Подготовка сырья

Сырье для производства органопрепаратов: ткани, железы, органы — получают на бойнях от здоровых, нормально развитых животных (при ветеринарном надзоре). Свежие органы и ткани содержат значи­тельное количество воды (от 50 до 80 %), балластных белков, липидов, минеральных веществ, продуктов клеточного обмена. Животное сырье чрезвычайно лабильно и быстро портится в связи с невысокой устойчивостью к действию микроорганизмов, фермен­тов, стимулирующих гидролитические и окислительные процессы, и другим факторам. Поэтому полученное после забоя животных сырье быстро перерабатывают или немедленно консервируют, в основном заморажи­ванием при температуре — 30—40C в скороморозиль­ных шкафах. В таком виде легко портящееся сырье можно транспортировать в специальных рефрижераторах и хранить при температуре (~ 15—18)°С и относи­тельной влажности (90—95 %) в течение года. Иногда для консервирования сырья применяют органические растворители, неограниченно смешивающиеся с водой и в то же время не оказывающие разрушающего влияния на биологически активные вещества, чаще всего ацетон и этанол. Способ прост и эффективен, но требует 3-х кратного количества растворителя для обезвоживания; при этом происходит и частичное обезжиривание сырья. Этанол является хорошим кон­сервантом для яичников и семенников, ацетон — для ткани гипофиза. В связи с летучестью, ядовитостью и огнеопасностью органических растворителей их применение возможно только в герметически закры­вающейся таре. Перспективным методом консервиро­вания биоматериала, обеспечивающим сохранение биологически активных веществ, является сублима­ционная сушка — удаление влаги из замороженного сырья в условиях глубокого вакуума.

Сырье, поступающее на переработку обычно в за­мороженном виде, размораживают, очищают от при­месей (загрязнений, крови) споласкиванием в воде, освобождают от остатков посторонних тканей (жир, мясо и т. п.) преимущественно вручную при помощи ножа или ножниц и измельчают на механизированных мясорубках-волчках, превращая в фарш.

Дальнейшая специальная обработка сырья прово­дится в зависимости от типа получаемого препарата.

Технология препаратов, представляющих собой высушенные, обезжиренные и измельченные органы животных.

При получении препаратов этой группы (тирео­идин, адиурекрин) сырье немедленно сушат в вакуум-сушилке при температуре, не превышающей 41. тонким слоем намазывая фарш на стекло или эмали­рованные противни. После бережного высушивания материал обезжиривают, экстрагируя в аппаратах «Сокслета» органическими растворителями с низкой температурой кипения, хорошо извлекающими жиры и не разрушающими биологически активные вещества. Остатки растворителя удаляют из сырья просушива­нием в вакуум-сушилках или на воздухе в вытяжном шкафу. Сухой обезжиренный материал превращают в порошок в фарфоровых шаровых мельницах. Выпускают препараты в виде порошка или таблеток.

Технология экстракционных органопрепаратов для внутреннего применения

Получают экстракцией измельченных тканей (орга­нов, желез) животных соответствующими раствори­телями: водными растворами кислот (хлороводород­ной, уксусной), этанолом, обычно со строго определен­ным значением pH и др. Так как исходное измель­ченное сырье чаще всего представляет собой вязкую массу, экстракцию проводят, как правило, методом одно-, двух- или многократной мацерации в реакторах, снабженных мешалками. Продолжительность экстрак­ции — от нескольких часов до нескольких суток. Экстракт отделяют процеживанием через плотные ткани (бельтинг), центрифугированием или прессова­нием. Очистку извлечений от жиров и балластных белков проводят длительным отстаиванием (до 7 сут) при охлаждении (температура составляет 0, — 4, - 8 °С) с последующим фильтрованием. При получе­нии сухих препаратов извлечения сгущают в вакуум-выпарных аппаратах и высушивают в вакуум-сушильном шкафу. При получении сухих ферментных пре­паратов концентрирования экстракта во избежание инактивации действующих веществ достигают не вы­париванием, а осаждением фермента органическим растворителем (при получении панкреатина) или высаливанием (при получении пепсина). Выпускают препараты в виде порошка (пепсин) таблетки (пан­креатин, пантокрин, рантарин) и жидких спиртовых экстрактов (пантокрин).

Технология органопрепаратов для парентерального введения

Органопрепараты для инъекций представляют собой стерильные, очищенные от балластных веществ экстракты из животного сырья (питуитрин, витогепат) и препараты, изготовленные на основе индивидуаль­ных биологически активных веществ (гормонов, ферментов). Процесс изготовления органопрепаратов для инъекций на первых стадиях протекает так же, как и изготовление препаратов для внутреннего употребления. Экстракцию подготовленного сырья про­водят, как правило, методами мацерации, используя растворители: водные растворы кислот, этанол, ацетон со строго определенными значениями pH и др., обеспе­чивающие максимально возможный выход биологиче­ски активных веществ. При разработке схем произ­водства этой группы препаратов особое внимание уделяют подбору оптимальных параметров процесса (значение pH среды, температурный режим, продол­жительность цикла, правильный подбор оборудования и др.).

Особенностью технологии парентеральных органо­препаратов является глубокая, максимальная очистка экстрактов от балластных веществ. Для освобождения от жира водные экстракты обрабатывают органиче­скими растворителями (бензин, эфир и др.). Иногда жиры из водного экстракта удаляются в виде за­стывшей на поверхности корки после продолжитель­ного отстаивания на холоду. Грубая очистка, позво­ляющая освободиться от основной массы балластных белков, достигается отстаиванием извлечений при охлаждении, высаливанием, термофракционированием, кислотно-щелочной обработкой (фракционирование). Освобождение извлечений от низкомолекулярных биологических примесей и веществ, используемых при грубой очистке (соли, кислоты, щелочи, органи­ческие жидкости), осуществляется диализом или электродиализом и ультрафильтрацией. При выделе­нии индивидуальных биологически активных веществ (гормоны, ферменты) широко используют различные методы хроматографии: ионообменную, адсорбцион­ную, гель-хроматографию (проникающую), афинную (лигандную).

Очищенные активные вещества растворяют в соответствующем растворителе и подвергают биологиче­скому и химическому анализу. ЧСтерилизуют фильтрованием через мембранные фильтры. Поскольку водные растворы ряда гормонов и ферментов быстро инактивируются при хранении, их разливают во флаконы или ампулы и подвергают лиофильной сушке. Затем ампулы запаивают, а фла­коны герметически закрывают резиновыми пробками с последующей металлической обкаткой, что позволяет проколом пробки иглой шприца ввести во флакон растворитель и отобрать нужное количество раствора, не нарушая стерильности.

45. Технология препаратов из животного сырья для парентерального введения. Высокоэффективные способы очистки. Особенности технологии. Номенклатура. Достижения отечественной науки для повышения качества этих препаратов

Получение см выше.

Инсулин (Insulinum) — гормон поджелудочной железы, который вырабатывается β-клетками островков Лангерганса. Химическая природа его — белок. В настоящее время существует несколько технологий выделения инсулина из поджелудочных желез рогатого скота и свиней.

Получение инсулина состоит из следующих стадий:

1. Измельчение замороженных поджелудочных желез и экстракция кислым спиртовым раствором.

2. Осаждение балластных белков (pH 7,5) и освобождение от липидов.

