3) Химические методы основаны на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей.

• В результате межфазной полимеризации мономеров на границе раздела дисперсионной среды (чаще всего водной) и дисперсной фазы (масла) возникает твердая оболочка полимера, образующая шарообразные микрокапсулы, ядром которых могут быть растительные, минеральные и синтетические масла, а также масляные растворы или суспензии лекарственных веществ. В этих же маслах растворяется и ряд мономеров, образующиеся же из них полимеры в указанных маслах совершенно нерастворимы. Механизм получения микрокапсул способом межфазной полимеризации: в масле сначала растворяют лекарственное вещество, а затем мономер (метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (перекись бензойла). Раствор для ускорения реакции полимеризации нагревают 20 мин при температуре 55 °С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образующуюся эмульсию м/в выдерживают для завершения процесса полимеризации в течение 4 ч. Полученный полиметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг своих капелек оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.

• Микрокапсулирование межфазной поликонденсацией осуществляют слиянием двух не смешивающихся друг с другом растворов, например, водного раствора этилендиамина и толуольного раствора дихлорангидрида, на границе раздела двух фаз образуется высокомолекулярный слой полимерполиамида. Образование полиамида вызвано тем, что скорость взаимо­действия дихлорангидрида с этилендиамином выше скорости его омыления при контакте с водной фазой. Т.к. образующий­ся полиамид нерастворим ни в водной, ни в органической фазах, он формируется на границе раздела фаз.

64. Стерильные и асептически изготовляемые лекарственные формы. Необходимость асептического приготовления лекарственных форм для инъекций, глазных, с антибиотиками и для детей, Нормативная документация, регламентирующая их технологию в аптеке и на фармацевтических предприятиях. Асептический блок, его характеристика.

Наряду с лекарственными формами, которые готовятся с соблюдением санитарных условий, имеется особая группа лекарственных форм, изготовляемых в условиях асептики с последующей стерилизацией. Это растворы для инъекций, глазные капли, препараты для новорожденных и детей до 1 года. Для первых трех групп соблюдение условий асептики и стерилизация обусловлены способом их введения или особенностями организма новорожденных: инъекционных растворов — нарушением защитных барьеров организма (кожа, слизистые оболочки), глазных препаратов — повышенной чувствительностью слизистой оболочки глаза к микроорганизмам, препаратов для новорожденных — низкой сопротивляемостью организма к инфицированию. Необходимость асептического изготовления лекарственных форм с антибиотиками связана с разрушением их ферментами микроорганизмов, попавших в лекарственные формы, и, следовательно, потерей эффективности

Нормативные документы: приказ № 308 об утверждении инструкции по приготавлению в аптеке жидких лекарственных форм; методические указания МЗ РФ по приготовлению в аптеках стерильных растворов; Методическое письмо по правилам приготовления, хранения и отпуска лекарственных форм для новорожденных - Методические рекомендации и указания аптекам г. Москвы, 1984, 1986, 1988 гг.; Приказы №1026 от 26.10.82, №680 от 24.11.82. «О приготовлении лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года»; правила GMP.

Асептика — это определенный режим работы, комплекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контаминации лекарственных препаратов. К ним относятся помещение, воздух, вспомогательные и упаковочные материалы, лекарственные вещества, а также работающий персонал. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняющих друг друга. Соблюдение этих условий обязательно для приготовления всех стерильных лекарственных форм, в том числе и подвергаемых стерилизации. Стерилизация не разрушает пирогенные вещества, которые представляют собой или убитые микробные клетки, или продукты метаболизма микроорганизмов. Асептические условия приобретают особо важное значение при изготовлении тех лекарственных форм, которые не переносят термическую стерилизацию.

Создание асептических условий достигается изготовлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолиро-ванной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.

Требование к помещению. В комнате для изготовления лекарственных препаратов в асептических условиях необходимо поддерживать безупречную чистоту. Ее следует мыть теплой водой с мылом или моющими средствами, разрешенными приказом Минздрава СССР №581 от 30.04.85 г., производить дезинфекцию и систематически удалять пыль. Комната должна быть оборудована приточно-вытяжной вентиляцией. Перед входом в асептический блок должны быть положены резиновые коврики, которые ежедневно моют теплой водой и смачивают дезинфицирующим раствором (3 % раствор фенола или 1 % раствор формалина). Комната не должна загромождаться предметами, не имеющими отношения к выполнению производственных процессов. В крупных аптеках целесообразно иметь асептические комплексы, состоящие из ряда помещений, рационально сообщаю¬щихся между собой, что позволяет последовательно проводить технологические процессы. Комплексы включают моечную, стерилизационную для посуды, ассистентскую (асептическую), фасовочную (асептическую), стерилизационную для лекарственных препаратов и контрольно-маркировочную .комнаты. В ряде аптек используют боксы с ламинарным потоком стерильного воздуха, столы монтажные пылезащитные или наряду с использованием бактерицидных ламп в асептическую комнату проводят, нагнетание стерильного воздуха.

Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели с мощностью 2—2,5 Вт на 1 м3 объема помещения. Облучатели включают на 1—2 ч до начала работы в отсутствие людей. В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные, бактерицидные облучатели, которые устанавливаются на высоте 1,8—2,0 м от пола. Экранированные облучатели должны быть мощностью 1 Вт на 1 м3 помещения. Уборка асептического блока с использованием дезинфицирующих средств проводится не реже 1 раза в смену. Асептический блок отделяется от остальных помещений аптеки шлюзами. Лица, изготавливающие лекарственные препараты в асептических условиях, при входе в шлюз надевают специальную обувь, моют и дезинфицируют руки, надевают стерильный халат, 4-слойную марлевую повязку, шапочку (при этом волосы тщательно убирают) и бахилы. Санитарную одежду стерилизуют и хранят в закрытых биксах не более 3 сут, используют один раз.

Лекарственные средства хранят в стерильных штангласах.

Стерильный вспомогательный материал хранят в закрытом виде не более 3 сут. Вскрытые материалы могут использоваться в течение 24 ч. Срок хранения сте¬рильной посуды (баллонов), используемой для приго¬товления и фасовки лекарственных препаратов в асепти¬ческих условиях, составляет не более 24 ч.

Особая роль принадлежит вопросам личной гигиены персонала, осуществляющего изготовление лекарственных препаратов в асептических условиях. Главное — это способ обработки рук: тщательное мытье и обработка дезинфицирующими растворами хлоргексидина, хлорамина и др.

65. Стерилизация как важнейший фактор создания условий асептики. Методы стерилизации, их сравнительная характеристика. Обеспечение надежности стерильности объектов в зависимости от физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ и жизнеспособности микроорганизмов.

Стерилизация (от лат. sterilis — бесплодный) — полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. Стерилизация имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм и особенно инъекционных. В данном случае следует стерилизовать посуду, вспомогательные материалы, растворители и готовый раствор. Таким образом, работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчиваться.

В технологии лекарственных форм используют разные методы стерилизации: термическую стерилизацию, стерилизацию фильтрованием, стерилизацию ультра-фиолетовой радиацией; радиационную стерилизацию, химическую стерилизацию.

Надежность методов зависит от соблюдения режима стерилизации.

