивность между антигенами бактериальной стенки этого микроорганизма и антигенами митохондрий. Действительно, у больных первичным билиарным циррозом часто обнаруживаются инфекции мочевых путей, вызванные грам-отрицательной флорой.

Иммунные нарушения.

В пользу аутоиммунного характера первичного билиарного цирроза свидетельствует тот факт, что заболеванию часто сопутствуют: склеродермия, ревматоидный артрит, тиреоидит, кальциноз кожи, почечный тубулярный ацидоз, синдромы Шегрена, Рейно, CREST-синдром (склеродактилия и телеангиоэктазии), нарушения моторики пищевода.

В крови пациентов с этими болезнями обнаруживаются: ревматоидный фактор , антимитохондриальные (более чем в 95% случаев) , антигладкомышечные , тиреоидные, антинуклеарные антитела .

Кроме того, у пациентов с первичным билиарным циррозом выявляются расстройства гуморального или клеточного иммунитета (например, повышение значений иммуноглобулинов в крови, в частности IgM ); нарушения регуляции продукции Т- и В-лимфоцитов.

В печени и лимфоузлах больных первичным билиарным циррозом наблюдаются гранулематозные изменения.

Патогенез первичного билиарного цирроза

CD4 и CD8 Т-лимфоциты вызывают необратимое повреждение эндотелиальных клеток мелких (междольковых) желчных протоков.

Триггерными факторами могут быть различные бактериальные или вирусные агенты, а также токсины (например, табачный дым), имеющие структурное сходство (молекулярную мимикрию) с Е2-субъединицей пируватдегидрогеназы (является мишенью для антимитохондриальных антител ), и пептидами рецепторов HLA II класса.

В результате повышается экспрессия антигенов HLA II класса на гепатоцитах и эндотелиальных клетках мелких (междольковых) желчных протоков, делая их более восприимчивыми к повреждающему действию Т-лимфоцитов. Была установлена корреляция между риском развития первичного билиарного цирроза и наличием у пациентов гаплотипов HLA-DR8 и HLA-DPB1.

Структура детерминанты пируватдегидрогеназы, которая является аутоантигеном при первичном билиарном циррозе. (J Immunol (2000) 164:3413-9)

Опосредованная иммунологическими реакциями цитотоксичность приводит к деструкции желчных протоков, нарушению процессов образования и оттока желчи. Возникает холестаз.

Желчные кислоты, накапливаясь, способствуют повреждению гепатоцитов, вызывая развитие воспалительного процесса в перипортальной зоне печени. Исходом этих патологических изменений являются фиброз и цирроз печени .

Макропрепарат печени с первичным билиарным циррозом.

Механизм появления кожного зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом может быть связан в повышенной продукцией эндогенных опиоидных пептидов и нарушением регуляции их рецепторов. Содержание продукции эндогенных опиоидных пептидов находится в прямой зависимости от показателей билирубина в крови.

Возникновение повышенной утомляемости при первичном портальном циррозе может быть связано с нарушениями гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижением уровня секреции серотонина, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли-альфа).

Клиника и осложнения

Клинические признаки заболевания появляются постепенно. При этом у половины пациентов первичный билиарный цирроз достаточно долго протекает бессимптомно.

Наиболее характерными проявлениями первичного билиарного цирроза являются: повышенная утомляемость, холестаз (который приводит к нарушению процесса всасывания жиров, поливитаминной недостаточности, остеопорозу), а также гепатоцеллюлярная дисфункция.

Клинические симптомы на ранней стадии заболевания

Ранними признаками первичного билиарного цирроза (возникают более чем в 50% случаев) являются:

Кожный зуд.

Кожный зуд возникает у 55% пациентов и почти всегда предшествует (на 6-18 месяцев) появлению желтухи . В 10% случаев наблюдается выраженный зуд. У некоторых больных зуд и желтуха возникают одновременно.

Повышенная утомляемость (у 65% пациентов).

В некоторых случаях этот симптом приводит к снижению трудоспособности пациентов и часто сопровождается депрессивными реакциями и обсессивно-компульсивным синдромом. Больных беспокоит повышенная сонливость, особенно в дневное время.

Сухость глаз.

Менее часто в начальном периоде заболевания наблюдается чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте брюшной полости (у 8-17% больных).

Клинические симптомы на поздней стадии заболевания

На поздних стадиях заболевания (обычно через несколько лет после манифестации первичного билиарного цирроза) обнаруживаются признаки декомпенсации функции печени:

Асцит.

Сосудистые звездочки.

Печеночная недостаточность и энцефалопатия .

У 10% больных вокруг глаз и на разгибательных поверхностях суставов образуются ксантелазмы и ксантомы.

Ксантелазмы (желтые, слегка возвышающиеся бляшки, вокруг век).

В 25% случаев обнаруживается гиперпигементация кожи.

В 10% случаев возникает желтуха.

Желтушность склер.

Желтуха - кожа приобретает желтый цвет.

У 50-75% пациентов развивается синдром Шегрена, основными проявлениями которого являются: ксерофтальмия (сухость глаз), ксеростомия (сухость ротовой полости).

Очень редко у пациентов можно обнаружить кольцо Кайзера-Флейшера: отложение желто-коричневого пигмента по периферии роговицы (в десцеметовой оболочке).

Осложнения первичного билиарного цирроза

Остеопороз.

Наблюдается у 30% больных. Остеопороз, наряду с недостаточностью витамина D, может стать причиной печеночной остеодистрофии (метаболическое заболевание костей), которая приводит к возникновению патологических переломов.

Недостаточность жирорастворимых витаминов.

Недостаточность жирорастворимых витаминов при первичном билиарном циррозе обусловлена холестазом, который приводит к нарушению процесса всасывания жиров. Кроме того, процесс всасывания жиров нарушается в результате длительной гипербилирубинемии.

Недостаточность витамина А приводит к ночной слепоте из-за дистрофических изменений сетчатки и зрительных нервов глаза, возникновению сухости конъюнктивы, изъязвлениям роговицы; дистрофическим изменениям кожи.

Дефицит витамина К приводит к удлинению протромбинового времени и повышенной кровоточивости.

