72. Мойка ампул. Сравнительная характеристика методов мойки ампул. Сушка и стерилизация ампул. Аппаратура.

Мойка ампул — одна из самых ответственных стадий ампуль­ного производства. Различают наружную и внутреннюю мойку.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2 Мариупольского завода технологического оборудования. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета вращается, чем и достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1—2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул осуществляется вакуумным, ультра­звуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым способами.

Наиболее распространен в отечественной технологии вакуумный способ мойки. Кассету с ампулами помещают в герметично закрытый аппарат так, чтобы капилляры после наполнения аппарата водой были погружены в воду, затем в нем создают и резко сбрасывают вакуум. При создании вакуума воздух, находящийся в ампулах, отсасывается и пузырьками проходит через водный слой. В момент сброса вакуума вода с силой устремляется внутрь ампул, омывая ее внутреннюю поверхность, затем при повторном создании вакуума вода со взвешенными в ней механическими примесями, ранее находившимися на стенках ампул, отсасывается и сливается из аппарата. Цикл повторяется многократно.

Простой вакуумный способ мойки малоэффективен, так как не может обеспечить требуемой чистоты ампул. Для отделения частиц механических включений от стенок ампулы воздействия только одного, даже весьма сильного турбулентного потока воды, недостаточно. Наиболее ответственным моментом в процессе мойки называют скорость удаления воды из ампул со взвешенными в ней частицами. Естественно, чем выше скорость, тем эффективнее мойка.

Разновидности вакуумного способа мойки: турбовакуумный, вихревой и пароконденсационный.

Турбовакуумный способ характеризуется более эффективной мойкой за счет резкого мгновенного гашения разрежения и ступенчатого вакуумирования. Процесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением по заданным параметрам.

В нутрь аппарата помещаются кассеты с ампулами капилля­рами вниз, закрывается крышка и создается разрежение. Рабочая емкость аппарата заполняется горячей деминерализованной водой так, чтобы капилляры были погружены в нее. Разрежение повышается примерно в 2 раза и внутри ампулы также создается вакуум. Затем быстро открывается воздушный электромагнитный клапан большого диаметра и в аппарат мгновенно поступает профильтрованный стерильный воздух. Это создает резкий перепад давлений и вода устремляется внутрь ампул в виде турбулентного фонтанирующего потока, отделяя от поверхности загрязнения и переводя их во взвешенное состояние. Далее воздушный клапан закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, разрежение вновь повышается и вода со взвешенными частицами с большой скоростью удаляется из ампул и из рабочей емкости аппарата. Высокая скорость удаление воды препятствует задержке механических частиц на стенках ампул. Затем вакуум вновь приводится к первоначальному состоянию, в рабочую емкость подается чистая вода, и цикл мойки повторяется от 4 до 8 раз (в зависимости от степени загрязнения ампул). Брак при применении этого способа высок и составляет 10—20%.

В отечественной промышленности в последнее время нашел широкое применение пароконденсационный способ мойки ампул. Сущность этого способа заключается в том, что кассету с ампулами помещают в герметический аппарат, затем из аппарата и ампул паром выдавливают атмосферный воздух и аппарат наполняют горячей водой (температура 80—90 °С). Далее пар, находящийся в ампулах, конденсируют, в результате чего они почти целиком заполняются турбулентным потоком воды. Под воздействием возникающего вакуума вода в ампулах вскипает и мгновенно выбрасывается их них. Цикл повторяют несколько раз, меняя воду.

Благодаря применению горячей воды, пара и высокоскорост­ной циркуляции жидкости этот способ значительно повышает качество очистки, а проводимая обработка ампул паром в извест­ной степени стерилизует пустые ампулы. После применения дан­ного способа мойки горячие ампулы, из которых полностью уда­лена вода, не нуждаются в сушке перед их наполнением. Данный способ не требует использования в производстве вакуумных насо­сов, относящихся к весьма водоэнергоемкому оборудованию.

Пароконденсационный способ мойки применяется в работе полу­автомата АП-30 и автоматических линий АП25М, АП2М2 и АПЗМ2.

Аппарат для пароконденсационной мойки ампул АП25М предназначен для мойки внутренней поверхности ампул, при этом ампулы обрабатываются в специальных дисковых кассетах.