Воздушная стерилизация. Этот метод стерилизации осуществляется горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 180—200°С. При этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени. Равномерность прогрева объектов зависит от степени их теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару, плотно укупорены и свободно размещены в стерилизаторах. В связи с тем что воздух обладает невысокой теплопроводностью, прогрев стерилизуемых объектов происходит довольно медленно, поэтому загрузка должна производиться в ненагретые стерилизаторы или когда температура внутри них не превышает 60 °С. Время, рекомендуемое для стерилизации, должно отсчитываться с момента нагрева воздуха в стерилизаторе дет температуры 180—200 °С. Воздушный метод используют для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, глины белой и др.)

Паровая стерилизация. При этом методе стерилизации происходит комбинированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажности. Надежным методом является стерилизация насыщенным паром при избыточном давлении, а именно: 0,11 ±0,02 мПа — температура (120 + 2)°С; 0,2±0,02 мПа — температура (132±2) °С.

Насыщенный пар — это пар, находящийся в состоянии равновесия с жидкостью, из которой он образуется. Признак насыщения пара — строгая зависимость его температуры от давления. Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых стерилизаторах различной конструкции.

Контроль эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-из-мерительных приборов с термопарами, максимальных термометров, химических и биологических тестов. В качестве химического теста используют некоторые вещества, изменяющие свой цвет или физическое состояние при определенных параметрах стерилизации: это кислота бензойная (температура плавления 122—24,5 °С), сахароза (180 °С), динитрофенилгидразин (195 °С) и др. Бактериологический контроль осуществляют с помощью стерилизации объекта, обсемененного тест-микроорганизмами. В таком качестве могут быть использованы чистые культуры спорообразующих микроорганизмов типа Bacillus subtilis, Bacillus mesenterius, Bacillus stearothermophilus и др., нанесенные на стерилизуемый материал.

Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1—2 мкм) поперечником частиц. Подобно другим включениям, они могут быть отделены от жидкости механическим путем — фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ XI для стерилизации термолабильных растворов. Такими фильтрами могут быть перегородки из неглазурованного фарфора (керамики), асбеста, стекла, пленок, пропитанных коллодием, и другого пористого материала. По конструкции их подразделяют на глубинные и мембранные фильтры с размерами пор не более 0,3 мкм

УФ-радиация является мощным стерилизующим фактором, способным убивать и вегетативные, и споровые формы микроорганизмов. УФ-радиация — невидимая коротковолновая часть солнечного света с длиной волны меньше 300 нм. Предполагают, что она вызывает фотохимическое нарушение ферментных систем микробной клетки, действует на ее протоплазму с образовании ядовитых органических пероксидов, а также приводит к фотодимеризации тиаминов. Эффективность бактерицидного действия УФ-радиации зависит от ряда факторов: от длины волны излучателя, его дозы, вида инактивируемых микроорганизмов, запыленности и влажности среды. Наибольшей стерилизующей способностью обладают лучи с длиной волны 254—257 нм. Имеет значение величина дозы и время облучения.

Лучистая энергия губительно действует на клетки живого организма, в том числе на различные микроорганизмы. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов. Чувствительность микроорганизмов к ионизирующему излучению зависит от многих факторов: наличия влаги, температуры и др. Радиоактивная стерилизация является высокоэффективной для крупных производств

Химическая стерилизация. Этот метод основан на высокой специфической избирательной чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам, что обусловливает физико-химической структурой их оболочки и протоплазмы. Химическая стерилизация подразделяется на стерилизацию газами и стерилизацию растворами.

Своеобразной химической стерилизацией является метод стерилизации газами и аэрозолями. Для этого можно использовать газы: оксиды этилена и пропилена, оксиды p-пропиллактона, полиэтиленоксиды, смесь этилена оксида с углерода диоксидом или метилом бромистым и др.

Для химической стерилизации растворами используют водорода пероксид и надкислоты (дезоксон-1), стерилизацию проводят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или емкостях, покрытых неповрежденной эмалью. Эффективность стерилизации растворами зависит от концентрации активно действующего вещества, времени стерилизационной выдержки и температуры стерилизующего раствора.

66. Тепловые методы стерилизации, используемые в аптеке и на фармацевтических предприятиях. Их характеристика. Аппаратура. Режимы стерилизации. Стерилизация УФ облучением воздуха, воды и других объектов. Стерилизующая фильтрация. Перспективность се применения в фармацевтической технологии. Мембранные фильтры, их характеристика.

Воздушная стерилизация. Этот метод стерилизации осуществляется горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 180—200°С. При этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени. Равномерность прогрева объектов зависит от степени их теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару, плотно укупорены и свободно размещены в стерилизаторах. В связи с тем что воздух обладает невысокой теплопроводностью, прогрев стерилизуемых объектов происходит довольно медленно, поэтому загрузка должна производиться в ненагретые стерилизаторы или когда температура внутри них не превышает 60 °С. Время, рекомендуемое для стерилизации, должно отсчитываться с момента нагрева воздуха в стерилизаторе дет температуры 180—200 °С. Воздушный метод используют для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, глины белой и др.)

Для стерилизации воздушным методом в аптеках используют шкаф сушильно-стерилизационный марки ШСС-250 , стерилизатор сухожаровой СС-200, а также воздушные стерилизаторы с небольшим объемом стерилизационной камеры марки ВП-10, ГП-20 и ГП-40. В крупных больничных аптеках наиболее часто используют сушильно-стерилизационные шкафы ШСС-500 и ШСС-ЮООП и ШСС-500П и ШСС-100П (проходного типа).

Паровая стерилизация. При этом методе стерилизации происходит комбинированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажности. Надежным методом является стерилизация насыщенным паром при избыточном давлении, а именно: 0,11 ±0,02 мПа — температура (120 + 2)°С; 0,2±0,02 мПа — температура (132±2) °С.

Насыщенный пар — это пар, находящийся в состоянии равновесия с жидкостью, из которой он образуется. Признак насыщения пара — строгая зависимость его температуры от давления. Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых стерилизаторах различной конструкции.

По форме стерилизаторы паром под давлением делятся на цилиндрические и квадратные. Цилиндрические могут располагаться горизонтально и вертикально. Стерилизатор состоит из 3 цилиндров. Первый (наружный) цилиндр называется кожухом. Он предохраняет паровой котел стерилизатора от возможных механических повреждений, а обслуживающий персонал от ожогов, так как стенки водопаровой камеры имеют высокую температуру. Второй (средний) цилиндр — главная часть стерилизатора, называемая водопаровой камерой. Она изготовляется из высоко¬качественной стали и предназначена для получения пара из воды. Третий (внутренний) цилиндр называется стерилизационной камерой. Ее назначение — вмещать стерилизуемый материал, ограждая его от воды. В верхней части- стерилизационной камеры расположены отверстия для прохождения в нее пара. Кроме того, они служат сепаратором, отделяя пар от капель воды, чтобы стерилизуемый материал не увлажнялся (пар захватывает частички воды). Крышка с резиновой прокладкой и центральным затвором служит для того, чтобы наглухо закрывать водопаровую камеру. Через эту же крышку загружают стерилизуемый материал.