3. Изоэлектрическое осаждение фракции инсулина (при pH 5,5) и осаждение спиртом, ацетоном, эфиром.

4. Очистка инсулина: осаждение солями, фракционирование методами хроматографии, гель-фильтрации и др.

5. Осаждение инсулина в виде кристаллов.

6. Переосаждение цинк-инсулина.

Свежие или замороженные поджелудочные железы измельчают на мясорубке-волчке и экстрагируют способом бисмацерации первый раз 80—85% этанолом в реакторе с мешалкой. Второй раз экстрагируют 57% этанолом, который подкислен ортофосфорной кислотой (хлороводородной или серной) до значения pH 2,8—3. Экстракцию проводят 1,5—4 ч при постоянном перемешивании. Подкисленный спирт способствует инактивации фермента трипсина, находящегося в поджелудочной железе, благодаря чему удается сохранить инсулин в неизмененном состоянии.

Полученные вытяжки объединяют, оставляют на холоду на 48 ч для освобождения от нежелаемых белков, которые выпадают в виде осадка. Осадок отделяют центрифугированием и удаляют. Затем для выделения и очистки инсулина применяют ионообменную хроматографию (наиболее прогрессивный способ очистки). Осуществляют сорбцию инсулина из прозрачной жидкости на макропористом сульфокатионите КУ-33-30/100 при значении pH 3,0—3,3 в режиме псевдоожижения. Жир удаляют путем промывки катионита 65—67% этанолом, при этом балластные белки удаляют промыванием 0,3 М раствором ацетатного буфера (pH 5,3).

Десорбцию инсулина осуществляют быстро с помощью 0,01 — 0,05 М раствора аммонийного буфера (при pH 10) и немедленно подкисляют кислотой хлороводородной до значения pH 4,5 и добавляют ацетон. Выпавший осадок балластных веществ удаляют. Инсулин осаждают раствором цинка ацетата (при pH 6,2) — получают цинк-инсулин, который очищают кристаллизацией. Цинк-инсулин растворяют в воде, подкисленной кислотой лимонной до значения pH 2,8. Раствор отстаивают 1 ч, выпавший осадок балластных белков удаляют фильтрованием через кизельгур. Фильтрат смешивают с ацетоном, добавляют цинк хло¬ристый и фенол, охлаждают до температуры 0 °С. Для медленной кристаллизации инсулина создают условия с последовательным постепенным изменением pH раствора. Раствор подщелачивают до значения pH 8,5; оставляют на 2—3 мин, затем создают значение pH 6,8, перемешивают 1 ч; при значении pH 6,5 перемешивают 1 ч; при значении pH 6,2 и 6,0 перемешивают 2 ч и отстаивают 20 ч; при значении pH 5,8 перемешивают 2 ч и отстаивают 48— 96 ч при температуре 5 °С. Выпавшие кристаллы инсулина отделяют центрифугированием, промывают на воронке Бюхнера последовательно холодной водой очищенной, ацетоном, эфиром. Досушивание проводят на воздухе, в вытяжном шкафу и эксикаторе.

В настоящее время выпускается несколько разновидностей инсулина.

Инсулин для инъекций (Insulinum pro injectionibus). Получают путем растворения кристаллического инсулина в воде, подкисленной кислотой хлороводородной до значения pH 3,0—3,5. К раствору добавляют солюбилизатор (1,6—1,8% глицерина) и в качестве консерванта — фенол (0,25—0,3%). Раствор стерилизуют фильтрованием через стерилизующие фильтры. В 1 мл содержится 40 или 80 ЕД.

Суинсулин (Suinsulinum). Раствор кристаллического инсулина, получаемого из поджелудочной железы свиней, в ацетатном буфере. Раствор имеет значение pH 7,0—7,5; в качестве консер-ванта используется нипагин. В 1 мл содержится 40 или 80 ЕД.

Применяют оба препарата главным образом для лечения сахарного диабета. Они оказывают относительно непродолжительное сахароснижающее действие. Эффект обычно наступает через 15—20 мин после инъекции, общая продолжительность действия до 6 ч. Суинсулин реже вызывает аллергические реакции. Форма выпуска по 5 или 10 мл во флаконах, укупоренных резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками.

Выпускают ряд пролонгированных препаратов инсулина.

Суспензия инсулин-протамина для инъекций (Suspensio Insulin-protaraini pro injectionibus). Готовят из кристаллического инсулина с добавлением протамина сульфата и натрия фосфата двузамещенного; консервируется мета-крезолом, фенолом или нипагином с добавлением глицерина. Сахароснижающий эффект наступает через 2—4 ч после инъекции и продолжается 16—18 ч.

Суспензия цинк-инсулина аморфного для инъекций (Suspensio Zinc-insulini amorphi pro injectionibus). Это стерильная суспензия инсулина с хлоридом цинка в буферном (ацетатном) растворе. Готовят из кристаллического инсулина, который находится в суспензии в виде аморфных частиц, нерастворимых в воде. Содержит в 1 мл 40 или 80 ЕД инсулина и соответственно 80 или 160 мкг цинка. Консервируется фенолом (0,25—0,3%), pH 7,1—7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 1—1,5 ч, продолжается 10—12 ч.

Суспензия цинк-инсулина для инъекций (Suspensio Zinc-insulini pro injectionibus). Стерильная суспензия цинк-инсулина аморфного и цинк-инсулина кристаллического (3:7) в ацетатном буфере. Содержит в 1 мл 40 ЕД инсулина и 80—100 мкг цинка; pH 7,1 — 7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 2—4 ч, умеренно усиливается, достигает максимума через 8—10 ч и продолжается 20 — 24 ч.

Протамин цинк-инсулин для инъекций (Protamin Zinc-insulinum pro injectionibus). Получают путем прибавления к раствору кристаллического инсулина раствора протамина сульфата цинка хлорида и фосфата натрия. Стерильная водная суспензия белого цвета, при встряхивании не должна содержать крупных частиц. При хранении расслаивается с образованием осадка и бесцветной жидкости. Консервируется фенолом (0,25—0,3%); pH 6,9—7,3. В 1 мл содержится 40 ЕД инсулина. Эффект наступает через 3—6 ч после введения и продолжается 24—36 ч.

Суспензия цинк-инсулина кристаллического для инъекций (Suspensio Zinc-insulini pro injectionibus). Стерильная суспензия инсулина с хлоридом цинка в буферном (ацетатном) растворе. Инсулин представляет собой кристаллы, нерастворимые в воде. Содержит в 1 мл 40 ЕД инсулина и 80—100 мкг цинка; pH 7,1 — 7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 6—8 ч, всего продолжается 30—36 ч.

В последнее время разработаны новые, очищенные от проинсулина и высокомолекулярных белков препараты инсулина. Они лучше переносятся, не вызывают аллергических реакций. К этой группе относятся; моноинсулин; суспензия инсулина — семилонг; суспензия инсулина — лонг и ультралонг. Моноинсулин — препарат короткого действия, содержит кристаллический свиной инсулин и применяется при тех же показаниях, что и суинсулин. Остальные три являются препаратами пролонгированного действия:

а) суспензия инсулина — семилонг, соответствует по действию инсулину «Семиленте» или суспензии цинк-инсулина аморфного для инъекций; длительность действия 10—12 ч;

б) суспензия инсулина — лонг, соответствует по действию инсулину «Ленте» или суспензии цинк-инсулина для инъекций; длительность действия 20—24 ч;

в) суспензия инсулина — ультралонг, соответствует по действию инсулину «Ультраленте» или суспензии цинк-инсулина кристаллического для инъекций; длительность действия 30—36 ч. Применяют эти препараты так же, как соответствующие им пролонгированные препараты.