Кассета с ампулами, набранными капиллярами вниз, поме­щается в рабочую емкость ап­парата, в которой создается ва­куум. Затем подаются вода и пар, за счет конденсации ко­торых внутри ампул создается вакуум. После чего происходит заполнение ампул водой тем­пературы 80—90 °С. Эффект высококачественной мойки до­стигается за счет интенсивного вскипания воды, находящейся в ампулах. При мгновенном вскипании вода выбрасывается из ампул с большой скоростью, отделяя от стенок ампул и ув­лекая за собой механические частицы.

Для работы к аппарату не­обходимо подключать фильтрованный пар давлением до 3 кгс/см², водопровод холодной обессоленной воды, моющей воды 80 — 90 °С, а также пневмопровод с давлением сжа­того воздуха не менее 3 кгс/см².

Управление процессом осуществляется автомати­чески. Производительность аппарата составляет 22—30 Особенность процесса пароконденсационной мойки ампул — вскипание моющей жидкости в ампуле в момент подачи в холодильник холодной воды при пониженной температуре кипения за счет создавшегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром. При разрежении 0,2—0,3 атм вода вскипает в диапазоне температур 90— 95 °С. Поэтому особенно важно обеспечить строгий контроль темпера­турного режима подаваемой в аппарат воды. Заполнение ампул с использованием эффекта гидравлического удара моющей жидкости о стенки и мгновенное вскипание всего объема жидкости обеспечивают интенсивную обработку стенок ампул с отслоением частиц от них, а бурное вытеснение жидкости — вывод в ней механических частиц.

Вибрационный способ мойки ампул. Как указывалось ранее, большую часть механических загрязнений на поверхности ампул составляют частицы стекла. С целью удаления их из растворов авторы данного метода использовали принцип осаждения взве­шенных в жидкости частиц по закону Стокса. Ампулы с водой устанавливают капиллярами вниз на подставку, жестко соединен­ную с вибратором; при этом концы капилляров погружены в жидкость. Ампулы подвергают вибрации, в результате чего взве­шенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и осво­бождают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятству­ющий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы. При этом объем жидкости в ампулах остается неизменным, что позволяет таким путем освобождать от примесей непосредственно растворы лекарственных веществ в момент вакуумного заполнения ими ампул. Вибраторы применяют с 50—100 Гц и амплитудой до 1 см.

С целью интенсификации процесса очистки ампул широкое применение в различных аппаратах и устройствах нашел ультразвуковой способ обработки. Прохождение ультразвука в жидкости сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями, которые в момент сжатия захлопываются. В это время давление в пузырьках может достигать нескольких тысяч атмосфер. Кавитационные полости образуются за счет присутствия в жидкости мельчайших пузырьков газа и пара или твердых частиц. Пульсирующие кавитационные пузырьки отслаивают частицы загрязнений. Оптимальными параметрами данного процесса считается частота ультразвука — 18—22 кГц и температура моющей воды 30—60 °С.

Преимущество данного способа перед другими, кроме высокой эффективности удаления прочно удерживаемых загрязнений (главным образом, частиц стекла) — возможность отбраковки ампул с микротрещинами, которые под действием ультразвука разрушаются. Положительным называют также бактерицидное действие ультразвуковых колебаний.

В качестве источника ультразвука применяют магнито­стрикционные генераторы, обычно крепящиеся на крышке или дне вакуум-моечного аппарата.

Мойка ампул ультразвуковым способом. Ампулы в кассетах заполняют горячей обессоленной водой вакуумным способом в аппарате вакуум-моечного полуавтомата, расположив их капилляры над магнитострикционными преобразователями. Расстояние капилляров, погруженных в воду от излучателей — 10 мм. Затем подачей фильтрованного воздуха гасится вакуум, и вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука и при озвучивании происходит быстрое и полное удаление воды с загрязнениями из ампулы. В зависимости от загрязненности циклы повторяются несколько раз.

Несмотря на эффективность ультразвукового способа мойки (брак составляет 5—10%), проблема эвакуации жидкости и выноса из полости ампулы взвешенных в ней частиц остается по-прежнему актуальной.

По состоянию развития техники на сегодня наиболее приемле­мое техническое решение высококачественной очистки ампул — сочетание ультразвуковой обработки с пароконденсационным или вибрационным способами.