Пар в стерилизационную камеру поступает из котелка (или из водопаровой камеры), имеющего внутри электронагревательный элемент. Заполняется камера водой дистиллированной через воронку. За наполнением воды в котелок следят по водомерному стеклу (устройство по принципу сообщающихся сосудов).

Стерилизаторы под давлением снабжены электро-контактным манометром, мановакуумметром, водоструйным эжектором, насосом и предохранительным клапаном. Электроконтактный манометр обеспечивает автоматическое поддержание заданного давления. Мано-вакуумметр служит для контроля давления в стерилизационной камере. С помощью водоструйного эжектора достигается быстрый отсос пара после каждой стерилизации, создание вакуума в стерилизационной камере и сушка стерилизуемых материалов, что особенно важно при стерилизации бумаги (фильтры), ваты и др. Предохранительный клапан служит для предохранения стерилизатора от чрезмерного повышения давления пара в нем. Если давление пара выше разрешенного рабочего давления, то предохранительный клапан должен автоматически подниматься и выпу¬кать часть лишнего пара и, следовательно, понижать давление.

Широкое распространенно получили стерилизаторы типа АВ-1, АВ-2, ВК-15 и ВК-30 (полуавтоматические), ГК-ЮО, ГП-280 (автоматический).

Стерилизатор паровой ГП-400 { представляет собой прямоугольный шкаф, в нижней части которого размещен котел-парообразователь, в верхней — горизонтально расположенная стерилизационная камера с дверцей, закрывающейся центральным затвором от штурвала. Управление осуществляется от выносного электрощита, соединенного со стерилизатором кабелем. Максимальное давление в рабочей камере 2 кгс/см2.

Стерилизатор паровой ГП-280 работает в автома-тическом цикле и имеет 4 режима стерилизации, отличающихся различной продолжительностью (от 20 до 30 мин) и давлением пара в стерилизационной камере (от 1,1 до 2 кгс/см2). Стерилизатор состоит из стерилизационной камеры с дверцей, парогенератора, электронасоса и электрощита. Дверца камеры снабжена центральным затвором и имеет блокировку мембранного типа, которая предотвращает возможность ее открывания при избыточном давлении пара внутри камеры.

Стерилизатор паровой ГПД-280 в отличие от стерилизатора ГП-280 снабжен двумя дверцами с централизованными затворами и блокировкой. Он встраивается в проем стены, отделяющий асептический блок от стерилизационной комнаты.

Подготовка аппаратов к стерилизации должна начинаться с наполнения водой водопаровой камеры через воронку водоуказательной колонки до верхней отметки. При этом должен быть открыт кран, вентиль и крышка стерилизатора. После загрузки стерилизационной камеры закрывают крышку стерилизатора, плотно прижав ее болтами. Все вентили и кран должны быть закрыты. Затем на манометре устанавливают пределы автоматического поддержания давления и включают аппарат в сеть.

Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1—2 мкм) поперечником частиц. Подобно другим включениям, они могут быть отделены от жидкости механическим путем — фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ XI для стерилизации термолабильных растворов. Такими фильтрами могут быть перегородки из неглазурованного фарфора (керамики), асбеста, стекла, пленок, пропитанных коллодием, и другого пористого материала. По конструкции их подразделяют на глубинные и мембранные фильтры с размерами пор не более 0,3 мкм

Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100—150 мкм) пластины из полимерного материала, характеризующиеся ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор. Средний размер пор фильтра, гарантирующего получение стерильного фильтрата, составляет 0,3 мкм. Во избежание быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с пред-фильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов оптимальным является применение фильтров обоих типов. Стерилизующее фильтрование осуществляют в установках, основными частями которых являются фильтродержатель и фильтрующая среда. Используют два типа держателей: пластинчатые, в которых фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, и патроны, содержащие один или больше трубчатых фильтров. Перед фильтрованием производят стерилизацию фильтра в держателе и емкости для сбора фильтрата насыщенным водяным паром при температуре 120+2 °С или горячим воздухом при температуре 180 °С.

Стерилизующая фильтрация с помощью фильтров имеет преимущества по сравнению с методами термической стерилизации. Для многих растворов термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасола, барбитала натрия и др.) он является единственно доступным методом стерилизации. Стерилизующая фильтрация перспективна для стерилизации глазных капель, особенно с витаминами, которые готовят в условиях аптек в больших количествах. Использование мембранных фильтров обеспечивает чистоту, стерильность и апирогенность растворов.

УФ-радиация является мощным стерилизующим фактором, способным убивать и вегетативные, и споровые формы микроорганизмов. УФ-радиация — невидимая коротковолновая часть солнечного света с длиной волны меньше 300 нм. Предполагают, что она вызывает фотохимическое нарушение ферментных систем микробной клетки, действует на ее протоплазму с образовании ядовитых органических пероксидов, а также приводит к фотодимеризации тиаминов. Эффективность бактерицидного действия УФ-радиации зависит от ряда факторов: от длины волны излучателя, его дозы, вида инактивируемых микроорганизмов, запыленности и влажности среды. Наибольшей стерилизующей способностью обладают лучи с длиной волны 254—257 нм. Имеет значение величина дозы и время облучения.

В качестве источников ультрафиолетовой радиации в аптеках применяют специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая). Лампу БУВ изготовляют в виде прямой трубки из специального увиолевого стекла, способного пропускать ультрафиолетовую радиацию, с электродами из длинной вольфрамовой спирали, покрытой бария и стронция гидрокарбонатами. В трубке находится небольшое количество ртути и инертный газ аргон при давлении в несколько миллиметров ртутного столба. Источником ультрафиолетовых лучей является разряд ртути, происходящий между электродами при подаче на них напряжения. Увиолевое стекло в отличие от обычного пропускает ультрафиолетовую радиацию. В состав увиолевого стекла входит до 72 % кремния, алюминия и бария оксидов. По сравнению с обычным стеклом оно содержит небольшое количество натрия оксида. Коэффициент пропускания УФ-радиации для увиолевого стекла составляет 75 %.

При стерилизации воздуха УФ-радиацией необходимо соблюдать правила техники безопасности, чтобы избежать нежелательного воздействия на организм. При неумелом пользовании облучателями может произойти ожог конъюнктивы глаз и кожи. Поэтому категорически запрещается смотреть на включенную лампу. При изготовлении лекарственных препаратов в поле УФ-радиации надо защищать руки 2 % раствором или 2 % мазью новокаина или кислоты парааминобензойной. Также необходимо систематически проветривать помещение, так как при этом образуются окислы азота и озон.

УФ-радиацию используют и для стерилизации воды дистиллированной при подаче ее по трубопроводу, что имеет большое значение при асептическом изготовлении лекарственных препаратов в отношении наличия микроорганизмов в нестерильных лекарственных формах. При стерилизации воды дистиллированной не происходит накопления пероксидных соединений. Следует отметить (как положительный фактор), что под влиянием УФ-радиации инактивируются некоторые пирогенные вещества, попавшие в воду.

Для стерилизации воды применяют аппараты с погруженными и непогруженными источниками УФ- радиации. В аппаратах первого типа бактерицидная лампа, покрытая кожухом из кварцевого стекла, помещается внутри водопровода и обтекается водой.