Кортикотропин (Corticotropinum). Адренокортикотропный гормон (АКТГ), образуется в базальных клетках передней доли гипофиза. Кортикотропин является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Он вызывает усиление биосинтеза и выделения в ток крови кортикостероидных гормонов, главным образом глюкокортикоидов (кортизон, кортизол и др.), и андрогенов. Одновременно уменьшается содержание в надпочечниках аскорбиновой кислоты, холестерина. Между выделением кортикотропина из передней доли гипофиза и концентрацией гормонов коры надпочечников в крови существует тесная связь.

Наиболее распространенный способ промышленного производства гормонов из гипофиза разработан во ВНИИ технологии кровезаменителей и гормональных препаратов и заключается в комплексной переработке сырья, когда последовательно выделяют отдельные гормоны из передней доли гипофиза. Технология выделения адренокортикотропных гормонов постоянно усовершенствуется, особенно на стадиях экстракции, а также очистки от балластных белковых веществ.

Из свежезамороженных передних долей гипофизов готовят фарш, который экстрагируют подкисленным ацетоном (1% раствор НС1 в 90% ацетоне). Кислая водно-ацетоновая вытяжка центрифугируется. В фильтрате находятся АКТГ и лактогенный гормон, которые осаждаются ацетоном. Концентрация ацетона в смеси достигает 92%. Эта смесь отстаивается на холоду при температуре от -2 до -5 °С в течение 10—12 ч. Получают кислый ацетонированный осадок, который отделяют, промывают на нутч-фильтре охлажденным 98% ацетоном и высушивают на воздухе. Кислый ацетонированный порошок растворяют в воде, подкис¬ленной уксусной кислотой, и постепенно добавляют раствор аммиака до значения pH 5,0. В изоэлектрической точке осаждается лактогенный гормон. Осадок отделяют центрифугированием и используют для получения препарата лактина. После отделения лактогенного гормона, к оставшемуся добавляют аммонийно-ацетатный буферный раствор (pH 5,0) и пропускают через колонку, заполненную катионитом КМ-сефадекс К-25. По завершению сорбции кортикотропина на ионообменной смоле проводят его десорбцию этанольным раствором аммонийно-ацетатного буфера. Из элюата АКТГ осаждают этанолом. Осадок отделяют центри¬фугированием, промывают этанолом, ацетоном и высушивают на воздухе. Получают суспензию АКТГ активностью 70—90 ЕД/мг. Стандартизуют АКТГ биологическим методом, активность вкражают в единицах действия (ЕД). Оставшийся жмых после получения АКТГ и лактина собирают и используют для получения соматотропного, фолликулостимулирующего, лютенизирующего и тиреотропного гормонов.

Адреналина гидрохлорид (Adrenalini hidrochloridum). Белый или слегка розовый кристаллический порошок. Чистый и подсушенный адреналин растворяют в 0,01 н растворе хлороводородной кислоты в соотношении 1:1000, консервируют хлорбутанолом и натрия бисульфитом; pH 3,0 — 3,5. В асептических условиях проводят стерильную фильтрацию. Заполняют обычно или в ампулы в токе инертного газа, или в склянки оранжевого стекла.

Адреналина гидротартрат (Adrenalini hydrotartras). Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок. Легко изменяется под действием света и кислорода воздуха. Хорошо растворим в воде, в спирте. Водные растворы (pH 3,0—4,0) более стойкие, чем растворы адреналина гидрохлорида. Стерилизуют при 100 °С 15 мин.

По действию адреналина гидротартрат не отличается от адреналина гидрохлорида. Применяют как местное сосудосуживающее, при простой открытоугольной форме глаукомы. Выпускают адреналина гидрохлорид во флаконах по 10 мл 0,1% раствор для наружного применения и в ампулах по 1 мл 0,1% раствор для инъекций; адреналина гидротартрата: в ампулах по 1 мл 0,18% раствор для инъекций и во флаконах по 10 мл 0,18% раствор для наружного применения. Хранят в прохладном, защищенном от света месте. Список Б.

Кортизона ацетат (Cortisoni acetas). Белый порошок, практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Назначают внутрь или внутримышечно (в виде суспензии) при наличии показаний к применению глюкокортикостероидов. Внутрь обычно применяют в первые дни лечения по 0,1—0,2 г в сутки (в 3—4 приема), затем дозу постепенно уменьшают до минимальной, достаточной для поддержания терапевтического эффекта. Курсовая доза при ревматизме составляет 3—4 г, внутримышечно вводят по 0,025—0,05 г 1 раз в сутки или два раза с промежутком в 8—12 ч.

Гидрокортизон (Hydrocortisonum). По действию на организм близок к кортизону, но несколько более активен. Дозы при приеме внутрь и введении в мышцы составляют 2/3 дозы кортизона.

В медицинской практике применяют; гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона сукцинат. Гидрокортизон (свободный спирт). Используется в основном для изготовления лекарственных форм.

46. Ферментные препараты. Классификация. Получение ферментных препаратов протеолитичсского и гиалуронидазного действия. Иммобилизованные ферменты. Определение. Характеристика. Способы иммобилизации.

Ферменты входят в состав всех клеток и тканей живых организмов и регулируют течение процессов, лежащих в основе жизнедеятельности организма. Разнообразие этих процессов свидетельствует о существовании большого количества ферментов. Оптимальное значение температуры для большинства ферментов 20—40 °С. Повышенная температура до 40—50 °С, как правило, приводит к падению ферментативной активности, а иногда и к полной денатурации белков.

В соответствии с современной классификацией все ферменты де­лят на шесть основных классов по типу катализируемой ими реакции.

1. Оксидоредуктазы.

2. Трансферазы.

3. Гидролазы.

4. Лиазы.

5. Изомеразы.

6. Лигазы (синтетазы).

Различают ферменты:

• простые белки, которые при гидролизе дают только аминокислоты;

• ферменты-протеины, используемые в качестве лекарственного и диагностического сырья (пепсин, трипсин, папаин, уреаза и др.).

Сложные ферменты, как правило, имеют простетическую группу (кофермент) небелковой природы, связанную с белком различной степенью прочности. Поскольку очень трудно получить ферменты в гомогенном состоянии, а существующие препараты содержат, кроме основной, и сопутствующие энзиматические активности, сложилась практика классифицировать промышленные-ферменты по основному, преобладающему компоненту:

• амилотические;

• липолитические;

• целлюлозолитичеекие;

• протеолитические и др.

Для промышленного производства лекарственных препаратов представляют интерес сырьевые источники, которые доступны и содержат ферменты в количествах, обеспечивающих получение высокой активности и выхода препарата. В основном получают ферменты из сырья животного и растительного происхождения, а также с помощью микроорганизмов.

Препараты ферментов слизистой оболочки желудка

Пепсин (Pepsinum) — препарат, содержащий протеолитический фермент. Сырьем для получения пепсина служит слизистая оболочка желудка свиней, где он образуется в виде профермента — пепсиногена. Пепсиноген активируется кислотой хлороводородной и аутокаталитически, т. е. с помощью образовавшихся молекул пепсина. При этом от пепсиногена сначала отщепляется остаточный полипептид, а затем ингибитор пепсина. Образуется активный пепсин. Пепсин относится к карбопротеиназам, содержащих остатки дикарбоновых аминокислот в активном центре, с оптимумом значения pH 1,5—2,5.