Устройство аппарата виброультразвуковой мойки ампул в турбовакуумном аппарате, на дне которого укрепляется генератор ультразвука 5. Кассета с ампулами 3 помещается на подкассетники 2 в аппарате выполняются все операции ультразвукового способа совместно с механической вибрацией.

Брак способа достаточно низкий — 3—5%.

Термический способ.

Предварительно ампулы моют вакуумным спо­собом, заполняют водой дис­тиллированной 60—80 °С и помещают капиллярами вниз зону интенсивного нагрева Д300—400 °С). При этом тепловой поток, передающийся от стенки ампул к жидкости, вызывает конвективные токи, движение жидкости при кипении становится интенсивным. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с водой удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного дав­ления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампул зависит от двух факторов — исходной температуры воды и темпе­ратуры в зоне нагрева. Время одного цикла 5 мин. Недостатками данного способа считают относительно низкую скорость удаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.

Широко применяемая за рубежом технология шприцевой мойки ампул также не обеспечивает высокого качества их очистки, хотя в нашей стране метод не потерял своего значения, в частности для промывки крупноемких ампул.

Сущность шприцевой мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу (шприц), через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из шприца отмывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки во многом зависит от скорости циркуляции жидкости внутри ампулы, т. е. от скорости ее поступления и вытеснения. Однако шприцевая игла, введенная в отверстие капилляра, уменьшает его свободное сечение, необхо­димое для эвакуации воды. Кроме того, большое количество шприцев усложняет конструкцию машин, а также требования к форме и размерам ампул. Производительность данного способа невелика. С целью повышения эффективности его сочетают с ультразвуковым. Для проверки качества мойки при проведении загрузки моечного аппарата, в каждую кассету с ампулами в нескольких местах помещают контрольные ампулы со специально нанесенными внутри окрашенными загрязнениями. После мойки эти ампулы должны быть чистыми.

Сушка и стерилизация ампул

После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования.

Сушка проводится в специальных сушильных шкафах при температуре 120—130 °С 15—20 мин. Если необходима стери­лизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в суховоздушном стерилизаторе при 180 °С в течение 60 мин. Стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных — в отделении наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты).

Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-первых, в воздухе стерилизатора содержится большое количество частиц в виде пыли и окалины, выделяемых нагревательными элементами. Во-вторых, температура в разных зонах камеры неодинаковая. В-третьих, в стерилизатор постоянно попадает нестерильный воздух.

Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических предприятиях используют туннельные сушилки, в которых кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170 °С, а в стерилизующей — до 300 °С.

Более эффективно для стерилизации ампул применяют новые виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стериль­ного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180—300°С, фильтруется и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

73. Стабилизация инъекционных растворов. Основные принципы. Использование основных положений теории гидролитических процессов в технологии инъекционных растворов. Стабилизаторы, их характеристика, ассортимент, механизм действия. Стабилизация растворов новокаина, натрия тиосульфата, кофеина бензоата натрия.

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения. Растворы лекарственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъекций используют стабилизацию физическими, химическими и комплексными методами.

Стабилизация физическими методами:

— кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

— насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами;

— перекристаллизация исходных веществ;

— обработка растворов адсорбентами.

Стабилизация химическими методами осуществляется добавлением в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидантов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения pH среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.

Стабилизаторы — вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъекций.

Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к применению в медицинской практике; выполнять функциональное назначение — обеспечивать стойкость лекарственного средства.

Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе.

Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:

1) Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.

2) Антиокислители (антиоксиданты) — вещества, препятствующие окислению.

Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению растворимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно¬восстановительных процессов.

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кислоты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдви-гает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.

Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равновесия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обычная норма расхода стабилизатора — 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 %-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).

Новокаин — это гидрохлорид Р-диэтиламиноэтилового эфира парааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разложившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11 %.

Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии готовят асептически без тепловой стерилизации с использованием стерильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горя¬чим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 С в течение 2 ча¬сов, рН этого раствора = 5,0—5,3.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоции¬руя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоциируют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН-, в результате чего рН раствора увеличивается:

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характе¬ра — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации препаратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до критерия, соответствующего минимальному разложению веществ, добавкой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значение рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.

Для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бен¬зоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида, а к 30 %-ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.