В аппаратах с непогруженными лампами последние помещаются над поверхностью облучаемой воды.

67. Лекарственные формы для инъекций аптечного и промышленного производства. Характеристика. Классификация. Требования, предъявляемые к ним. Пирогенные вещества, их природа, источники пирогенных веществ. Депирогенизация. Создание условий для производства этих лекарственных форм. Классы чистоты помещений. Создание локальных «чистых зон». Требования к персоналу, спецодежде и применяемому оборудованию.

Лекарственные средства для парентерального применения — это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, по­рошки и таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные препараты, вводимые в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Инъекции (впрыскивания) — это обособленная группа жидких лекарственных форм, вводимых в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов.

Инфузии (влияния) — стерильные лекарственные формы, вводимые в организм паретретально в количествах более 100 мл капельно или струйно.

Парентеральный путь введения в организм лекарств имеет ряд преимуществ:

• быстрое действие и полная биологическая доступность лекарственного вещества;

• точность и удобство дозирования;

• возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии, или когда лекарство нельзя вводить через рот;

• отсутствие влияния серетов ЖКТ и ферментов печени, что имеет место при внутреннем употреблении лекарств;

• возможность создания больших запасов стерильных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек.

Наряду с преимуществами инъекционный путь введения имеет и некоторые недостатки:

• при введении жидкостей через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы;

• вместе с раствором для инъекций в организм может бытьвведен воздух, вызывающий эмболию сосудов или расстройство сердечной деятельности;

• даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного;

• психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью инъекционного пути введения;

• инъекции лекарств могут осуществляться только квалифи­цированными специалистами.

В зависимости от способа введения инъекции подразделяются на: подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, внутрисуставные.

Парентеральное применение препаратов предполагает нару­шение кожного покрова, что связано с возможным инфицирова­нием патогенными микроорганизмами и введением механических включений. Поэтому стерильное производство по сравнению с другими отраслями промышленности имеет специфические особенности, которые диктуются требованиями к инъекционным лекарственным формам. Главные из них — отсутствие механи­ческих примесей, стерильность, стабильность, апирогенность, изотоничность, изоионичность, изогидричность (последние три требования предъявляются к отдельным инъекционным раство­рам, что указывается в соответствующей нормативно-технической документации (НТД)).

Лекарственные средства для парентерального применения классифицируются следующим образом

• Инъекционные лекарственные средства;

• Внутривенные инфузионные лекарственные средства;

• Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;

• Порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;

• Имплантанты.

Инъекционные лекарственные средства — это стерильные раство­ры, эмульсии или суспензии. Растворы для инъекций должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. В суспен­зиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быс­тро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию. Образо­вавшаяся суспензия должна быть достаточно стабильной для того, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Растворители, исходные и вспомогательные вещества, приме­няемые для приготовления лекарственных форм для инъекций, должны быть разрешенными к медицинскому применению и соот­ветствовать требованиям нормативно-технической документации.

Внутривенные инфузионные лекарственные средства — это стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; должны быть свободны от пирогенов и обыч­но изотоничны крови. Предназначаются для применения в боль­ших дозах, поэтому не должны содержать никаких антимикроб­ных консервантов.

Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузи­онных лекарственных средств — представляют собой стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий после раз­ведения. Концентраты разводят до указанного объема соответству­ющей жидкостью перед применением. После разведения получен­ный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.

Порошки для инъекционных или внутривенных инфузион­ных лекарственных средств — представляют собой твердые сте­рильные вещества, помещенные в контейнер. При встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения или суспендирова­ния они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.

Имплантанты - представляют собой стерильные твердые ле­карственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающие действующие вещества в течение длительного периода времени. Они должны быть упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.

Инъекционные лекарственные формы должны быть апирогенны. Пирогенными веществами (греч. руг — огонь, лат. generatio — рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу пирогенные вещества представляют собой высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы. В основном это фосфолипидополисахаридный комплекс, адсорбированный на белковом носителе. Пирогенные вещества образуют в основном грамотрицательные бактерии.

Впрыскивание раствора, содержащего пирогенные вещества, вызывает пирогенный эффект (повышение температуры тела, лихорадочное состояние). Наиболее резкие пирогенные реакции наблюдаются при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.

Пирогены — термостабильные вещества. Об этом свидетельствует то, что они разрушаются только при нагревании в суховоздушных стерилизаторах при тем-пературе 250 °С в течение 30 мин. При воздействии пара под давлением (температура 120°С) в раство¬рах с pH 8,0 пирогены разрушают только за 5 ч, а в растворах с pH около 3,2 — за 2 ч. Следовательно, освободиться от пирогенных веществ в воде и инъекционных растворах термической стерилизацией практически невозможно. Пирогенные вещества проходят также через фарфоровые бактериальные фильтры.

Существующие методы депирогенизации подразделяют на химические, физико-химические и энзиматические (последние не пригодны в фармацевтической технологии). К химическим методам относятся нагревание в водороде пероксида при 100 °С в течение 1 ч или выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5—1 % растворе калия перманганата в течение 25—30 мин. Этот метод используют для обработки стеклянных соединительных трубок и др. К физико¬химическим методам относят пропускание растворов через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранные ультрафильтры. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекционных растворов.

Создание условий к производству стерильной продукции

Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP - Good manufacturing practice).

Надлежащая производственная практика (НПП) - это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной Продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и цирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.

Общие требования к производству стерильной продукции.

Классы чистоты помещений

Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в поме­щении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.

Класс «чистого» помещения характеризуется классификацион­ным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м³ воздуха.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помеще­ния. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы, модули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, прошедшие валидацию, вне­сенные в технологический регламент и разрешенные в установ­ленном порядке уполномоченным государственным органом.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться над­лежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.

Различные операции по подготовке компонентов, приготовле­нию продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.

«Оснащенное» состояние — это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью готово к работе, но персонал отсутствует.

«Функционирующее» состояние — это условие, при котором система чистого помещения и оборудование функционирует в установленном режиме с определенным числом работающего персонала.

GMP ЕС выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции.

Класс А. Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смеши­вания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место с ламинарным потоком воздуха (0,45±20% )м/с.

Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготов­ления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

Для подтверждения класса чистоты зон в функционирующем состоянии в них необходимо периодически осуществлять микро­биологический контроль с использованием метода седиментации на пластины, отбора проб воздуха и с поверхностей. Следует до­полнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции.

НПП рекомендует для обеспечения стерильности продукции ис­пользовать способы производства, сводящие к минимуму или устра­няющие присутствие персонала в производственных помещениях, например, полностью замкнутые и автоматизированные системы.

Использование изолирующих технологий (GMP ЕС) сокра­щает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно сокращается риск микробной контаминации продукции, производимой в асептических усло­виях, из окружающей среды. Изолирующие технологии предус­матривают применение различных типов изоляторов и передаточ­ных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть спроектированы таким образом, чтобы в соответствующих рабо­чих зонах достигалось требуемое качество воздуха. Возможно ис­пользование полностью герметизированных систем, включающих оборудование для стерилизации

Требования к производственным помещениям и чистоте воздушной среды

Производственные помещения необходимо проектировать, рас­полагать, приспосабливать, оснащать, содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, обеспечивали возможность проведения эффективной уборки и экс­плуатации с целью исключения микробной и перекрестной конта­минации, а также других факторов, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции.