При выделении протеолитического фермента основной задачей является получение его в активной форме. Поэтому экстракцию сочетают с автолизом.

Измельченные ткани заливают водой, подкисленной кислотой хлористоводородной до значения pH 1,9—2,3. Соотношение сырья и экстрагента 10:1. Настаивание проводят при температуре около 40 °С, перемешивая на протяжении 8 ч и повторно — 24 ч. Лизаты сливают, отделяют от верхнего слоя жира, объединяют, процеживают. Ферментную массу выделяют высаливанием, для чего к лизату (значение pH 1,9—2,3) при непрерывном перемешивании добавляют 20—25% раствор натрия хлорида. Пепсин, выделившийся из раствора, всплывает на поверхность. Его отделяют, сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 35—40°С, измельчают в фарфоровой шаровой мельнице и просеивают. Стандартизуют препарат по протеолитической активности (переваривание белка куриного яйца). После определения биологической активности препарат смешивают с сахарной пудрой. Он представляет собой слегка желтоватый порошок, сладкий на вкус, со слабым своеобразным запахом. Применяют при расстройствах пищеварения (гипо- и анацид- ный гастрит, диспепсия). Назначают внутрь в виде раствора в комбинации с ацидином (бетаина гидрохлорид). Хранят в хорошо укупоренных банках в прохладном (2—15 °С), защищенном от света месте.

Препараты ферментов поджелудочной железы

Панкреатин (Pancreatinum). Препарат содержит ферменты поджелудочной железы, главным образом трипсин и амилазу, и в незначительном количестве липазу. Сырьем для получения панкреатина служит поджелудочная железа свиней или рогатого скота.

Ткани поджелудочной железы убойных животных измельчают на волчках и заливают водой, подкисленной кислотой уксусной ледяной 5 мл на 1 л воды. Настаивание проводят в реакторе с мешалкой 4 ч при температуре 10°С. Экстракт отделяют центрифугированием или процеживанием с последующим прессованием остатка. Для активирования проферментов в экстракте создают среду со значением pH 8,1; добавляют кальция хлорид, чтобы приготовить 0,05 М раствор, и затравку — панкре­атин. Настаивают 24 ч при температуре 5°С. Затем экстракт подкисляют до значения pH 6,0 и в изоэлектрической точке осаждают сопутствующие вещества. Осадок отделяют, обезжири­вают ацетоном и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре не выше 40 °С. Измельчают в шаровой мельнице.

Стандартизуют панкреатин по протеолитической активности — способности переваривать белок казеин в слабощелочной среде. Применяют при хронических панкреатитах с недостаточной функцией поджелудочной железы. Препарат выпускают в порошке и в таблетках, покрытых оболочками, растворимыми в кишечнике. Хранят в хорошо укупоренных банках, в сухом, прохладном месте.

Препараты ферментов поджелудочной железы крупного рогатого скота

К препаратам ферментов поджелудочной железы крупного рогатого скота относятся:

• дезоксирибонуклеазы (ДНКазы);

• рибонуклеазы (РНКазы);

• трипсин;

• химотрипсин;

• ингибитор нуклеаз — пантрипсина и инсулина.

Технология получения этих препаратов разработана лабораторией органопрепаратов Всесоюзного научно-исследова­тельского института мясной промышленности.

Принцип производства заключается в том, что измельченную поджелудочную железу подвергают автолизу, для чего смешивают ее с половинным количеством воды и оставляют на 18 ч при температуре 12 °С. Затем в реакторе с мешалкой проводят экстракцию методом бисмацерации водой, подкисленной кислотой ортофосфорной до значения pH 2,0—2,5, при температуре не выше 5 °С. Первая мацерация проводится с двойным количеством воды в течение 16 ч, вторая — с однократным, 1 ч. Экстракты отделяют от жмыха центрифугированием и объединяют. Жмых используют для получения инсулина, а из экстракта высаливают ферменты различными концентрациями аммония сульфата (ДНКазу и РНКазу), добавляя кристаллический аммония сульфат до определения степени насыщения при перемешивании и охлаждении. Фильтрат используют для получения химотрипсина, трипсина и пантрипина.

Высол растворяют в воде и в водном растворе осаждают сопутствующие вещества добавлением аммония сульфата. Осадок отбрасывают, а к фильтрату добавляют 5 М раствор натрия гидроксида до значения pH 4,5 и высаливают ДНКазу, медленно добавляя насыщенный раствор аммония сульфата до степени насыщения 0,4. Осадок ДНКазы отделяют и подвергают дальнейшей очистке. Из фильтрата осаждают РНКазу высаливанием аммония сульфатом до степени насыщения 0,8. Высол, содержащий аморфную РНКазу, отстаивают при 4—5 °С в течение 40—48 ч, жидкость сифонируют, а осадок отделяют на нутч-фильтре или центрифугированием. Полученную РНКазу очищают. Из фильтрата, содержащего комплекс ферментов, аммония сульфатом при степени насыщения 0,7 высаливают химотрипсин, трипсин и пантрипсин.

Из смеси ферментов получают неактивный химотрипсиноген. Для этого осадок растворяют в воде, подкисленной кислотой серной до значения pH 3,0, при температуре не выше 5°С и медленно добавляют при перемешивании раствор аммония сульфата. Затем раствор подщелачивают 5 М раствором натрия гидроксида до значения pH 5,0 и выдерживают при комнатной температуре до полного осаждения кристаллического химотрипсиногена.

Из фильтрата и промывных вод, полученных после отделения химотрипсиногена, выделяют трипсиноген высаливанием аммония сульфатом при подкислении 5 М серной кислотой до значения pH 3,0.

Фильтрат, оставшийся после выделения трипсина, подкисляют кислотой хлороводородной до значения pH 2,5 при температуре 5°С. Из подкисленного фильтрата добавлением кристаллического магния сульфата высаливают пантрипин совместно с балластными белками. Последние удаляют коагуляцией при нагревании раствора до температуры 90°С в течение 1 мин и быстром охлаждении до температуры 20—25 °С. Осадок балластных веществ отделяют фильтрованием. К фильтрату, объединенному с промывными водами, медленно при перемешивании добавляют кристаллический аммония сульфат и отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре. В результате образуются два осадка: аморфный и кристаллический. Темный аморфный осадок пантрипина отделяют от белого кристаллического осадка сопутствующих веществ. Осадок пантрипина растворяют в воде и диализируют. По окончании диализа раствор фильтруют, стандартизуют по сухому остатку и силе ингибирующего действия пантрипина. Проводят стерилизующую фильтрацию, разливают во флаконы и подвергают сублимационной сушке.

Очистка индивидуальных ферментов продолжается несколько дней и состоит из ряда многократно повторяющихся операций.