Недостаточность витамина Е способствует появлению неврологических нарушений: мозжечковой атаксии, периферических невропатий, расстройствам проприоцептивной чувствительности.

Недостаточность витамина D, наряду с остеопорозом, может стать причиной печеночной остеодистрофии (метаболическое заболевание костей), которая приводит к возникновению патологических переломов.

Нарушения моторики пищевода.

Наблюдаются у пациентов с CREST-синдромом (склеродактилия и телеангиоэктазии) и проявляются рефлюкс-эзофагитом .

Стеаторея.

Возникает у больных с желтухой . В некоторых случаях сочетается с недостаточность функции поджелудочной железы средней степени тяжести.

Это осложнение развивается как результат пониженной экскреции желчных кислот. У пациентов с выраженной стеатореей наблюдается недостаточность витамина D.

Гипотиреоидизм.

Отмечается у 20% больных первичным билиарным циррозом. У взрослых гипотиреоидизм вызывает психическую и физическую заторможенность, пониженную чувствительность к воздействию холода, замедление пульса, увеличение веса и огрубение кожи.

У больных первичным билиарным циррозом иногда наблюдаются миелиты и миелопатии, вызванные васкулитами.

Редко диагностируется ксантоматозная периферическая нейропатия.

Диагностика

Подозрение на первичный билиарный цирроз должно возникнуть, если пациенты (чаще женщины 40-60 лет) жалуются на кожный зуд, повышенную утомляемость, чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте живота. Примерно в 25% случаев первичный билиарный цирроз диагностируется случайно, при проведении общего анализа крови (при выявлении тромбоцитопении).

Цели диагностики

Установить наличие первичного билиарного цирроза.

Выявить сопутствующие заболевания.

Провести дифференциальный диагноз.

Диагностировать осложнения.

Методы диагностики

Сбор анамнеза

В генезе болезни определенная роль отводится генетическим факторам. Так, риск возникновения заболевания среди родственников первой линии родства пациента во много раз превышает аналогичный показатель среди людей, в семьях которых нет больных первичным билиарным циррозом. Поэтому при сборе анамнеза важно учитывать состояние здоровья ближайших родственников пациента.

Необходимо уточнять, когда появились первые жалобы у пациента, и как в дальнейшем развивалось заболевание.

Физикальное исследование

Лабораторные методы диагностики

Инструментальные методы диагностики

Дополнительное обследование больных с первичным билиарным циррозом

Дифференциальный диагноз первичного билиарного цирроза

Дифференциальный диагноз первичного билиарного цирроза необходимо проводить со следующими заболеваниями:

Аутоиммунный хронический активный гепатит.

Лекарственное поражение печени (наблюдается при воздействии препаратов, вызывающих холестаз: фенотиазинов, эстрогенов, андрогенов).

Идиопатическая дуктопения взрослых.

Обструкция желчных путей камнями.

Реакция «трансплантат против хозяина».

Первичный склерозирующий холангит .

Саркоидоз

Алгоритм диагностики первичного билиарного цирроза

Диагноз заболевания устанавливается на основании клиническим симптомов заболевания, результатов лабораторных тестов, визуализирующих методов (УЗИ, КТ, МРТ) и гистологического исследования биоптатов печени.

Так, подозрение на первичный билиарный цирроз должно возникнуть, если пациенты (чаще женщины 40—60 лет) жалуются на кожный зуд, повышенную утомляемость, чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте живота). Диагноз подтверждается при обнаружении в биохимическом анализе крови повышенных в 3-4 раза показателей щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы (значения аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы повышаются незначительно).

Содержание билирубина на ранней стадии заболевания остается в пределах нормы и повышается по мере прогрессирования заболевания.

Маркером заболевания является обнаружение антимитохондриальных антител (АМА) в сыворотке крови. У некоторых пациентов, имеющих клинические, гистологические и биохимические признаки первичного билиарного цирроза, АМА не обнаруживаются. В этих случаях больным ставится диагноз аутоиммунного холангита.

Визуализирующие методы диагностики выполняются для исключения вероятности билиарной обструкции.

Биопсия печени проводится для установления или подтверждения диагноза, уточнения стадии заболевания и оценки прогноза.

Лечение

Цели лечения

Уменьшение интенсивности клинических проявлений заболевания.

Предотвращение или замедление прогрессирования заболевания.

Профилактика и лечение осложнений.

Методы лечения

Немедикаментозные мероприятия

Важно изменить образ жизни: отказаться от употребления алкоголя, приема гепатотоксических препаратов. Мероприятия, относящиеся к неспецифической терапии, направлены на достижение изменений в питании и образе жизни пациентов с циррозом печени. К ним также относятся ограничения в приеме некоторых лекарственных препаратов, соблюдение определенного уровня физической активности.

Необходимо помнить, что больным циррозом печени должно проводиться активное лечение сопутствующих инфекций; показано профилактическое назначение антибиотиков при проведении любых инструментальных манипуляций (лечение у стоматолога, лапароскопия, катетеризация). При малейших признаках декомпенсации рекомендован постельный режим и стационарное лечение.

Запрещается проведение нагрузочных исследований, бальнеологических и физиотерапевтических процедур, инсоляций.

Пациентам с хроническими заболеваниями печени рекомендуется вакцинация от гепатита А, В, пневмококковой инфекции и гриппа.

Питание пациентов с циррозом печени.

Пациентам, находящимся в компенсированной стадии цирроза печени назначается рациональное сбалансированное питание. Следует отказаться от алкоголя. Подробнее: Лечебное питание при заболеваниях печени ).

Низкобелковая диета показана больным с высоким риском развития печеночной энцефалопатии. Однако у таких пациентов существует вероятность появления мышечной слабости. При развитии признаков энцефалопатии следует уменьшить белковое питание до 40,0 г в день с равномерным распределением в течение дня.

При асците показана бессолевая диета.

Физическая активность.

После консультации с врачом поддерживать определенный уровень физической активности (для профилактики остеопороза). В компенсированной стадии больные могут выполнять работы, не связанные с вынужденным положением тела, длительной ходьбой или стоянием, колебаниями температуры окружающей среды. Рекомендуются регулярные физические нагрузки (ходьба, плавание).