Раствор натрия тиосульфата, имея среду, близкую к нейтральной, при незначительном понижении рН разлагается, выделяя серу и сернистый ангидрид.

Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких растворов эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82 % и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ Х). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения или насыщения азотом.

74. Стабилизация растворов для инъекций легкоокисляющихся веществ. Использование основных положений теории окислительно-восстановительных процессов в технологии инъекционных растворов. Стабилизаторы, их характеристика, ассортимент, механизм действия. Стабилизация растворов глюкозы, аскорбиновой кислоты, натрия салицилата, апоморфина гидрохлорида. Использование газовой защиты в технологии ампулированных препаратов.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салицилат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, производные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарственные вещества. Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные вещества легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН и др.

В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ лежит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цепных реакций Семенова. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, добавлением антиоксидантов. Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на прямые и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цисте-ин, метионин и др.

Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида растворимого 5 и 10 %-ные (2,0 г на 1 л раствора).

Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицилата 10 %-ному (1,0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбиновой 5%-ному (2,0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению.

Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, растворенный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые сяывают в практически недиссоциируемые соединения катионы металлов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов.

Изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реакции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции. Частично восстановленный при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется.

Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма.

Ионы тяжелых металлов часто переходят в растворы из стекла аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарствен¬ных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2,5 и 5 %-ные, для повы¬шения устойчивости которых используется добавка унитиола 0,2 %. Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5 %-ного и кислоты липоевой 0,5 %-ной (в концентрации 0,01 %), растворы циклобутония 0,7 %-ные (в концентрации 0,05 %).

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет устранения сенсибилизирующего действия света, температуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

75. Очистка растворов от механических примесей. Фильтрующие материалы и установки, используемые в заводских условиях: фильтр ХНИХФИ. Металлические, керамические, фторопластовые и мембранные фильтры, стерилизация фильтрованием.

Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Два последних типа загрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, их одновременно показывает большинство современных приборов, аналогичны и методы борьбы с ними.

Источники возможных загрязнений имеют широкий диапазон. Основные из них: воздух производственного помещения, исходное сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуника­ции, материалы первичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки), фильтрующие перегородки, обслуживающий персонал.

Из названных источников в инъекционный раствор могут попасть частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна асбеста, целлюлозы и т. д. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмы.

Фильтрование.

Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики; не изменять физико­химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и раствори­телями; выдерживать тепловую стерилизацию.

Фильтровальные материалы перед употреблением должны быть обязательно промыты до полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

Выбор фильтрующих перегородок обусловливается физико­химическими свойствами фильтруемого раствора (растворяющая способность жидкой фазы, летучесть, вязкость, pH среды и др.), концентрацией и дисперсностью твердой фазы, требованиями к качеству фильтрата, масштабами производства и т. д.

При производстве растворов для инъекций чаще используют тонкое фильтрование как основное или предварительное, предшествующее микрофильтрованию.

Фильтрующие перегородки, используемые для данной цели, могут задерживать частицы как на поверхности, так и в глубине фильтрующего материала. В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и поверхностные, или мембранные.

Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании частицы задерживаются на поверхности и, главным образом, в толще капиллярно-пористого фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электрокинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотности структуры фильтра. Этот способ фильтрации целесообразно применять для малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием твердой фазы менее 1%, так как постепенно происходит закупо­ривание пор и возрастает сопротивление перегородки).

Глубинные фильтры производятся из волокнистого и зер­нистого материала, тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую структуру.

Примерами волокнистых материалов натурального происхож­дения могут служить шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, ватаджут, льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно. Среди искусственных волокон можно выделить: ацетатное, акриловое, фторуглеродное, стеклометаллическое и металлокерамическое волокно, нейлон, капрон, лавсан. В фармацевтической промышлен­ности, кроме того, используют бытовые и технические ткани: мадаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, ткань ФПП, целлюлозно-асбестовые ткани.

Из зернистых материалов наиболее распространены диатомит, перлит, активированный уголь и др. Диатомит получают из _f кремнеземных панцирей водорослей — диатомей. Перлит — это стекловидная горная порода вулканического происхождения, используется для изготовления патронных фильтров. Зернистые материалы нашли применение для фильтрования труднофильтруемых жидкостей (биологические жидкости, раствор желатина для инъекций и т. д.).