Проводят трехкратное высаливание ферментов аммония сульфатом до различной степени насыщения, изменения значения pH. Каждый раз из фильтрата предварительно удаляют сопутству­ющие вещества аммония сульфатом меньшей концентрации, чем применяется при высаливании ферментов, затем осуществляют пятикратную перекристаллизацию ферментов. Химотрипсиноген и трипсиноген активируют до образования химотрипсина и трипсина в соответствующих буферных растворах при пониженной температуре и при добавлении кристаллика трипсина. Обессоливают ферменты диализом через целлофановую пленку. Сульфат-ионы осаждают бария хлоридом, а избыток иона бария удаляют на катионах КУ-2. В обессоленных растворах ферментов устанавливают необходимое значение pH, определяют концентра­цию сухого вещества и разбавляют водой очищенной в соответствии с конечным содержанием сухого препарата во флаконах. Разбавленные растворы фильтруют через стерилизую­щие фильтры, разливают во флаконы и подвергают сублима­ционной сушке лиофилизированный белый порошок, легко растворимый в воде; значение pH 0,1% водного раствора составляет 3,5—5,5. В водных растворах фермент нестоек (срок годности 12 ч), термолабилен, инактивируется при температуре 55 °С. Активность определяют по образованию кислоторастворимых продуктов, освобождаемых препаратом из ДНК в определенных условиях и выражают в единицах активности ЕА. Применяется как средство, вызывающее деполимеризацию и разжижение гноя и задерживающее развитие вирусов, содержащих ДНК (герпеса, аденовирусов и др.). Назначают в виде аэрозолей для ингаляций. Выпускают в герметически укупоренных флаконах по 5, 10, 25 и 50 мг. Хранят в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °С.

Иммобилизация ферментов — это повышение их стабильности. Сущность иммобилизации ферментов — прикрепление их в активной форме к нерастворимой основе, заключение в гель или в полупроницаемую мембранную систему. Методы иммобилизации ферментов можно разделить на две группы: включение в гель микрокапсулы и связывание с носителем адсорбционной или ковалентной связью.

Для иммобилизации широко применяют целлюлозу и ее производные — кислую карбоксиметилцеллюлозу и ацетилэтилцеллюлозу и др. В воде целлюлоза набухает и ее гидроксильные группы присоединяют участки молекул фермента. Из синтетических носителей можно назвать карбоксильные или сульфоксильные хлориды в виде полимерных ионообменных смол, диазотированный полиаминостерин, нитратные сополимеры метакриловой кислоты и др. Процесс иммобилизации ферментов на примере связывания глюкоамилазы с носителем ацетилтилцеллюлозы: носитель сначала выдерживают сутки в очищенной воде для набухания. Затем при перемешивании к набухшей ацетилэтилцеллюлозе добавляют сначала натрий-ацетатный буфер (pH 5,53), затем — раствор очищенного фермента. После перемешивания вносят поперечно-сшивающий агент — глутаровый альдегид, который образует амидную связь между аминогруппой носителя и карбоксильной группой ферментного белка. Через несколько часов полученный препарат промывают последовательно натрий-ацетатным буфером и раствором натрия хлорида для удаления сорбированного на носителе белка. Иммобилизированный таким образом фермент хранят под слоем воды или буфера при температуре 3—5 °С.

Ферменты можно прикреплять к поверхности носителя путем сорбции к ионитам; к катионам (содержащим активные кислотные группы) или к анионитам (содержащим преимущественно основные группы).

В качестве сорбентов — носителей ферментов, часто используют гель гидроксида алюминия или фосфата кальция, диатомит, модифицированный крахмал, бентониты, кизельгур и др. Сорбцию ферментов осуществляют либо в колонках путем пропускания раствора фермента с определенной скоростью через слой ионита, либо в реакторах, в которых сорбент определенное время перемешивают с раствором фермента. Полученный продукт затем используют как иммобилизованный ферментный препарат. Адсорбция фермента на носителе не обеспечивает длительной стабилизации. Более длительную стабилизацию обеспечивает ионообменное связывание фермента, например, на модифицированных ионообменных целлюлозах.

Широкое распространение находят различные методы включения ферментов в гель. В процессе полимеризации геля молекулы фермента связываются на небольших расстояниях, и тогда фермент оказывается заключенным внутри ячеек геля. Размеры пор геля должны быть меньше размера молекул фермента, но они не должны препятствовать доступу субстрата к ферменту. Для иммобилизации фермента из целых клеток микроорганизмов широко используют полиакриламидный гель, альгинат кальция, крахмал и др.

Очень распространенный метод иммобилизации — включение фермента в волокна. Сначала получают эмульсию водного раствора фермента (либо суспензию сухого фермента) в органическом растворителе, содержащем полимер, способный образовывать волокна. Чаще всего используют триацетат целлюлозу, а также нитроцеллюлозу, этилцеллюлозу и т. п. Затем эту эмульсию продавливают через тонкие отверстия в другой растворитель, вызывающий коагуляцию полимера. Получаются волокна, содержащие микрокапельки водного раствора фермента. Иммобилизация всегда связана с потерей части активности фермента, потому что при связывании молекулы фермента с носителем может быть нарушен свободный доступ субстрата к активном центру, либо некоторые реакционноспособные группы активного центра используются для связывания фермента с носителем. Кроме того, при иммобилизации у фермента может измениться конформация молекулы с потерей активности или произойти частичная денатурация молекулы.

47. Линименты как лекарственная форма. Определение. Классификация. Характеристика. Технологическая и аппаратурная схемы производства линиментов в аптеке и па фармацевтических предприятиях. Стандартизация. Упаковка. Хранение. Транспортировка.

Линименты (или жидкие мази) — лекарственная форма для наружного применения, представляющая собой густые жидкости или студенистым массы, плавящиеся при температуре тела.

Преимущества:

— лекарственные вещества из линиментов легко всасываются кожей, то есть обладают высокой биологической доступностью;

— по сравнению с мазями линименты легче наносятся на кожу;

— меньше оставляют следов на коже и одежде больного.

Недостатки:

— невысокая стабильность ряда прописей;

— неудобство транспортировки

Классификация линиментов. Существуют медицинская и физико-химическая классификации. По терапевтическому действию линименты бывают аналъгезирующие, раздражающие (отвлекающие), противовоспалительные, вяжущие, высушивающие, инсектицидные, фунгицидные. Чаще всего встречаются анальгезирующие и раздражающие линименты.

По физико-химической природе линименты представляют собой дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой. По характеру дисперсионной среды линименты разделяют на жирные, спиртовые, мыльно-спиртовые, вазолименты.

Жирные линименты (Linimenta pinquia seu Olimenta) в качестве дисперсионной среды содержат жирные масла или жироподобные вещества (ланолин). Наиболее часто используют подсолнечное, льняное, касторовое масла. В состав жирных линиментов могут входить как жидкие лекарственные вещества (хлороформ, скипидар, эфир, деготь), так и порошкообразные (камфора, ментол, новокаин, дерматол и др.).

Спиртовые линименты (Linimenta spirituosa) содержат спирт либо настойки (чаще всего настойку перца стручкового), а также различные лекарственные вещества.

Мыльно-спиртовые линименты (Saponimenta) в качестве дисперсионной среды содержат спиртовые растворы мыла. Они могут быть жидкие (если содержат калиевое мыло) или плотные, студневидные (если содержат натриевое мыло). При втирании в кожу вызывают эмульгирование кожного жира, поэтому быстро проникают в нее, увлекая лекарственные вещества.

Вазолименты (Vasolimenta) характеризуются наличием вазелинового масла. В связи с химической инертностью вазелинового масла они достаточно устойчивы при хранении.