Пациенты с более тяжелым течением болезни также могут осуществлять специальные комплексы физических упражнений под контролем инструктора.

Ограничение приема лекарственных препаратов.

Пациенты с хроническими заболеваниями печени и циррозом должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов ( индометацин , ибупрофен ( Нурофен )), изониазида , вальпроевой кислоты ( Депакин , Конвулекс ), эритромицина , амоксициллина /клавуланата ( Амоксиклав , Аугментин ), кетоконазола ( Низорал ), хлорпромазина ( Аминазин ), эзетимиба ( Эзетрол), аминогликозидов.

У больных декомпенсированным циррозом печени нестероидные противовоспалительные препараты могут приводить к возникновению желудочно-кишечных кровотечений, почечной недостаточности.

Рекомендуется также максимально ограничить применение лекарственных трав и БАДов к пище.

Медикаментозное лечение

Для лечения первичного билиарного цирроза применяются: иммуносупрессанты, кортикостероидные гормоны, препараты, усиливающие выведение меди, урсодеоксихолиевая кислота.

Урсодеоксихолиевая кислота (УДХК).

Лечение первичного билиарного цирроза урсодеоксихолевой кислотой (Урсофальк, Урсосан) необходимо начинать уже на I стадии (стадии воспаления) или, по крайней мере, на II стадии (стадии прогрессирующего воспаления) заболевания.

УДХК оказывает положительное воздействие на такие прогностические факторы первичного билиарного цирроза как: уровень сывороточного билирубина, выраженность некрозов ткани печени, прогрессирование гистологических изменений, асцит и отеки, а также на выраженность кожного зуда и интенсивность общей слабости.

На фоне применения урсодеоксихолевой кислоты реже возникают показания к трансплантации печени, и увеличивается продолжительность жизни больных. На I и II стадиях первичного билиарного цирроза ожидаемая продолжительность жизни пациентов составляет 20-25 лет, поэтому терапевтическая эффективность УДХК на поздних стадиях заметно снижается.

При применении УДХК в дозе 10-15 мг/кг/сут достоверно уменьшается (по сравнению с исходным уровнем) уровень характерных для первичного билиарного цирроза лабораторных показателей - щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, иммуноглобулина М и аминотрансфераз.

Примерно у 20% больных лечение препаратом может оказаться неэффективным.

Иммуносупрессанты.

Иммуносупрессанты ингибируют иммунные реакции и предотвращают прогрессирование заболевания.

Метотрексат (Метотрексат-Эбеве) улучшает биохимические и гистологические показатели заболевания. Применяется внутрь, в дозе 15 мг в неделю.

Циклоспорин (Сандиммун-Неорал) применяется внутрь в дозе 3 мг/кг/сут (в 2 приема).

Противовоспалительная терапия.

Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероидные гормоны могут применяться в низких дозах. Не назначаются при беременности и в периоде лактации.

Кортикостероидные гормоны могут уменьшать выраженность клинических проявлений первичного билиарного цирроза и улучшать биохимические и гистологические показатели заболевания. При назначении необходимо помнить о возможности развития остеопороза на фоне лечения.

Преднизолон (Преднизолон табл.) назначается внутрь в дозе 30 мг/сут. В течение 8 недель доза снижается до поддерживающей- 10 мг/сут.

Лечение нарушений метаболизма меди.

У пациентов с первичным билиарным циррозом нарушается метаболизм меди. Поэтому необходимо применение препаратов, способствующих ее выведению из организма.

Препарат выбора - D-пеницилламин (Купренил). Это хелатор меди. Применяется внутрь, натощак (не следует принимать пищу за 1,5 ч до и после приема). Взрослым назначается c постепенным увеличением дозы с 250 мг/сут (до 2 г в день). Доза делится на 4 приема. Увеличение дозы производится на 250 мг в неделю.

Лечение кожного зуда.

Кожный зуд часто оказывается резистентным к терапии и значительно ухудшает показатели качества жизни пациентов с первичным билиарным циррозом.

Колестирамин.

Колестирамин (Квестран) усиливает экскрецию желчных кислот, предотвращая их всасывание. Назначается в дозе 4 мг (смешанным с водой) во время или после еды; суточная доза составляет 12-16 мг. Колестирамин следует принимать за 1,5 ч до или после приема других препаратов во избежание неспецифического связывания и уменьшения их абсорбции в кишечнике. При уменьшении зуда дозу колестирамина необходимо снизить до минимальной.

Колестипол.

Препарат формирует растворимый комплекс между липопротеинами низкой плотности и желчными кислотами, способствуя выведению последних. Назначается внутрь: в гранулах - в дозе 5-30 мг/сут (2-4р в день), постепенно повышая ее каждые 1-2 месяца на 5 г; в таблетках по 2-16 мг/сут в начале лечения, повышая дозу на 2 г каждые 1-2 месяца.

Рифампин.

Рифампин (Бенемицин, Римактан, Тибицин) применяется внутрь в дозе 300 мг/сут 2 р/день. Препарат индуцирует микросомальные ферменты печени, ингибирует захват гепатоцитами желчных кислот и облегчает процесс их экскреции. Назначается больным, у которых имеется непереносимость колестирамина.

Антигистаминные препараты.

Назначаются на ранней стадии заболевания. С осторожностью применяются при наличии цирроза печени и признаков печеночной энцефалопатии (препараты могут угнетать функцию головного мозга).

Гидроксизин (Атаракс) назначается внутрь, в дозе 25-100 мг 2-4 р/сут.

Хирургическое лечение

Трансюгулярное интрапеченочное портосистемное шунтирование .

Эта процедура проводится при частых кровотечениях из варикозно-расширенных вен пищевода. Портосистемное шунтирование приводит к быстрой декомпрессии портальной системы, может значительно уменьшить асцит .

Трансплантация печени .

Факторами, свидетельствующими о прогрессировании первичного билиарного цирроза, являются: повышение уровней билирубина и альбумина, удлинение протромбинового времени. Показателями декомпенсации первичного билиарного цирроза также являются: резистентные к терапии кожный зуд и асцит, кровотечения из варикозно-расширенных вен, не прекращающиеся после эндоскопического лечения, печеночная энцефалопатия. В этих случаях принимается решение о трансплантации печени.