Помещения следует располагать в соответствии с последова­тельностью технологического процесса и классов чистоты.

Не допускается примыкание помещений классов чистоты А, В, С, D к наружным ограждающим конструкциям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса. Чистые зоны следует проекти­ровать так, чтобы отсутствовала необходимость входа в них на­блюдающего или контролирующего персонала. Доступ персонала и/или поступление исходного сырья, ма­териалов полупродуктов и оборудования в чистые помещения подготовке компонентов, приготовлению продукта и на­полнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.

В чистых зонах все открытые поверхности должны быть глад­кими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к ми­нимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов, а также обеспечить возможность многократного применения очи­щающих и дезинфицирующих средств. Материалы, применяемые при отделке производственных помещений, должны быть непы­лящими, негорючими, легко моющимися и устойчивыми к воз­действию дезинфицирующих веществ.

После завершения работ помещение следует обрабатывать де­зинфицирующими средствами и УФ-излучением.

Стены, пол, потолок должны быть гладкими, легко очищае­мыми, а сопряжения стен между собой и стен с полом должны иметь закругления радиусом 300 мм. Стены «чистых» помещений покрывают пластмассами или эмалями. В качестве покрытия для пола используют керамическую плитку.

Санитарная подготовка помещений — одно из важнейших мероприятий по обеспечению чистоты. Цель такой обработки — сведение к минимуму механических и микробных загрязнений. Дезинфекция поверхностей приводит, как правило, к снижению микроорганизмов на 40—60% от их исходного содержания. При выборе дезинфицирующего вещества необходимо учитывать не только его бактерицидные свойства и спектр действия, но и воз­можную токсичность для человека. Рекомендуется при уборке при­менять 2—6% раствор перекиси водорода или другие дезинфици­рующие средства. Хорошими дезинфицирующими свойствами об­ладают пары формальдегида. Однако продолжительное использо­вание какого-либо дезинфицирующего средства приводит к обра­зованию устойчивых штаммов. Поэтому рекомендуют дезинфици­рующее средство менять каждые 14 дней.

Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде

Оснащение производства системами с ламинарным потоком и подача в помещение чистого и стерильного воздуха не решают проблемы чистого воздуха, так как работающий в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому в «чистых» производственных помещениях во время рабо­ты должно находиться минимальное количество рабочих, пре­дусмотренное соответствующими инструкциями.

Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняе­мым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, и выполнять свое основное назначение — максимально защищать продукт производства от частиц, выде­ляемых человеком.

Основное назначение технологической одежды работников — максимально защищать продукт производства от частиц, выделя­емых человеком. Особое значение имеет ткань, из которой изготовляется технологическая одежда. Она должна обладать мини­мальным ворсоотделением, пылеемкостью, пылепроницаемостью, а также воздухопроницаемостью не ниже 300 м³/(м²-с), гигроско­пичностью не менее 7%, не накапливать электростатического за­ряда. За рубежом для технологической одежды применяют ткани из полиэфирных, полипропиленовых или полиалкидных волокон. У нас в стране используется ткань из лавсана с хлопком. Технологическая одежда персонала должна соответство­вать классу чистоты той зоны, в которой он работает.

К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных типов, предъявляются следующие требования:

Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить за­щитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или .бахилы.

Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегаю­щий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.

В помещениях класса чистоты А/В следует носить стериль­ные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, Следует использовать одноразовую или специализированную тех­нологическую одежду и обувь с минимальным ворсоотделением и Пылеемкостью. Нижняя часть брюк должна быть спрятана внутрь бахил, а рукава — в перчатки.

К работающим в чистых зонах, необходимо предъявлять вы­сокие требования в отношении личной гигиены и чистоты. В чис­тых помещениях нельзя носить ручные часы, ювелирные изде­лия, косметику.

Большое значение играет и частота смены одежды, завися­щая от климатических условий и времени года. При наличии кондиционног воздуха одежду рекомендуется менять не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчат­ки следует менять после каждого контакта с кожей лица, а также в любом случае, когда возникла опасность их загрязнения.

Весь персонал (включая занятый уборкой и техническим об­служиванием), работающий в чистых зонах, должен проходить систематическое обучение по предметам, которые относятся к пра­вильному производству стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии.

Требования к технологическому оборудованию

Производственное оборудование не должно отрицательно вли­ять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из ма­териалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают аб­сорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Одним из путей решения этих задач является применение совре­менных автоматических линий ампулирования инъекционных пре­паратов. Такие поточно-автоматические линии имеют очевидные преимущества перед оборудованием, предназначенным для выполне­ния только одной какой-либо операции. Использование автомати­ческих линий позволяет практически полностью исключить физи­ческий труд человека путем применения приборов, автоматов и ма­шин, объединенных автоматическим средством транспортирования Предметов труда и автоматизации производственного процесса.

Передача исходного сырья и материалов внутрь и наружу про­изводственных зон является одним из наиболее серьезных источ­ников контаминации. Поэтому конструкции передаточных уст­ройств могут варьировать от устройств с одинарной или двойной Дверью до полностью герметизированных систем с зоной стерили­зации их (стерилизующий туннель).

Изоляторы могут быть введены в работу только после соот­ветствующей валидации. Валидация должна учитывать все кри­тические факторы изолирующей технологии (например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, технологии передачи и це­лостность изолятора).

Устройство для технологии продувка-наполнение-герметизация — оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термо­пластичного гранулята формируются контейнеры, наполняются и затем герметизируются, все в пределах одного автоматического комплекса. Такое оборудование, используемое при асептическом производстве и имеющее зону типа А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено в окружающей среде, по край­ней мере типа С, причем должна быть применена оболочка, соот­ветствующая зонам типов А/В.

Оборудование для технологии продувка-наполнение-герме тизация, используемое в производстве продуктов, подлежащих стерилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться в окружающей среде, по крайней мере, типа D.

Учитывая специфику этой технологии, должно уделяться особое внимание:

• Конструкции и квалификации оборудования

• Валидации и воспроизводимости процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»

• Окружающей среде, в которой установлено оборудование

• Квалификации и обучению операторов

• Чистоте технологической одежды операторов.

68. Проблемы исходных и вспомогательных веществ в аптеке и на фармацевтических предприятиях в технологии инъекционных растворов. Растворители (вода для инъекций, неводные раствори гели), их характеристика. Получение воды для инъекций в аптеке и промышленных условиях. Аппаратура.

Все исходные и вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению и удовлетворять требованиям НТД (фармакопейным статьям, техническим условиям, государственным и отраслевым стандартам).

Для некоторых веществ, используемых для приготовления инъекционных растворов, НТД предъявляет повышенные требования к чистоте — сорт «для инъекций». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат. Для глюкозы и желатина в ГФ введено требование апирогенности, так как они — хорошая питательная среда для микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых химических и других примесей.

В случае отсутствия сорта «для инъекций» магния сульфата, не содержащего соединений марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании и отстаивании с последующей адсорбцией их на активированном угле.