По типу дисперсных систем линименты разделяют на гомо- и гетерогенные. К гомогенным относятся линименты-растворы и экстракционные, к гетерогенным — линименты-суспензии, эмульсии и комбинированные.

Гомогенные линименты готовят обычно непосредственно в сухой склянке для отпуска. При этом следует помнить, что густые и вязкие жидкости (жирные масла, деготь и др.), а также жидкости, отличающиеся по плотности от воды (эфир, хлороформ, метилсалицилат, скипидар), отпускают по массе.

Растворимые лекарственные вещества вводят в состав линиментов в соответствии с их растворимостью в прописанных компонентах — растворяют в том растворителе, в котором они лучше растворимы, а затем смешивают с остальными ингредиентами.

При приготовлении линиментов-суспензий нерастворимые в прописанных жидкостях лекарственные вещества измельчают в ступке, используя правило Дерягина, а затем смешивают с жидкими компонентами. Так как дисперсионная среда в линиментах густая, вязкая, в состав суспензионных линиментов не вводят ПАВ, если они не прописаны врачом. Стабильность суспензии достигается за счет высокой вязкости среды.

Эмульсионные линименты готовят с использованием эмульгаторов по общим правилам приготовления эмульсий. В ряде случаев эмульсионные линименты готовят в склянке для отпуска, поскольку эмульсия образуется легко. Летучие и пахучие вещества прибавляют в последнюю очередь.

Контроль качества линиментов осуществляют по отклонению в массе, а также по органолептическим показателям: однородности, отсутствию посторонних включений, цвету, запаху.

Упаковывают линименты обычно в стеклянные флаконы с навинчивающимися крышками. Согласно указаниям фармакопеи линименты, как и все мази, хранят в прохладном, защищенном от света месте, если нет других указаний в частных статьях. Гетерогенные линименты оформляют дополнительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать». Линименты густой консистенции отпускают в широкогорлых флаконах.

Совершенствование технологии линиментов проводится по нескольким направлениям.

Использование средств малой механизации (установки для приготовления мазей УПМ-2; смесителя для эмульсий и суспензий — СЭС; размельчителя тканей РТ-2; дозаторов) позволяет не только ускорить и облегчить приготовление линиментов, но в ряде случаев, при приготовлении эмульсионных линиментов и повысить их качество.

Повышения стабильности ряда прописей линиментов можно достигнуть правильным подбором и использованием новых эмульгаторов, загустителей и т. п.

Для повышения химической стабильности, замедления разложения липофильных основ перспективно использование антиоксидантов (а-токоферолов, бутилоксианизола и др.).

Снижению микробной обсемененности способствует введение в состав линиментов консервантов (спирта бензилового, нипагина, нипазола, кислоты сорбиновой) и разработка новых видов упаковки.

В промышленности линименты получают с помощью тех же установок, что и суспензии и эмульсии.

48. Мази как лекарственная форма. Определение. Характеристика. Классификация. Основы в технологии мазей, требования, предъявляемые к ним. Классификация основ (гидрофильные, гидрофобные и дифильные). Характеристика.

Мази — мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки.

Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В мази могут быть введены консерванты, поверхностно-активные и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению.

По физико-химической классификации мази — это свободные всесторонне дисперсныье бесформенныье (бесструктурныье) или структурированным системы с пластично-упруго-вязкой дисперсионной средой. При комнатной температуре вследствие высокой вязкости сохраняют форму и теряют ее при повышении температуры, превращаясь в густые жидкости. От типичных жидкостей они отличаются отсутствием заметной текучести.

Достоинства: возможность введения в состав мазей различных лекарственных веществ (жидких, мягких, твердых) и назначения мазей с целью местного или резорбтивного действия; достижение высокой концентрации лекарственных веществ в коже, тканях, биологических жидкостях организма; относительная простота и безопасность применения мазей по сравнению с другими лекарственными формами (инъекционными, пероральными и т. д.); экономичность и технологичность мазей.

Отрицателъные качества: некоторые мази имеют ограниченный спектр фармакологической активности (однонаправленное лечебное действие, например, только противовоспалительное); отдельные составы мазей на гидрофобных основах обусловливают выраженный «парниковый» эффект, что ограничивает их применение в медицинской практике; некоторые мази оказывают раздражающее действие на кожу.

Требования, предъявляемые к мазям. Мази должны обладать определенными консистентными свойствами, которые характеризуются реологическими показателями: пластичностью, вязкостью, периодом релаксации, от которых в значительной мере зависит степень фармакодинамики мазей.

Мази должны иметь оптимальную дисперсность лекарственных веществ и их равномерное распределение, что гарантирует максимальный терапевтический эффект и неизменность состава при хранении. Наряду с этим они должны быть стабильны, без посторонних примесей и с точной концентрацией лекарственных веществ.

Классификация мазей

Существует медицинская и физико-химическая классификация мазей. Согласно медицинской классификации мази разделяют по действию и месту применения.

По действию различают мази:

Мази поверхностного действия — это не всасывающиеся кожей мази, действие которых ограничивается преимущественно слоем эпидермиса или поверхностью слизистой. К ним относятся покровные, защитные и косметические мази. Покровные смягчают сухой эпидермис, препятствуют его высыханию и загрязнению, защищают поврежденную кожу от микробной инфекции. Защитные применяют их с профилактической целью на различных производствах. Они должны защищать кожу от воздействия ядовитых веществ, растворов кислот и щелочей, растворителей и других агрессивных жидкостей. Косметические мази и кремы предназначены для лечения или устранения косметических недостатков кожи.

Мази глубокого действия всасываются кожей и делятся на проникающие и резорбтивные.

К проникающим относят мази, проникающие до более или менее глубоких слоев кожи. Степень и глубина их проникновения в кожу зависят от вида мазевой основы, свойств входящих в состав мази лекарственных веществ, способа нанесения мази и других условий.

Мази резорбтивного действия отличаются тем, что содержащиеся в них лекарственные вещества проникают с места нанесения мази в кровяное русло. Применяют их преимущественно в тех случаях, когда необходимо усилить или дополнить действие лекарственного препарата, принятого внутрь, или когда другой способ введения неудобен или невозможен.

Согласно физико-химической классификации мази разделяют по консистенции, типу дисперсных систем и мазевых основ.

По консистенции различают: жидкие мази (или линименты), кремы, гели, собственно мази, плотные мази — пасты, сухие мази-полуфабрикаты, предназначенные для разведения водой или жирами.

По типу дисперсных систем (в зависимости от степени дисперсности лекарственного вещества и характера его распределения в основе) различают гомогенные и гетерогенные мази.

Гомогенные мази — это системы, характеризующиеся отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой мази.

В этом случае лекарственное вещество распределено в основе по типу раствора, то есть доведено до молекулярной или мицеллярной степени дисперсности. К гомогенным относятся: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази.

Гетерогенным мази — это системы, имеющие разделение фаз с различными пограничными слоями. К ним относятся суспензионные (или тритурационные), эмулъсионные и комбинированные мази.

По типу (характеру) мазевых основ различают мази, приготовленные на: гидрофобных (липофилъных), гидрофильных и дифилъных (гидрофилъно-липофилъных) основах.

Основы для мазей, требования к ним и их классификация.