Однолетняя выживаемость после трансплантации печени составляет >90 %; 5-летняя >80 %; 10-летняя - 65%.

АМА могут обнаруживаться в крови пациентов и после трансплантации. Рецидивирование первичного билиарного цирроза в течение первых нескольких лет после операции наблюдается у 15% больных; через 10 лет этот показатель повышается до 30%.

Рецидив первичного билиарного цирроза после трансплантации печени: визуализируется перипортальный фиброз и поражение желчных протоков.

Лечение осложнений первичного билиарного цирроза

Важно как можно раньше начинать лечение осложнений первичного билиарного цирроза (остеопороз, поливитаминная недостаточность, гипотиреоидизм, нарушения моторики пищевода).

Лечение поливитаминной недостаточности.

Назначается в/м витамин А (ретинол) по 1 млн. ЕД и витамин К (фитоменадион) по 10 мг. При дефиците витамина Е пациентам проводится заместительная терапия (по 100 мг 2 раза/сут). Рекомендуется назначение витамина D (холекальциферол) по 50 000 ЕД 1-2 раза в неделю.

Лечение остеопороза.

Рекомендуется назначение витамина D по 50 000 ЕД 1-2 раза в неделю. Применяются бифосфонаты ( ралоксифен ).

Лечение гипотиреоидизма.

Лечение гипотиреоидизма проводится тироксином.

Лечение нарушений моторики пищевода.

Тактика лечения зависит от степени активности рефлюкс-эзофагита .

Тактика ведения

C момента первого обнаружения антимитохондриальных антител (манифестации заболевания) до установления диагноза проходит в среднем 6-8 лет.

Время с момента установления диагноза до стадии составляет от 4 до 6 лет. В последующие 4 года у 20% больных развивается декомпенсированный цирроз печени.

Средняя продолжительность периода от компенсированного цирроза печени до развития терминальной стадии заболевания - около 4 лет. Таким образом, от момента установления диагноза до наступления смерти проходит примерно 12-14 лет, а от вероятного начала заболевания (момент обнаружения антимитохондриальных антител) до момента смерти - 20-22 года.

Лечение первичного билиарного цирроза необходимо начинать уже на I стадии (стадии воспаления) или, по крайней мере, на II стадии (стадии прогрессирующего воспаления) заболевания.

При развитии цирроза печени и портальной гипертензии проводится терапия асцита , варикозно-расшеренных вен пищевода и желудка.

Больным, находящимся на поздней стадии первичного билиарного цирроза, УЗИ проводится каждые 6 месяцев для исключения возникновения злокачественных новообразований. Гепатоцеллюлярная карцинома обнаруживается у 6% больных первичным билиарным циррозом, чаще у мужчин.

Прогноз

В случаях, когда у больных нет проявлений заболевания, в сыворотке крови обнаруживаются антимитохондриальные антитела , но биохимические показатели функции печени остаются в пределах нормальных значений, то это свидетельствует в пользу медленно-прогрессирующего характера течения первичного билиарного цирроза. Параметры выживаемости у таких пациентов приближаются к таковым в общей популяции.

У этой категории больных, как правило, от момента манифестации первичного билиарного цирроза (обнаружение в сыворотке крови антимитохондриальных антител) до терминальной стадии проходит 15-20 лет.

Средняя продолжительность жизни пациентов с бессимптомным течением первичного билиарного цирроза составляет 16 лет от момента установления диагноза, а у пациентов с развернутой клинической симптоматикой этот показатель - 7,5 лет.

Прогностические факторы при первичном билиарном циррозе

Факторами быстрого прогрессирования первичного билиарного цирроза (предикторами быстрого прогрессирования заболевания) являются:

Выраженные патологические изменения в биоптатах печени - мелкоочаговый (ступенчатый) некроз.

Распространенность фиброза.

Выраженность цирроза.

Наличие гранулем.

Признаки холестаза.

Пожилой возраст пациентов.

Наличие отеков и асцита.

Гепатомегалия.

Печеночная энцефалопатия.

Кровотечения из варикозно-расширенных вен.

Наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний.

Изменение лабораторных показателей: билирубина, альбумина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, иммуноглобулина М.

При I стадии первичного билиарного цирроза клинически выраженный цирроз печени развивается в течение 5 лет у 4% пациентов, а при III стадии - у 59% больных.

Средняя продолжительность перехода в IV стадию при первичном билиарном циррозе составляет для больных с I стадией 25 лет, для больных со II стадией 20 лет, для больных с III стадией всего лишь 4 года.

Наиболее важными прогностическими факторами при первичном билиарном циррозе являются: содержание билирубина сыворотки крови и показатели шкалы Мэйо:

У больных с содержанием билирубина в сыворотке 2-6 мг/дл (34,2-102,6 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года.

При содержании билирубина в сыворотке 6-10 мг/дл (102,6-170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года.

У пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 10 мг/дл (более 170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

Шкала риска Мэйо является надежным методом для оценки течения первичного билиарного цирроза, как в естественных условиях, так и на фоне лечения. Шкала риска Мэйо дает возможность оценить прогноз заболевания и контролировать эффективность лечения. Кроме того, шкала риска Мэйо (модель Мэйо) позволяет рассчитать наиболее оптимальное время для проведения трансплантации печени на основании оценки 5 показателей (не прибегая к анализу гистологической картины):

Возраст пациента.

Содержание билирубина в сыворотке крови.

Содержание альбумина в сыворотке крови.

Протромбиновое время.

Наличия отеков или асцита.

Содержание сывороточного билирубина (> 17 мкмоль/л), содержание сывороточного альбумина (< 38 г/л) и выраженность ступенчатых некрозов являются независимыми прогностическими факторами первичного билиарного цирроза.

Профилактика

Профилактические мероприятия у пациентов с первичным билиарным циррозом сводятся к предупреждению прогрессирования заболевания.

С этой целью лечение заболевания необходимо начинать на I стадии (стадии воспаления) или, в крайнем случае, на II стадии (стадии прогрессирующего воспаления).