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, не должны применяться для парентеральных растворов из-за возможности выделения вредных для организма или труднообнаруживаемых волокон.

Большая поверхность адсорбции может привести к потерям действующих веществ на фильтре, а задержание в порах микроорга­низмов — к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется такие фильтры эксплуатировать не более 8 ч.

Мембранное фильтрование. Поверхностное фильтрование происходит с образованием осадка на поверхности перегородки. Осадок образует дополнительный фильтрующий слой и постепенно увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению жидкости. Роль перегородки в этом случае состоит в механическом задержании частиц. К этой группе относятся мембранные фильтры.

При мембранном, или ситовом фильтровании, все частицы, имеющие размер больше, чем размер пор фильтра задерживаются на поверхности. Мембранные фильтры изготовлены из полимер­ных материалов. Фторопластовые мембраны устойчивы в разбав­ленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов, эфиров, хлороформа и масел. Нейлоновые и полиамидные — в сильных щелочах и хлороформе. Полиамидные ограниченно совместимы со спиртами. Заводы-изготовители указывают жид­кости, не подлежащие фильтрованию, и предельные значения pH, которые выдерживают данный материал.

Для ситового фильтрования используют мембраны сетчатого типа, называемые ядерными, или капиллярно-пористыми. Такие мембраны производят из прочных полимерных материалов (поликарбонат, лавсан и др.), которые подвергают бомбардировке в ядерном реакторе. Микропористые мембраны используются для очистки растворовсодержащих не более 0,1% твердых частиц. Ситовой эффект мембранных фильтров объясняет быстрое засорение их по сравнению с глубинными. Поэтому для фильтрации инъекцион­ных растворов наиболее перспективным считают сочетание обоих типов фильтрующих сред или использование системы серийной фильтрации, когда фильтруемый раствор последовательно проходит через несколько мембранных фильтров, имеющих прогрессивно уменьшающийся размер пор. Причем мембранные перегородки должны применяться на заключительной стадии очистки, главным образом для освобождения от мелких частиц и микроорганизмов.

К поверхностным фильтрующим установкам, работающим под действием гидростатического давления столба жидкости, можно отнести песочные фильтры и фильтр ХНИХФИ.

Песочные фильтры представляют собой резервуары с несколькими слоями гравия и кварцевого песка. Применяются преимущественно для очистки воды и в тех случаях, когда содержание твердой фазы невелико. Если же количество твердой фазы значительно — фильтрация производится на тканевых перегородках.

Б ольшое распространение получил фильтр ХНИХФИ.

Фильтр состоит из корпуса и перфорированной катушки- трубы, на которую наматывается до 208 м марли, свернутой в виде слабого жгута.

При намотке полосы марлевого жгута должны плотно прилегать друг к другу до получения требуемой толщины фильтрующего слоя (40—50 мм). Фильтруемая жидкость поступает в патрубок и через слой фильтру­ющего материала проходит вовнутрь катушки- трубы, откуда удаляется через патрубок. Слой марли задерживает частицы размером 10 мкм.

Для задержания частиц размером 5—7 мкм в качестве фильтрующего материала могут использоваться синтетические волокна на основе поливинилхлорида, фторопласта, полипропилена.

Особенность данного фильтра — направле­ние потока фильтрации. Фильтруемая жид­кость проходит через фильтрующий слой не перпендикулярно, а под углом, что увеличи­вает путь раствора через-фильтр и значитель­но улучшает качество фильтрата.

В заводских условиях предварительную фильтрацию больших объемов инъекционных растворов осуществляют на установках ХНИХФИ, которые последовательно содержат два или несколько фильтров ХНИХФИ и работают под постоянным давлением столба жидкости (не менее 1 м).

Среди префильтров, работающих под давлением и вакуумированием, используются друк- и нутч-фильтры. Принцип работы и устройства нутч-фильтра лежит в основе фильтра «грибка» — одной из простейших конструкций, применяемых для фильтрации небольших объемов инъекционных растворов.

В настоящее время эти фильтрующие установки используют для предварительной очистки. Окончательную фильтрацию проводят с помощью стерильного фильтрования.