Выбор мазевой основы зависит от физико-химических свойств назначаемых лекарственных средств и характера действия мази. Основа, которая бы обеспечивала максимальный терапевтический эффект мази, должна отвечать следующим требованиям:

— обладать мажущей способностью, то есть иметь необходимые структурно-механические (консистентные) свойства: вязкость, пластичность, текучесть, тиксотропность и т. д.;

— хорошо воспринимать лекарственные вещества, то есть обладать абсорбирующими способностями;

— не изменяться под действием воздуха, света, колебаний температуры и не реагировать с вводимыми в нее лекарственными веществами, то есть обладать химической стойкостью;

— быть индифферентной в фармакологическом отношении, не должна оказывать раздражающего и сенсибилизирующего действия, должна способствовать сохранению первоначального значения рН кожи (3—4 ед.) или слизистой оболочки;

— не подвергаться обсеменению микроорганизмами;

— не должна пачкать одежды, не быть излишне липкой, легко смываться с помощью мыла и без него;

— свойства основы должны соответствовать цели назначения мази: основы защитных мазей, применяемые с профилактической целью, должны быстро засыхать и плотно прилегать к поверхности кожи; основы для поверхностно действующих мазей не должны обладать способностью всасываться; основы для мазей резорбтивного действия должны, наоборот, глубоко проникать в кожу, достигать кровяного русла и способствовать всасыванию лекарственных веществ.

Классификация основ.

По источникам получения мазевые основы и их компоненты подразделяются на натуральные и искусственные.

По химическому составу основы делятся на эфиры глицерина с высшими жирными кислотами, сложные эфиры этих кислот с высокомолекулярными одноатомными спиртами, высокомолекулярные углеводороды и их амины, неорганические соединения, полисахариды и др.

По интенсивности взаимодействия с водой все основы делят на три группы: гидрофобные, гидрофильные и дифильные.

Гидрофобные основы обладают ярко выраженной липофильностью, то есть способностью, как правило, полностью смешиваться с жирами, жироподобными веществами или растворяться в них. Гидрофилыные основы: гели высокомолекулярных углеводов и белков (эфиры целлюлозы, крахмала, желатина, агара), гели неорганических веществ (бентониты), гели синтетических высокомолекулярных соединений (полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, полиакриламида) и др.

Характерное свойство для этой группы основ — сильное взаимодействие с водой: они или смешиваются с ней неограниченно, или смачиваются, или набухают в ней.

Дифильные (липофильно-гидрофильные) основы — безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (сплав вазелина с ланолином или с другими эмульгаторами). Эмульсионные основы типа В/М (смесь вазелина с водным ланолином, консистентная эмульсия вода/вазелин и др.) и М/В в качестве эмульгаторов используют натриевые, калиевые, триэтаноламинные соли жирных кислот, твин-80 и др.

Характеристика липофильных основ.

Жировые основы. Среди жировых основ наиболее широкое применение имеют жиры животного и растительного происхождения, а также продукты их промышленной переработки. Они являются триглицеридами высших жирных кислот и близки по своему составу к жировым выделениям кожи. Жиры индифферентны, хорошо всасываются, смешиваются со многими лекарственными веществами и хорошо их высвобождают, сравнительно легко смываются теплой мыльной водой.

Но вместе с тем они недостаточно устойчивы и разлагаются (прогоркают) с образованием свободных жирных кислот, альдегидов и других соединений, которые могут вступать в химические реакции с входящими в состав мазей лекарственными веществами и действовать раздражающе на кожу.

Жир свиной (Adeps suillus depuratus, Axungia porcina depurata) получают вытапливанием жира, покрывающего внутренние органы свиньи. Он представ¬ляет собой смесь из 62—68 % триглицеридов олеиновой кислоты и до 35 % трипальметина и тристеарина. Продукт белого цвета, мягкой нежной консистенции, имеет очень слабый запах, плавится при температуре 34—35 °С, в свежем виде не раздражает кожу и не препятствует кожному дыханию, довольно легко проникает сквозь эпидермис и хорошо передает коже смешанные с ним лекарственные вещества.

Жир говяжий (Sebum bovinum) относится к числу твердых жиров, так как содержит до 58 % триглицеридов твердых насыщенных жирных кислот пальмитиновой и стеариновой и сравнительно мало триглицеридов ненасыщенных кислот типа линолевой. Он имеет желтоватую окраску и слабый запах, температура его плавления 42—52 °С. При комнатной температуре он тверд и хрупок, поэтому в чистом виде в качестве мазевой основы непригоден. Иногда он используется с целью уплотнения мазей на жировых основах.

Жиры растительные (масла). В технологии мазей используют масла: миндальное, абрикосовое, персиковое, подсолнечное, сливовое, хлопковое, оливковое и др.

Жиры гидрогенизированные — это продукты промышленной переработки жиров и растительных масел.

Процесс гидрирования природных жиров осуществляется в реакторах при повышеной температуре (180—240 С) и давлении, в присутствии катализаторов (обычно медно-никелевых) и при постоянной подаче водорода.

В результате насыщения водородом глицеридов непредельных жирных кислот последние превращают в предельные, образуя продукты любой консистенции с различными температурами плавления вплоть до твердых продуктов, которые обладают большей стабильностью физико-химических показателей.

Гидрогенизированные жиры могут быть использованы:

а) самостоятельно как основы для мазей, если они вязкопластичны;

б) в качестве компонентов основ для мазей, если они твердые или полужидкие.

Углеводородные основы.

Вазелин (Vaselinum) представляет собой очищенную смесь твердых, мягких и жидких углеводородов, получаемых из нефти. Однородная, тянущаяся нитями мазеобразная масса без запаха, белого или желтоватого цвета. При намазывании на стеклянную пластинку дает ровную несползающую пленку. С жирными маслами и жирами смешивается во всех соотношениях. При расплавлении дает прозрачную жидкость со слабым запахом парафина или нефти. Температура плавления 37—50 С. Не омыляется растворами щелочей, не окисляется, не прогоркает на воздухе и не изменяется при действии концентрированных кислот.

Петролатум (Petrolatum) — это смесь твердого парафина с минеральным маслом, светло-коричневая масса с температурой плавления выше 60 С. Получается при депарафинизации нефтяных авиационных масел. Для медицинских целей дополнительно очищается и используется в составе сложных основ для мазей в качестве наполнителя.

Парафин (Paraffinum solidum) представляет собой белую кристаллическую массу, жирную на ощупь. Состоит из предельных высокомолекулярных углеводородов, имеет температуру плавления 50—57 °С, применяется как добавка к основам с целью уплотнения их консистенции. В условиях жаркого климата к обычной основе ГФ X рекомендует прибавлять 10 % парафина или воска.

Масло вазелиновое, или жидкий парафин (Oleum Vaselini, Paraffinum liquidum) — это фракция нефти, получаемая после отгонки керосина. Бесцветная маслянистая жидкость без запаха и вкуса, нерастворимая в воде и легко смешивающаяся во всех отношениях с маслами растительными (кроме касторового). Применяется с целью получения основы более мягкой консистенции.

Нафталанская нефть (Naphthalanum liquidum, Naphtha Naphthalani) — густая сиропообразная жидкость черного цвета с зеленоватой флюоресценцией и своеобразным запахом. Смешивается во всех соотношениях с глицерином, маслами и жирами. Оказывает дезинфицирующее и болеутоляющее действие. Эффективное лечебное средство при ожогах I и II степеней.

Силиконовые основы.