На поздних стадиях болезни, когда развились цирроз печени и портальная гипертензия , профилактические мероприятия должны быть направлены на предупреждение кровотечений из варикозных вен. С этой целью всем пациентам с циррозом печени проводится эзофагогастродуоденоскопия.

Если риск возникновения кровотечений высокий, то пациенту необходимо назначить терапию бета-адреноблокаторами . При непереносимости этих препаратов проводится склерозирование или лигирование варикозных вен. В дальнейшем повторные обследования проводятся каждые 6 месяцев.

Если размеры варикозных вен небольшие, то повторное обследование проводится через 2-3 года для оценки динамики прогрессирования патологического процесса.

Если у больного варикозные вены не обнаружены, то повторное обследование проводится через 3-5 лет.

65. Гемохроматоз. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.

Гемохроматоз наследственный — нарушение обмена веществ, проявляющееся усиленным всасыванием железа в тонкой кишке и накоплением его в тканях с последующим повреждением и недостаточностью органов. Повышенное накопление железа также может быть связано с другими причинами, например, частыми переливаниями крови или гемолитической анемией. Частота • Распространённость гена, ответственного за гемохроматоз, в Европе: гомозиготы — 0,3%, гетерозиготы — 10% • Заболевание развивается постепенно, и обычно его выявляют в возрасте 40–60 лет • У мужчин клинические проявления развиваются в 10 раз чаще, чем у женщин.

Код по международной классификации болезней МКБ-10:

• E83.1 Нарушения обмена железа

Причины

Этиология • Ген, ответственный за развитие наследственного гемохроматоза, локализован в хр. 6 (*235200, 6p21.3, ген HFE, r) • Отмечена достоверная связь заболевания с типами HLA A3, B7, B14 • Увеличение количества железа в крови может возникнуть при талассемиях, сидеробластической анемии, кожной порфирии, избыточном поступлении железа (например, вследствие приготовления алкогольных напитков в железных сосудах), повторных переливаниях крови.

Патогенез. Механизм усиления всасывания железа при наследственном гемохроматозе неизвестен. Уменьшение всасывания происходит только тогда, когда запасы железа достигают уровня, при котором происходит повреждение тканей. Потеря крови и усиленный расход железа организмом уменьшают запасы железа и задерживают развитие заболевания (кровопускания, менструации и беременность). После уменьшения запасов железа всасывание его в кишечнике вновь усиливается

Патоморфология • Эпидермис истончён, в клетках увеличено содержание меланина • Отложения железа в поджелудочной железе, сердце, гипофизе, суставах • Печень •• Железо, откладывающееся в паренхиме печени, обнаруживают в форме ферритина и гемосидерина. На ранних стадиях — отложения в перипортальных зонах, на поздних стадиях — в эпителии жёлчных протоков, в купферовских клетках, фиброзных перегородках •• Макронодулярный или смешанный цирроз печени.

Симптомы (признаки)

Клиническая картина

• Пигментация кожи (серая) преимущественно в подмышечных областях, в паху, на открытых частях тела • Астеновегетативный синдром — слабость, апатия • Поражение печени (вплоть до цирроза) •• Увеличение и уплотнение •• Тупые боли в животе, болезненность печени; иногда боли, симулирующие острый живот •• Увеличение селезёнки умеренное •• Печёночная недостаточность, асцит, кровотечение из варикозно - расширенных вен пищевода возникают редко •• У 15–30% больных с циррозом развивается гепатоцеллюлярная карцинома ••• Ухудшение состояния ••• Быстрое увеличение печени ••• Боли в животе ••• Асцит • Поражение поджелудочной железы •• Боли в животе •• Экзокринная недостаточность, диарея •• СД у 2/3 больных • Поражение сердца — рестриктивная кардиомиопатия •• Сердечная недостаточность, отёки •• Нарушения ритма, проводимости • Поражение суставов •• Чаще поражаются мелкие суставы кистей, коленные и тазобедренные суставы •• Артропатия может быть обусловлена синовитом, вызванным отложением пирофосфата кальция • Нарушения репродуктивной функции вследствие поражения гипоталамо - гипофизарной системы и нарушения обмена половых гормонов на фоне поражения печени •• Снижение либидо и потенции (38%) •• Атрофия яичек •• Аменорея (22%) •• Выпадение волос в местах вторичного оволосения.

Диагностика

Лабораторные исследования • Показатели накопления железа •• Насыщение трансферрина (сывороточная концентрация железа, делённая на ОЖСС; выражают в процентах) около 90% (в норме — 30%) •• Сывороточный ферритин: более 200 мг/л для мужчин и 150 мкг/л для женщин ••• Нормальные показатели не исключают избыточного накопления железа ••• Сывороточный ферритин повышен при выраженном некрозе гепатоцитов (освобождение из клеток печени) и некоторых злокачественных опухолях ••• Показатель целесообразно использовать для контроля эффективности лечения •• Концентрация железа в сыворотке крови повышена. Кроме гемохроматоза, повышение сывороточного железа может встретиться при опухолях (например, остром гранулоцитарном лейкозе), частых гемотрансфузиях незадолго до проведения анализа, длительном бесконтрольном приёме препаратов железа • Определение концентрации глюкозы крови и при необходимости — другие тесты для выявления СД • На поздних стадиях заболевания при проведении функциональных пробах печени обнаруживают изменения, характерные для цирроза • Генетическое тестирование.

Инструментальные исследования • Биопсия печени — лучший метод верификации диагноза гемохроматоза •• Позволяет определить стадию фиброза •• Окраска по Перлсу позволяет выявить железосодержащие пигменты. Результаты окрашивания оценивают визуально (от 0 до 4+) в зависимости от процентного содержания окрашенных клеток паренхимы печени •• Количественное определение железа в ткани печени •• Вычисление печёночного индекса железа (содержание железа [мкмоль в 1 г сухой печёночной ткани делят на возраст [в годах]) ••• Печёночный индекс железа позволяет дифференцировать гомозигот (индекс выше 1,9) от гетерозигот (индекс ниже 1,5) и других состояний, сопровождающихся повышенным накоплением железа ••• Индекс не имеет диагностического значения у больных с перегрузкой железа в результате гемотрансфузий • Рентгенография суставов •• Сужение суставной щели •• Субхондральные кисты •• Остеофиты •• При сопутствующей пирофосфатной артропатии — тени отложения пирофосфата кальция в хряще • ЭхоКГ для исключения кардиомиопатии • МРТ позволяет определить степень накопления железа в тканях.