Стерильная фильтрация. Под стерильной фильтрацией пони­мают освобождение растворов термолабилъных веществ от микро­организмов, их спор, продуктов жизнедеятельности (пирогенов) с помощью глубинных и мембранных фильтровальных перегородок.

Основное действие микропористых перегородок, применяемых в этих случаях, состоит в адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор фильтра. Адсорбционная способность фильтров может зависеть от вида микроорганизмов, их концентрации в растворе и условий фильтрования. Стерильной фильтрации обязательно предшествует предварительная очистка раствора для инъекций при помощи глубинных или мембранных фильтров с большим диаметром пор. Префильтры задерживают механические частицы и некоторые «крупные» микроорганизмы.

Мембранные фильтры, используемые для стерильной фильтра­ции, различают по материалу, способу получения пористой перего­родки и ее геометрической форме, структурным особенностям пористого мембранного слоя и т. д.

По способу получения мембраны классифицируют на ядерные (из макромономерных пленок), пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волокнистые.

В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на следующие виды:

1. Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходное сырье для их получения — эфиры целлюлозы. Мембраны этого типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в виде плоских дисков. К недостаткам относятся их хрупкость, неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме спиртов), ограниченная термостойкость. Поэтому данные мембраны, выпуск которых был организован ранее других, в настоящее время используются ограниченно. Для фильтрации растворов, приго­товленных на органических растворителях, используют мембраны из регенерированной целлюлозы, характеризующиеся устойчи­востью в органических средах.

2. Мембранные фильтры из синтетических полимеров. Популярность данных фильтров в настоящее время объясняется их достаточной механической прочностью, эластичностью, термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах. Мембраны из синтетических полимеров широко используются для производства патронных фильтровальных элементов с гофрированной фильт­рующей перегородкой. Изготавливают различные модификации таких мембран, рассчитанных на широкий диапазон фильтруемых объектов. К этой группе относятся так называемые трековые, или - ядерные мембраны, получаемые облучением непористой пленки полимера тяжелыми металлами, ионами или осколками деления с последующим химическим травлением треков. Ядерные фильтры имеют равномерно распределенные на его поверхности цилиндрические поры. Ядерные фильтры самые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра. Ядерные фильтры разрешены Министерством здравоохране­ния для использования при фильтрационной очистке крови, жидких лекарственных препаратов, растворов белков, вакцин.

3. Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием полимерных волокон и могут лишь условно быть причислены к мембранным микрофильтрам, поскольку по своей структуре они приближаются к глубинным волокнистым фильтрам. Их неболь­шая толщина (-20 мкм), к сожалению, не обеспечивает требуемой эффективности фильтрации по показателю «стерильность». К относительно новому типу микрофильтров принадлежат мембраны, изготавливаемые в виде полых волокон. Выпускаемые в таких системах фильтровальные элементы представляют собой пучки параллельно уложенных и смонтированных в торцевых фланцах пористых капилляров с размером от 0,1 до 0,45 мкм, что примерно в два раза превышает толщину обычных мембран. Но при этом фильтрующая поверхность патрона высотой 250 мм в 2—4 раза больше поверхности традиционных гофрированных фильтр-патронов. Полые волокна получают продавливанием расплава или раствора полимера через насадку определенной формы. Данный тип микрофильтров может быть весьма перспективным для стерилизующей фильтрации, однако он требует дополнительного исследования.

4. Пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно-фибриллярными порами. Их получают из раствора или расплава полимера с помощью одного из трех методов: сухого, мокрого или смешанного формования. Применяя метод сухого формования растворитель удаляют испарением, мокрого формо­вания — используют осадитель, при смешанном — частичное испарение и осаждение полимера. Пористую структуру иногда получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние через стадию образования геля. Удаляя низкомолекулярную фазу и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с высокой пористостью. Наиболее распространенными материалами для изготовления мембран глубинного типа считают различные производные целлюлозы, полиамиды, поликарбонаты, политетрафторэтилен. Преимущество данного фильтра — более низкая скорость забивания и большая экономичность, чем у трековых мембран.

5. В последние годы разработано большое количество композитных керамических мембран, получаемых методом порошковой металлургии. Керамические мембраны такого типа, как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщи­ной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Керамические мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях pH, температур, при перепаде давления и подвергаются регенерации. Однако получение стерильных фильтратов ограничено из-за малой толщины селективного слоя.