Эсилон-аэросильная основа обладает высокой химической стабильностью, не расслаивается и не прогоркает при длительном хранении, обеспечивает местное поверхностное действие и стабильность лекарственных веществ. Может быть использована и как защитная мазь от пролежней, при лечении кишечных свищей и др.

Характеристика гидрофильных основ.

Гидрофильные мазевые основы включают в себя вещества самой различной химической природы, объединяемые общим свойством растворяться или набухать в воде. Они представляют собой студни высокомолекулярных соединений (природные или синтетические) или высокодисперсных гидрофильных глин.

Мыльные основы получают растворением мыла при нагревании в воде или в результате взаимодействия глицерина и стеариновой кислоты с растворами натрия или калия карбонатов. Концентрация мыла колеблется от 5 до 10 %. Они легко всасываются в кожу, хорошо смешиваются с жирными основами, образуя эмульсионные системы.

Желатино-глицериновые основы приготовляются с разным содержанием желатина, глицерина и воды.

Желатиновые гели в концентрации до 3 % — нежные легкоплавкие студни, разжижающиеся при втирании в кожу, медленно всасываются, широко применяются при приготовлении различных кремов.

Гели, содержащие более 5 % желатина, густые, упругие, не плавятся при температуре тела, трудно разжижаются, наносятся на кожу в расплавленном состоянии при помощи кисточки.

Желатиновые основы легко поражаются микроорганизмами и требуют консервирования, при хранении подвергаются высыханию.

Крахмально-глицериновая основа, или глицериновая мазь, (Unguentum Glycerini) представляет собой беловатого цвета полупрозрачную студневидной консистенции массу, легкорастворимую в воде и секретах слизистых оболочек. Основа устойчива в отношении микрофлоры, но не устойчива в физико-химическом отношении, так как при хранении происходит синерезис.

Коллагеновые основы. Коллаген— природный биополимер, представляющий собой фибриллярный белок соединительной ткани животных. Получают его из определенных участков кожи в виде пастообразной массы или раствора.

В качестве гидрофильных основ были предложены трагаканто-глицериновые студни, содержащие 3 % трагаканта и до 40 % глицерина.

Метилцеллюлоза (МЦ) — простой эфир, получаемый взаимодействием щелочной целлюлозы и хлористого метила. Введение МЦ в мази на жировых основах придает им гидрофильность и более быструю высвобождаемость лекарственных веществ, улучшается контактируемость лекарственных веществ с пораженными участками кожи. Обладая адсорбционными свойствами, МЦ поглощает различного рода выделения поврежденной кожи и создает защитную пленку на поверхности кожи. МЦ совместима со многими лекарственными препаратами.

Полиэтиленоксидные (полиэтиленгликолевые) (ПЭО) основы получают сплавлением твердых и жидких полиэтиленоксидов.

Полиэтиленгликолевая основа — нейтральная, нетоксичная, при длительном применении не мацерирует кожу, легко высвобождает лекарственные вещества, не является средой для развития микроорганизмов.

Основы из глинистых минералов. В состав глин и глинистых пород входят наиболее характерные и специфические для них минералы: каолинит — основной минерал медицинской белой глины, монтмориллонит — бентонитовых глин и т. д. Они на 90 % состоят из оксидов кремния, алюминия, железа, магния и воды. В незначительных количествах в состав минералов также входят кальция, натрия, калия, титана оксиды.

Фитостериновые основы. Фитостерин представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, жирный на ощупь, получаемый при гидролизе сосновой древесины. Она легко смешивается с лекарственными веществами и не смешивается с вазелином, жирами и маслами. При длительном хранении фитостериновая основа высыхает. Фитостериновая основа сама по себе оказывает на воспаленную кожу подсушивающее действие.

Характеристика липофильно-гидрофильных (дифильных) основ. Э

К этой группе относятся основы как безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами, которые способны поглощать значительное количество воды (абсорбционные основы), так и водо-содержащие — эмульсионные основы.

Ланолин (Lanolinum) получают из промывных вод овечьей шерсти. Поэтому часто это вещество называют шерстяным воском (Adeps lanae). Природная смесь сложных эфиров высокомолекулярных циклических спиртов, жирных кислот и свободных высокомолекулярных спиртов (холестерина и изохолестерина). Очищенный ланолин — масса бело-желтого цвета густой, вязкой, мазеобразной консистенции, со своеобразным слабым запахом; температура плавления 36— 42 °С. В воде ланолин не растворим, но смешивается с ней, поглощая (эмульгируя) ее более 150%, не теряя при этом своей мазеобразной консистенции. Безводный ланолин обладает достаточно высокой стабильностью и химической индифферентностью. Он способен всасываться кожей и слизистыми оболочками, не раздражает их, легко сплавляется с жирами, углеводородами и воском. Недостаток безводного ланолина как основы — высокая вязкость, клейкость и трудность намазывания — не позволяет применять его в чистом виде. По этой причине он почти всегда применяется в смеси с другими основами и чаще всего с вазелином.

Спермацет (Cetaceum) — твердый воскообразный продукт, получаемый из кашалотового жира. Это сложный эфир цетилового спирта и пальмитиновой кислоты, температура плавления 45—54 °С, стоек при хранении. Легко сплавляется с жирами, восками, вазелином. Эти сплавы обладают определенной плотностью, своеобразной скользкостью и способностью поглощать водные жидкости, образуя грубые эмульсии, поэтому часто применяются в косметике для приготовления кремов.

Воск (Cera). Пчелиный воск представляет собой твердую, зернистую, ломкую на изломе массу от желтого до коричневого цвета со слабым запахом меда. Плавится при температуре 63—65 С.

Из воска желтого (Cera flava) под влиянием солнечного света на воздухе или химической обработкой получают воск белый (Cera alba). Для приготовления мазей лучше использовать воск желтый.

Пчелиный воск хорошо сплавляется с жирами, углеводородами и другими восками. Благодаря наличию высших спиртов воск способен эмульгировать некоторые количества воды. Он придает основам и мазям пластичность и повышает их плотность.

Эмульсионные основы для мазей, как и все эмульсии, — микрогетерогенные дисперсные системы. Они состоят, как правило, из жидкости, нерастворимой или малорастворимой в другой жидкости или высоковязком веществе. Мази на эмульсионных основах характеризуются малыми значениями вязкости, уменьшают сухость кожи, повышают ее мягкость и эластичность, поддерживают нормальный водный баланс кожи, снижают воспалительные явления, имеют хороший товарный вид.

Эмульсионные основы типа М/В имеют хорошую консистенцию, отличный эстетический вид, не оставляют на коже жирного следа, легко с нее смываются. Дисперсионной средой этих основ является вода, поэтому вследствие ее испарения мази, приготовляемые с их помощью, характеризуются охлаждающим действием на кожу и слизистые. Для стабилизации основ в качестве эмульгаторов используют как ионогенные (катионактивные и анионактивные), так и неионогенные ПАВ.

Абсорбционные основы. Наряду с эмульсионными основами широкое применение нашли безводные сплавы ПАВ с компонентами, обладающими гидрофильными и гидрофобными свойствами. Благодаря наличию ПАВ эти основы способны смешиваться с водой, водными растворами лекарственных веществ, образуя эмульсии типа В/М либо М/В. В связи с этим термин «абсорбционная» обозначает лишь свойство основы инкорпорировать воду.