Лечение

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения • Диета (исключение продуктов, содержащих большое количество железа, исключение употребления алкоголя, нежелательно употребление витамина С) • Выведение железа из организма — кровопускания по 500 мл 1–2 р/нед до снижения уровней железа и ферритина сыворотки, а также насыщения трансферрина железом, до нижней границы нормы. После нормализации уровня железа кровопускания по 500 мл 1 раз в 3 мес • Дефероксамин для выведения железа используют только при тяжёлой анемии или гипопротеинемии. Препарат вводят в дозе 20–50 мг/кг/сут в/в, инфузию проводят в течение 10–12 ч. При длительном применении препарата необходимо до и во время лечения проведение офтальмологического обследования • Лечение вторичных поражений (коррекция гормональных нарушений, НПВС — при поражениях суставов и т.д.).

Оперативное лечение • Трансплантация печени при развитии гепатоцеллюлярной карциномы или терминальной стадии цирроза печени • Протезирование суставов при тяжёлой артропатии.

Осложнение • Риск развития первичного рака печени на фоне цирроза выше в 200 раз и при выведении железа он не снижается • Определение концентрации АФП в сыворотке крови 1 раз в 6 мес у больных с циррозом печени в сочетании с УЗИ позволяет диагностировать опухоль на ранней стадии в 80% случаев.

Течение и прогноз определяются степенью и продолжительность перегрузки железом. Неблагоприятные прогностические факторы • Цирроз печени •• СД •• Сердечная недостаточность.

Профилактика • Обследование родственников больного •• Генетическое тестирование •• Тест на гемохроматоз (насыщение трансферрина выше 50% и концентрация ферритина в сыворотке крови более 200 мкг/л у мужчин и 150 мкг/л у женщин) у молодых гомозигот имеет чувствительность 94% и специфичность 86% •• При сохранении повышенных значений хотя бы одного показателя длительное время показано проведение пункционной биопсии печени с определением печёночного индекса железа •• При подтверждении гомозиготности необходимо лечение кровопусканиями даже при отсутствии симптомов заболевания.

Синонимы • Гемомеланоз • Диабет бронзовый • Сидерофилия • Синдром Труазье–Ано–Шоффара • Цирроз пигментный

МКБ-10 • E83.1 Нарушение обмена железа

66. Болезнь Вильсона-Коновалова. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.

Болезнь Вильсона-Коновалова(или гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и нервной системе. Описано в 1883 г. Вестфалем и в 1912 г. Вильсоном. Термин «гепатоцеребральная дистрофия» предложен Н.В.Коноваловым.

Этиология и патогенез.

В основе лежит аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма меди; ген расположен в длинной части хромосомы 13. Распространенность в различных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1 %.

Первоначально ген экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена представляет собой катионтранспортирующий Р-тип АТФазного протеина. Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению её в гепатоцитах.

С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью.

В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова - только 0.2-0.4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме.

Включение меди в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.

При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит её депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5 % больных определяется нормальный уровень церулоплазмина. При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение её с мочой.

Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Её накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е.

Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи.

Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (Iстадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная сSH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори.

Во IIстадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

В IIIстадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни.

Морфология.

В печеночной ткани наблюдаются жировая дистрофия гепатоцитов, перипортальный фиброз, субмассивные некрозы гепатоцитов, макронодуллярный цирроз. В почках - жировая и гидропическая дистрофия с отложением меди в проксимальных канальцах.

Клиническая картина.

Клинические проявления:

1. Печеночные– цирроз печени, хронический активный гепатит, фульминантная печеночная недостаточность.

На начальной стадии изменения в печени неспецифические - мелко- и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз. Далее развивается клиника хронического гепатита высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании - цирроз печени с портальной гипертензией и печеночноклеточной недостаточностью.

Фульминантная печеночная недостаточность - редкое проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается у подростков и молодых людей. Характерные признаки, позволяющие дифференцировать её с фульминантным гепатитом вирусной этиологии: небольшое повышение активности трансаминаз (с преобладанием повышения активности АСТ), низкий уровень щелочной фосфатазы, крайне низкий уровень альбумина в сыворотке крови, высокий уровень прямого и непрямого билирубина (внутрисосудистый гемолиз), гемоглобинурия, высокий уровень меди в сыворотке печени и её экскреции с мочой. Часто сопровождается гемолитической анемией, связанной с массивным высвобождением меди из печени.

Существует абдоминальная форма Керара - поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью. В дебюте – развитие отечно-асцитического синдрома, степень выраженности которого не соответствует выраженности других признаков портальной гипертензии. Постоянное наличие большого количества несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение её не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.

2. Неврологические– экстрапирамидные, церебеллярные, псевдобульбарные нарушения, судорожные припадки.

Две основные формы заболевания - ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, и дрожательная - значительно различаются по своим клиническим проявлениям. Первая характеризуется быстрым развитием общей ригидности и наличием неритмичных гиперкинезов атетоидного или торсионно-спастического характера. Ригидность распространяется на мышцы туловища, конечностей и на мышцы, участвующие в глотании и речевом акте. Отмечаются амимия, дисфагия, дизартрия. Походка становится скованной, подпрыгивающей. Ригидность мышц может приступообразно усиливаться, особенно в связи с произвольными движениями и под влиянием эмоций. Больные часто застывают в самых неудобных позах. В дистальных отделах конечностей нередко образуются контрактуры. Нарастающая ригидность быстро приводит к полной обездвиженности. Эта форма заболевания начинается в детском возрасте - от 7 до 15 лет. Висцеральные расстройства могут проявляться раньше - в возрасте 3-5 лет. Как правило, выражены признаки печеночной патологии, которые часто предшествуют развитию неврологической симптоматики.

Флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до тремора всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».