6. Металлические мембранные фильтры. К ним относятся мембраны из серебра, получаемые методом порошковой метал­лургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимущество данных мембран — их бактериостати- ческое действие. Серебряные мембраны дорогостоящи, поэтому применяются в исключительных случаях.

Общий недостаток всех мембранных фильтров — их быстрое загрязнение микроорганизмами и вследствие этого, снижение производительности процесса. Предложено несколько способов повышения эффективности фильтрования:

• флоккуляция микрочастиц;

• применение ультразвука;

• использование префильтров и фильтров с анизотропной структурой.

Флоккуляция микрочастиц происходит благодаря присутствию электрических зарядов на поверхности частиц. Укрупненные флоккулы легко задерживаются на поверхности мембраны; кроме того, концентрационный слой, образованный из них, способен задерживать частицы меньших размеров, чем сами флоккулы. Подобное взаимодействие происходит между противоположно заряженными частицами и материалом мембраны.

Применение ультразвука разрушает концентрационный слой на поверхности мембраны, при этом производительность мембран со временем снижается незначительно, что повышает эффективность процесса очистки.

Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор считают использование префильтра, серии последовательно расположенных мембран с постепенно уменьшающимися размерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой.

Для предотвращения образования осадка на мембране и закупоривания пор может быть использован метод создания псевдоожиженного слоя над поверхностью фильтра. Для этой цели предложено использовать полистирольные или стеклянные шари­ки с диаметром 0,3—0,7 мм, при этом проницаемость фильтрата возрастает в два раза.

Существенно повысить производительность процесса позволяет создание тангенциального потока у поверхности фильтра, например, за счет вращения фильтрующего элемента. Для стерилизующей фильтрации жидких лекарственных препаратов более предпочтительно использование фильтрования под давлением, чем вакуумное. Создание давления позволяет повысить производительность процесса, предотвращает подтеки внутри системы и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в приемный сборник, предупреждая испарение растворителя.

Бактериальные фильтры. К бактериальным фильтрам относятся так называемые керамические свечи, имеющие вид полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного конца. Их получают спеканием керамических порошков с добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные фильтры имеют размер пор 5—7 мкм.

Фильтрование через них проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена), либо, наоборот, жидкость просачивается через стенки внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом (по типу воронки Бюхнера).

Стеклянные фильтры представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Фильтры с большей величиной пор используются для предварительной фильтрации. Стеклянный фильтр № 5 с размером пор 0,7 —1,5 мкм, работающий под вакуу­мом, применяется для стерильной фильтрации.

К группе бактериаль­ных глубинных фильтров можно отнести фильтры Зейтца и фильтр Сальнико­ва.

Фильт­рующей перегородкой слу­жат асбестовые пластинки.

Регенерацию фильтрующего слоя проводят острым паром в течение 20—30 мин, затем промывают горячей водой.

76. Методы наполнения ампул, Сравнительная характеристика. Аппараты для наполнения. Запайка ампул. Способы запайки. используемая аппаратура. Запайка ампул с газовой защитой. Контроль качества запайки

Способы наполнения ампул:

1) Вакуумный: заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы.

Для точного наполнения ампул с помощью вакуума предвари­тельно определяют глубину создаваемого разрежения. Обычно на заводах составляются таблицы необходимой степени разрежения в зависимости от атмосферного давления, размеров ампул и требуемого объема наполнения.

Недостатки:

• Невозможность точного дозирования раствора

• Дополнительное загрязнение и неэкономное расходование раствора.

• Загрязняются капилляры ампул, в результате чего при запайке образуются нежелательные «черные» головки от пригара раствора на конце капилляра.

• После наполнения до проведения операции запайки ампул проходит значительный интервал времени, отрицательно сказывающийся на чистоте раствора и требующий применения специальных устройств для заполнения капилляра инертным газом.

Преимущества:

• Высокая производительность

• Универсальность размеров и форм капилляров наполняемых ампул.

После наполнения ампул вакуумным способом в капиллярах ампул остается раствор, что мешает качественной запайке и загрязняет инъекционный раствор продуктами сгорания.

Растворы из капилляров ампул можно удалить:

• отсасыванием раствора под вакуумом;

• продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом;

• обработкой струей пара или водой апирогенной.