В качестве растворителей лекарственных веществ при получе¬нии инъекционных растворов применяются вода для инъекций, изотонические растворы некоторых лекарственных веществ и неводные растворители природного, синтетического и полусинтетического происхождения, отвечающие требованиям НТД.

К растворителям предъявляются следующие требования: высокая растворяющая способность, необходимая химическая чистота, фармакологическая индифферентность, химическая совместимость с лекарственными веществами, т. е. отсутствие химического взаимодействия, устойчивость при хранении, доступность по стоимости.

Вода — наиболее распространенный растворитель для парентеральных препаратов, самый удобный с физиологической точки зрения, поскольку является в количественном отношении главной составной частью всех секретов организма и одновременно основ¬ным агентом, транспортирующим питательные вещества и продукты обмена веществ в организме.

Масла растительные. Используют как неводные растворители для приготовления инъекционных препаратов. После воды — самые распространенные растворители. Растительные масла представляют собой эфиры ненасыщенных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и других веществ. Наиболее широко используются масла персиковое, миндальное, оливковое, подсолнечное, соевое и другие, которые должны быть рафинированными и дезодорированными.

Спирты одно- и многоатомные. Одноатомные и многоатомные спирты применяются в качестве неводных растворителей во многих странах мира. Они смешиваются с водой, менее вязки, чем масла, и обладают способностью растворять многие лекарственные субстанции. Из одноатомных спиртов наибольшее распространение получил этиловый спирт, из многоатомных — пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль.

Пропиленгликоль (пропандиол-1,2) — прозрачная, бесцветная вязкая жидкость, поглощающая влагу из воздуха; хороший растворитель для сульфамидов, барбитуратов, витаминов А и D, антибиотиков, анестезина, алкалоидов в форме оснований и многих других лекарственных веществ.

Глицерин — прозрачная вязкая жидкость с высокой температурой кипения, смешивается с водой и спиртом. Обладает высокой гигроскопичностью и может поглощать до 40% воды. Глицерин в концентрации до 30% используется в качестве сорастворителя в смесях с водой или этиловым спиртом. В инъекционных препаратах отечественного производства глицерин в концентрации до 10% применяется как сорастворитель в растворах целанида, випраксина, мезатона, фетанола, дибазола.

Полиэтиленгликоли (ПЭГ), получаемые путем поликонденсации окиси этилена и этиленгликоля. В качестве растворителей для парентеральных препаратов применяются низкомолекулярные поликонденсаты, находящиеся при нормальных условиях в жидком состоянии. Чаще всего используется полиэтиленоксид (ПЭО 400) как прекрасный растворитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и салициловой кислот, фенобарбитала.

Простые и сложные эфиры. Эфиры являются менее вязкими, чем масла, и обладают хорошей растворяющей способностью, все чаще используются при приготовлении инъекционных растворов. К ним относятся этиловые эфиры олеиновой, линолевой, линоленовой кислот, октиловый эфир левуленовой кислоты и др.

В промышленных условиях получение воды для инъекций и воды очищенной осуществляют с помощью высокопроизводи­тельных корпусных аппаратов, термокомпрессионных дистилляторов различных конструкций и установок обратного осмоса.

К колонным многокамерным аппаратам относятся прежде всего многоступенчатые аппараты. Чаще всего применяются трехступенчатые колонные аппараты с тремя корпусами (испарителями), расположенными вертикально или горизонтально. Особенность колонных аппаратов в том, что только первый испаритель нагревается паром, вторичный пар из первого корпуса поступает во второй в качестве греющего, где конденсируется и получается дистиллированная вода. Из второго корпуса вторичный пар поступает в третий — в качестве греющего, где также конденсируется. Таким образом, дистиллированную воду получают из 2-го и 3-го корпусов. Производительность такой установки до 10 т/ч дистиллята. Качество получаемого дистиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено удаление капельной фазы из пара с помощью сепараторов.

Для обеспечения апирогенности получаемой воды необходимо создать условия, препятствующие попаданию пирогенных веществ в дистиллят. Эти вещества нелетучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение ими дистиллята происходит путем переброса капелек воды или уноса их струей пара в холодильник. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистил­лята является применение дистилляционных аппаратов соответ­ствующих конструкций, в которых исключена возможность пере­броса капельно-жидкой фазы через конденсатор в сборник. Это достигается устройством специальных ловушек и отражателей, высо­ким расположением паропроводов по отношению к поверхности парообразования. Целесообразно также регулировать обогрев испа­рителя обеспечивая равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования, так как чрезмерный нагрев ведет к бурному ки­пению и перебросу капельной фазы. Проведение водоподготовки путем обессоливания также уменьшает пенообразование и, следо­вательно, выделение капелек воды в паровую фазу.

На некоторых химико-фармацевтических предприятиях воду для инъекций получают с помощью дистиллятора «Mascarini» —произво­дительность этого аппарата 1500 л/ч. Он снабжен прибором контро­ля чистоты воды, бактерицидными лампами, воздушными фильтра­ми, прибором для удаления пирогенных веществ, а также установкой двойной дистилляции воды производительностью 3000 л/ч.

Трехкорпусной аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) функционирует за счет использования деминерализованной воды.

Вода поступает через регулятор давления в конденсатор, проходит теплообменники камер предварительного нагрева, а после нагревания поступает в зону испарения, состоящую из системы трубок, обогреваемых внутри греющим паром. Нагретая вода подается на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним и нагревается до кипения.

В испарителе за счет поверхности кипящих пленок создается интенсивный поток пара, движущийся снизу вверх со скоростью 20— 60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, обеспечивает стекание капель в нижнюю часть корпуса, прижимая их к стенкам.

Наиболее совершенными в настоящее время считаются термо­компрессионные дистилляторы, конструкция кото­рых разработана итальянской фирмой «Вопарасе».

Их преимуще­ство перед дистилляторами дру­гих типов заключается в том, что для получения 1 л воды для инъ­екций необходимо израсходовать 1,1 л холодной водопроводной воды. В других аппаратах это соотношение составляет 1:9— 1:15. Принцип работы аппарата заключается в том, что образую­щийся з нем пар, перед тем как поступить в конденсатор, прохо­дит через компрессор и сжимает­ся. При охлаждении и конденса­ции он выделяет тепло, по вели­чине, соответствующей скрытой теплоте парообразования, которая затрачивается на нагревание ох­лаждающей воды в верхней части трубчатого конденсатора. Питание аппарата водой осуществляется в направлении снизу вверх, выход дистиллятора — сверху вниз. Про­изводительность дистиллятора до 2,5 т/ч. Качество получаемой апирогенной воды высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок испарителя.

Нагревание и кипение в трубках происходит равномерно, без перебросов, в тонком слое. Задерживанию капель из пара способст­вует также высота парового пространства. Недостатки аппарата — сложность устройства и эксплуатации.

Наиболее широко распространенным до последних лет мето­дом получения воды для инъекций была дистилляция. Такой метод требует затрат большого количества энергии, что является серьезным недостатком. Среди других недостатков следует отме­тить громоздкость оборудования и большую занимаемую им пло­щадь; возможность присутствия в воде пирогенных веществ; сложность обслуживания.