Мышечная дистония наблюдается у всех больных. Проявления дрожательно-ригидной формы различной выраженности. Определяется гипомимия, гиперсаливация, затрудненная монотонная речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. В развернутой стадии выявляется гиперкинез по типу «бьющихся крыльев», к которому могут присоединяться интенционный компонент, дизартрия, дисфагия, мозжечковые расстройства, миоклонии. Без специфической терапии нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, грубой деменции.

У больных с экстрапирамидной патологией могут развиваться пирамидные моно- и гемипарезы. Такие случаи относятся к экстрапирамидно-корковой форме гепатоцеребральной дистрофии, которая отличается от других форм значительным поражением коры больших полушарий. У больных часто отмечаются эпилептические припадки общего и особенно джексоновского характера, тяжелое нарушение интеллекта с грубыми нарушениям личности. Психические нарушения могут иметь место и у больных с другими формами заболевания. Они характеризуются изменениями эмоционально-волевой сферы, снижением психической активности и интеллекта. Наряду с этим наблюдаются случаи доброкачественного течения гепатоцеребральной дистрофии, когда у больных в течение длительного времени неврологическая симптоматика отсутствует или имеются очень легкие симптомы, которые не нарушают их трудоспособности. Такие больные, как правило, выявляются случайно при обследовании семей больных, с развернутой картиной заболевания.

3. Психиатрические- нарушения в эмоциональной сфере, психоз, нарушения поведения, познавательной деятельности.

4. Гематологические- гемолиз, анемия, тромбоцитопения, нарушения свертывающей системы крови. У 15 % больных могут наблюдаться явления острого внутрисосудистого гемолиза. Гемолиз обычно временный, проходит самостоятельно, предшествуя ярким клиническим признакам поражения печени в течение нескольких лет. Иногда может протекать одновременно с острой печеночной недостаточностью. Предполагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин.

5. Почечные- канальцевые нарушения (частичный или полный синдром Фанкони), снижение клубочковой фильтрации, нефролитиаз.

Поражение почек проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро- и микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.

6. Офтальмологические- кольцо Кайзера-Флейшера, катаракта (содержащие медь отложения в капсуле хрусталика).

7. Эндокринологические- аменорея, спонтанные аборты, задержка полового развития, гинекомастия, гирсутизм, ожирение, гипопаратироидизм.

8. Сердечно-сосудистые- кардиомиопатия, аритмия.

9. Мышечно-скелетные- остеомаляция, остеопороз, артропатия, артралгии.

10. Желудочно-кишечные- холелитиаз, панкреатит, спонтанный бактериальный перитонит.

11. Дерматологические- голубые лунки у ногтевого ложа, сосудистая пурпура, гиперпигментация кожи,acantosisnigricans.

Сам Н.В.Коновалов выдел пять форм: брюшная форма, ригидноаритмогиперкинетическая, или ранняя форма, дрожательно-ригидная форма, дрожательная форма, экстрапирамидно-корковая форма. ГЛД может начать проявляться в детском, подростковом, юношеском, зрелом возрасте и очень редко - в 50-60 лет. В 40-50 % случаев заболевание манифестирует с поражения печени, в 35-50% - с различных неврологических и/или психиатрических расстройств.

Брюшная форма - характеризуется манифестацией заболевания до 40 лет и тяжелым поражением печени по типу хронического гепатита; цирроза печени; быстропрогрессирующего (фульминатного) гепатита.

Ригидно-аритмогиперкинетическая - дебютирует в детском возрасте. Начальными симптомами могут быть трудности при выполнении мелких движений, отмечается мышечная ригидность, брадикинезия, амимия, смазанность речи, нередки эпилептические приступы, психиатрические расстройства и умеренное снижение интеллекта; Течение заболевания прогрессирующее, с эпизодами обострений и ремиссий. Дрожательно-ригидная форма - одна из наиболее частых форм ГЛД, с пиком манифестации в ювенильном возрасте. Основными и ведущими симптомами являются мышечная ригидность и тремор, усиливающийся при физическом напряжении и исчезающий во сне. В некоторых случаях наблюдаются атетоидные и хореиформные гиперкинезы, расстройства глотания и речи.

Дрожательная форма - начинается на втором-третьем десятилетии жизни. В клинической картине преобладает тремор. Частыми симптомами являются брадилалия, брадикинезия, тяжелый психо-органический синдром, нередки эпилептические приступы. Экстрапирамидно-корковая форма - встречается реже других форм, начинается обычно как одна из вышеописанных форм. Типичные для данной формы ГЛД экстрапирамидные и пирамидные нарушения, эпилептические приступы и выраженный интеллектуальный дефицит.

Диагностика.

Подозрение на наличие болезни Вильсона-Коновалова должно возникнуть при:

• неуточненной этиологии хронического гепатита и цирроза;

• фульминантной печеночной недостаточности;

• необъяснимом повышении уровня аминотрансфераз;

• наличии соответствующих неврологических изменений неустановленной этиологии, изменении поведения;

• психических симптомах, сочетающихся с признаками заболевания печени;

• необъяснимой приобретенной гемолитической анемии;

• семейном анамнезе по гепатоцеребральной дистрофии.

Основные (скрининговые) тесты для диагностики болезни Вильсона-Коновалова:

• обнаружение кольца Кайзера-Флейшнера: не обнаруживается у 50-62 % больных без неврологических симптомов; может отсутствовать у 5 % больных с начальными признаками поражения ЦНС;

• выявление снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови до уровня <20 мг/дл (норма 25-50 мг/дл): уровень <5 мг/дл - абсолютное доказательство болезни Вильсона-Коновалова. Умеренное снижение может встречаться у гетерозиготных носителей гена, при циррозе печени другой этиологии, при синдроме мальабсорбции, нефротическом синдроме и др.; у 10-15 % больных с абдоминальной формой заболевания уровень церулоплазмина может быть в пределах нормы;

• увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и >);

• повышение содержания меди в органах, в частности в биоптатах печени (свыше 250 мкг/г сухой массы);

• повышение экскреции меди с мочой (более 200 мкг в сутки при норме < 70 мкг в сутки);

• D-пеницилламиновый тест - повышение суточной экскреции меди до уровня >1500 мкг, в норме значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается;

• высокий уровень включения изотопа меди в церулоплазмин - в норме - отсутствие пика включения через 48 часов; тест диагностически значим только у больных с нормальным уровнем церулоплазмина;

• генетические исследования: значимы у сибсов и других членов семьи пробанда.

Для количественного определения меди в биоптатах печени используют спектрофотометрию, рентгеноструктурный анализ.

Также для диагностики используют поглощение печенью радиоактивной меди. Соотношение радиоактивности печени через 24 и 2 часа после внутривенного введения радионуклида меди в норме равно 1.4-9, а при болезни Вильсона-Коновалова 0.2-0.3. Гетерозиготные носители и больные с другими заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона-Коновалова от гепатоцеребрального синдрома при заболеваниях печени.

При КТ/МРТ головного мозга визуализируют атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, базальных ядер, в некоторых случаях - очаги некрозов в проекции скорлупы.

Лечение.

Терапия направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения её токсического воздействия.

Назначают диету № 5, богатую белком, с ограничением содержащих медь продуктов (баранина, куры, утки, колбасы, рыба, ракообразные, шампиньоны, кресс-салат, щавель, лук-порей, редис, бобовые, орехи, чернослив, каштаны, шоколад, какао, мед, перец и др.).

Основа терапии - использование препаратов, связывающих медь и выводящих её из организма:

• Британский антилюизит(2,3-димеркаптопропанол) - вводят внутримышечно по 1.25-2.5 мг/кг 2 раза в день в течение 10-20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200-300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.

• Унитиол5% - по 5-10 мл ежедневно или через день, на курс 25-30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2-3 месяца.

• D-пеницилламин.Увеличивает выведение меди с мочой: образует комплексы, которые легко фильтруются через почечные клубочки. Дозы от 0.3-1.3 до 3-4 граммов в сутки в зависимости от величины экскреции меди с мочой. Оптимальная доза препарата 0.9-1.2 грамма в сутки.

Доза препарата должна устанавливаться ежегодно, а при длительном лечении каждые 2 года на основании выделения меди с мочой, контрольных биопсий печени и определения содержания меди в биоптатах печени.

Клиническое улучшение под влиянием лечения выражается в сглаживании неврологической симптоматики, снижении активности воспалительного процесса в печени. При успешной терапии D-пеницилламином выведение меди с мочой увеличивается в 3-5 раз. В первые 2-3 недели от начала лечения может наблюдаться усиление неврологической симптоматики и ухудшение функционального состояния печени, которое затем сменяется улучшением, обычно через несколько недель или месяцев. Есть описания полного исчезновения активности хронического гепатита и цирроза по данным биопсии печени спустя годы после применения препарата.

Трансплантация печени.

Показана при фульминантной печеночной недостаточности, прогрессировании печеночной недостаточности на фоне хронического гепатита и цирроза печени при неэффективности медикаментозной терапии.

Прогноз.

Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к инвалидизации. Прогноз улучшается при назначении адекватной терапии на ранних стадиях заболевания. Терапия на поздней стадии существенно не влияет на развитие осложнений.

Смерть наступает преимущественно в молодом возрасте, как правило, от осложнений цирроза печени (кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода, печеночная недостаточность) или фульминантного гепатита, реже - от осложнений, связанных с поражением ЦНС.

Профилактика.

Ранняя диагностика заболевания. При выявлении дефектного гена в гомозиготном состоянии лечение медьхелатирующими препаратами может быть начато в раннем детском возрасте.

67. Желчнокаменная болезнь. Этиология, патогенез, классификация, клиническая картина, диагностика, осложнения, лечение и профилактика.

ЖКБ - образование камней (конкрементов) в жёлчном пузыре, жёлчных протоках.

Этиология: искусственное вскармливание неадаптированными смесями в первые 3 мес жизни (дефицит таурина), в диете дефицит пищевых волокон, витаминов, но избытокжиров, белков и легкоусвояемых углеводов, консервов. Экология, особенно состав питьевой воды. Длительное парэнтереальное питание. Хр гемолитические анемии. Ожирение. Гипертриглицеридемия. Муковисцидоз и целиакия. Хр забол киш, особ б-нь Крона. Хр забол печени. СД. Б-ть. Малоподвижный образ жизни.

Патогенез: 1)литогенная желчь. Повышение сегреции холестерина или дефицит ЖК. Образуются везикулы, которые становятся центрами кристаллизации. Так же этому способствует повреждение гепатоцитов.

2)формирование ядер первичной кристаллизации. Этому способствует воспаление ЖП, сладж в желчи (при голодании, избытке Бр, триглицеридов, дефиците холецистокинина).

3)застой желчи: часто при гиподинамии, дискинезии ЖВП, т.к. не выводится слаж желчи.

У детей чаще Бр-камни, а у подростков – холестериновые, чаще у девочек. Сочетание с дисметаболической нефропатией. При ожирении. Аномалиях ЖВП. Сопуствующие заболевания ЖКТ и наследственность.

Клиника: бессимптомное камненосительство. Боль и диспепсия как при холецистите: слабость, быстрая утомляемость, раздражительность, головные боли, субфебрилитет, потливость, тошнота, горечь во рту, понижение аппетита, рвота, отрыжка, запор, неустойчивый стул, дерматиты. Боли в животе ноющие, давящие, тупые, усиливаются через 20-30 мин после еды (особенно жирной, жареной, газированной). Но боли могут возникать и после физического и эмоционального перенапряжения, самопроизвольно. Боли могут ставится приступообразными, колющими, режущими, длится нес-ко часов. Боли в правом подреберье, в эпигастрии или без четкой локализации. Резистентность мышц ПБС, пузырные симтомы.

Желчная колика – как острый живот. Среди полного здоровья во время бега, прыжков, стресса, нарушении диеты – сильные, острые боли в правом подреберье, около пупка, в эпигастрии. Приступ от нес-их мин до часов. Возможно повышение Т, признаки интоксикации. При закупорке холедоха – желтуха, обесцвеченный стул, резкое усиление болей в животе.

Диагноз:УЗИ. В сомнительных случаях КТ, ретроградную холецистопанкреатографию водорастворимым йод-сод препаратом .