Этих недостатков лишены новые методы мембранного разде­ления, все больше внедряемые в производство. Они протекают без фазовых превращений и требуют для своей реализации значительно меньших затрат энергии, сопоставимых с минимальной теоретически определяемой энергией разделения.

Мембранные методы очистки основаны на свойствах перегородки (мембраны), обладающей селективной проницаемостью, благодаря чему возможно разделение без химических и фазовых превращений.

Для получения воды для инъекций в практическом отноше­нии представляют интерес следующие аппараты.

С использованием принципа мембранной очистки работает установка высокоочищенной воды «Шарья-500». Производитель­ность ее по питающей воде 500 л/ч, получаемая после этой установки высокоочищенная вода, свободная от механических примесей, органических и неорганических веществ. Она применяется в производстве иммунобиологических бактерийных препаратов и для приготовления инъекционных растворов.

Установка (УВВ) включает блоки предфильтрации, обратного осмоса и финишной очистки.

Блок фильтрации предназначен для очистки питьевой водопроводной воды от механических примесей размером 5 мкм и включает фильтр катионитный и два фильтра угольных, работающих параллельно или взаимозаменяемо.

Блок обратного осмоса работает при давлении не ниже 15 атм. Поступающая на блок вода разделяется после фильтрования на два потока, один из которых проходит сквозь обратноосмотические мембраны, а второй поток, проходящий вдоль поверхности мембра­ны и содержащий повышенное количество солей (концентрат) отводится из установки. Для обеспечения работы данного блока необходимо, чтобы соотношение объемов воды на подаче, сливе и проходящей через мембрану составляло 3:2:1 соответственно. Таким образом, для получения 1 л высокоочищенной воды необходимо израсходовать приблизительно 3 л воды водопроводной. При этом скорость слива достаточно высока, что устраняет вредное влияние концентрированной поляризации на работу установки.

В блоке обратноосмотическом осуществляется очистка воды от растворимых солей, органических примесей, твердых взвесей и бактерий. Качество воды контролируется по удельному сопротив­лению с помощью кондуктометра.

После блока обратного осмоса вода поступает на блок финишной очистки, включающей ионообмен и ультрафильтрацию. Ионообменная очистка воды осуществляется с помощью поеледовательно соединенных фильтров — катионного и анионного, за которыми установлен смешанный катионно-анионный фильтр, где происходит очистка от оставшихся катионов и анионов.

Окончательная доочистка воды проводится в двух ультрафильтрационных аппаратах с полыми волокнами АР-2,0, предназ­наченных для отделения органических микропримесей (коллоидных частиц и макромолекул).

Для производства иммунных и бактерийных препаратов не всегда пригодна вода для инъекций, полученная дистилляцией. Поэтому часто возникает необходимость в доочистке воды, которая может быть проведена с помощью установки «Супер-Кью». Производительность — 720 л/ч, вода пропускается через угольный фильтр, где происходитосвобождение от органических веществ; затем — через смешанный слой ионитов; после чего поступает на патронный бактериальный фильтр с размером пор 0,22 нм (0,00022 мкм). Далее вода поступает на обратноосмотический модуль, где происходит удаление пирогенных веществ. Полученную воду используют для приготовления инъекционных лекарствен­ных форм, а концентрат используют как техническую воду или повторно отправляют на очистку.

Мембранные методы получения высокоочищенной воды для инъекций широко используются в мировой практике и признаны экономически целесообразными и перспективными

Получение воды для инъекций в аптеке производят в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистилляцией воды.

Получение воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов согласно прилагаемым к ним инструкциям.

Аквадистиллятор Д-25 (ДЭ-25), воду дистиллированную в котором получают путем тщательной сепарации пара, проходящего через отражательные экраны, расположенные в верхней части камеры испарения. Аппарат снабжен автоматическим устройством — датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого. Производительность аппарата 25 л/ч

Для получения воды апирогенной предложен ряд аппаратов различной конструкции, к числу которых относятся аппараты АА-1, А-10 (ДА-10), АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60

Аппарат для получения воды апирогенной АА-1 — аквадистиллятор апирогенный электрический имеет номинальную производительность 1 л/ч.

О сновными частями аппарата являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1), сборник-уравнитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защищена стальным кожухом (9), предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно (12) камеры вмонтированы четыре электро¬нагревателя (11). В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через сепараторы (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждае¬мую снаружи холодной водой, и, конденсируясь,

превращается в воду апирогенную. Вода апирогенная вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах (3) и (10) имеется предохранительная щель 6, через которую может выйти излишек пара.

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль (4) в водяную камеру (2) конденсатора (1), по сливной трубке (15) сливается в сборник-уравнитель (25), сообщающийся с камерой испарения (10), предназначенный для постоянного поддержания уровня воды в ней. В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер (26) будет сливаться в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в каме¬ре испарения (10) на штуцере сборника-уравнителя (25) имеется водоуказательное стекло (27).

Сборник-уравнитель (25) также, предназначен для смешивания воды с химическими реагентами, добавляемыми в камеру испарения для получения качественной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи. Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения (10) вместе с водой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух стеклянных со¬судов (22) с капельницами (24), двух фильтров (21) и двух дозаторов (18), соединенных резиновыми трубками.

Дозирующее устройство соединено со сборником-уравнителем (25) через капельницы (24). Крепление дозирующего устройства осуществляется на кронштейне (19), в котором имеются специальные отверстия для стеклянных сосудов (22), закрепляемых при помощи резиновых колец (20), и специальные пазы, в которые свободно вставлены дозаторы (18). Дозаторы (18) крепятся на кронштейне (19) контргайками (17). Таким образом, получение воды апирогенной обеспечивается за счет тщательной сепарации пара, а также за счет добавления в воду по необходимости химических реагентов: калия перманганата, квасцов алюмокалиевых и натрия гидрофосфата, для чего имеется специальное дозирующее устройство, сотоящее из двух стеклянных сосудов с капельницами, фильтрами и дозаторами.

АВЭС-25 (дистиллятор электрический с водоподготовкой для получения апирогенной воды) представляет собой стационарную установку.

А ппарат состоит из следующих основных частей: испарителей и II ступеней (2), конденсатора (1), сборника воды для инъекций (3).

На линии подачи водопроводной воды в испарителе вмонтировано противонакипное магнитное устройство, предназначенное для предварительной очистки исход¬ной воды. Одновременно с подачей воды в испари¬тель по специальному трубопроводу водопроводная вода подается в охлаждающую рубашку сборника. Образующийся в испарителе I ступени пар проходит через сепаратор и затем по паропроводу поступает в нагревательную камеру испарителя II ступени.

Пароводяная смесь из нагревательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя II ступе¬ни, поступают по трубопроводам в сборник. В сборни¬ке благодаря его водяной охлаждающей рубашке проходит конденсация пароводяной смеси и собирается вода для инъекций.

69. Основные стадии технологии инъекционных растворов в аптеке и на фармацевтических предприятиях. Особенности приготовления растворов термолабильных лекарственных веществ (гексаметилентетрамина), растворов кальция хлорида, магния сульфата, кальция глюконата.

Технологический процесс приготовления растворов для инъекций состоит из следующих стадий:

1. Подготовительные работы.

2. Приготовление раствора (стабилизация, изотонирование при необходимости).

3. Фильтрование и фасовка раствора.

4. Стерилизация раствора.

5. Контроль готовой продукции.

6. Оформление.

Подготовительные работы подготовка персонала, подготовка асептического блока, организация работы в асептических условиях; подготовка посуды и вспомогательных материалов; подготовка растворителей и препаратов.

Приготовление раствора. Приготовление растворов для инъекций может производиться только в аптеках, имеющих на это разрешение, выдаваемое уполномоченным на то органом.

Не разрешается готовить растворы для инъекций при отсутствии методик их полного химического анализа, режима стерилизации, данных о химической совместимости входящих ингредиентов и технологии.

Не допускается одновременное приготовление нескольких инъекционных растворов, включающих различные ингредиенты или одни и те же, но в разных концентрациях. На рабочем месте во время приготовления инъекционных растворов не должны быть штангласы с лекарственными веществами, которые не имеют отношения к этим растворам.

Приготовление инъекционных растворов производится массо-объемным методом, при котором лекарственное вещество берется по массе, а растворитель — до получения определенного объема раствора. Необходимость приготовления растворов в массо-объемной концентрации объясняется тем, что при введении с помощью шприца лекарственный препарат дозируется по объему.

Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — добавление стабилизатора, получение нужного объема) и первичный анализ.

Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объема. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом увеличения объема.

Немедленно после приготовления раствора проводят опросный контроль. Далее приготовленный раствор для инъекции подвергают полному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и стабилизатора.

В случае удовлетворительного результата приступают к фильтрованию и фасовке.

Фильтрование и фасовка растворов для инъекций.

Для фильтрования инъекционных растворов используют беззоль-ные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М — медленнофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки.

Современным способом очистки инъекционных растворов является мембранная микрофильтрация — процесс мембранного разделения микровзвесей под давлением, позволяющий получить растворы, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы.

Для упаковки инъекционных лекарственных форм используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ.

Ампулы — более совершенная форма упаковки, так как позволя¬ют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до мо¬мента его применения. Это заводская форма упаковки, поэтому их производство рассматривается в курсе технологии лекарств заводс¬кого производства.

Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включений.

Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надписи или штамповки на крышке, использования металлических жето¬нов или другими методами.

Стерилизация растворов для инъекций должна осуществляться не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста.

Контроль готовой продукции. После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекар¬ственного вещества).

Соблюдение всех условий асептики особенно важно при производстве лекарственных препаратов для инъекций, не подвергающихся тепловой стерилизации. Это относится к приготовлению инъекционных растворов из термолабильных веществ (барбамил, адреналина гидрохлорид, эуфиллина) или веществ, обладающих выраженной бактерицидной активностью (аминозин, дипразин, гексаметилентетрамин и др.).

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарственное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармакопейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и параформа.

В случае отсутствия сорта «для инъекций» исходные вещества подевргают специальной очистке от недопустимых примесей (химических, механических и пирогенных веществ).

Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленно растворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.

В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата как побочный продукт при получении вещества, который во время растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Его анализируют, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110°С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл. Специальной очистке подвергаются также инъекционные растворы магния сульфата 20 или 25%, эуфиллина 24%, натрия кофеин-бензоата 10%, натрия цитрата, натрия гидрокарбоната и др.

70. Производство ампул и флаконов. Стекло. Технические требования, предъявляемые к стеклу. Получение. Классы стекла. Исследования термической и химической стойкости стекла. Использование полимерных материалов. Шприц-тюбики, полимерные контейнеры.

Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в резуль­тате охлаждения расплавленной смеси силикатов и окислов металлов и обладающий механическими свойствами твердых тел. В состав стек­ла входят различные окислы: Si0₂, Na₂0, CaO, MgO, B2O3, A1₂0₃ и др. Среди видов неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) особенно большая роль в практике принадлежит стеклам, сплавленным на основе кремнезема, — силикатным стеклам. Вводя в состав стекла определенные окислы, получают стекла с заранее заданными физико-химическими свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, по­лученное расплавлением чистого кремнезема до образования стекло­видной массы. Из такого стекла обычно изготовляют так называемую кварцевую посуду, которая обладает большой термической и химиче­ской стойкостью.

Свойства стекла зависят от входящих компонентов и их соотношений в сплаве. К наиболее важным качествам стекла относится его химиче­ская стойкость.

Химическая устойчивость характеризует сопротивляемость стекол разрушающему действию агрессивных сред.

На стекло воздействуют различные химические агенты, растворяя его составные части и вызывая коррозию. Одним из самых вредных для стекла веществ является вода, переводящая силикаты в щелочи и со­здающая благодаря этому затруднения при изготовлении многих инъекционных растворов. Способность воды разорять отдельные составные части стекла начинает проявляться уже в первые минуты контакта вод­ного раствора со стеклом даже при комнатной температуре и усилива­ется при хранении. Стерилизация оказывает очень сильное влияние и сдвиг рН.

Поверх­ностный слой стекла всегда насыщен ионами щелочных и щелочнозе­мельных металлов благодаря их высокой подвижности (и небольшому заряду по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного иона крем­ния). По этой причине ион натрия даже при комнатной температуре может замешаться другими ионами. Ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию.

При воздействии на стекло растворов кислот происходит нейтрали­зация щелочи, причем если раствор содержит относительно много кис­лоты (рН 3,0 и ниже), то выщелачивание поверхности стекла происхо­дит без заметного изменения концентрации водородных ионов. Если же на стекло действуют растворы с рН выше 3,0 и вода, то реакция нейтрализации весьма заметно отражается на концентрации водород­ных ионов и рН резко возрастает. При воздействии растворов кислот и воды реакции выщелачивания сопровождаются образованием на по­верхности стекла гидратной кремнеземистой пленки, обогащенной ще­лочноземельными компонентами стекла. Толщина этой пленки посте­пенно увеличивается, что затрудняет выход щелочных металлов из внутренних слоев стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, на­чавшийся вначале быстро, постепенно затухает, что видно из кривых, которые, достигнув максимума, далее идут параллельно оси абсцисс.

По-другому протекает воздействие щелочных растворов на поверх­ность стекла. Вначале они не образуют пленок, а растворяют и смыва­ют поверхностный слой, разрывая при этом связи Si—О—Si и приводя к образованию групп Si—О—Na

В результате такого воздействия самый верхний слой стекла полно­стью переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к уве­личению рН раствора. Однако этот процесс не может идти длительное время, так как все стекла имеют избыточное количество кремнезема, что приводит к образованию кремнеземистой пленки, содержащей щелочноземельные окислы и прекращающей дальнейшее растворение щелочи.

Вещества, растворенные в воде, воздействуют на стекло в зависимо­сти от своих свойств, соли сильных оснований и слабых кислот, отщеп­ляющие при гидролизе щелочи, действуют аналогично щелочам. Со­ли слабых оснований и сильных кислот действуют так же, как кислоты, ибо гидролизуются с образованием кислот. При выщелачивании в ра­створ выделяется чистый кремнезем, который в виде тончайшей взве­си находится в растворе и может оказать вредное воздействие на ор­ганизм. Кремнеземистая пленка также может отделяться и загрязнять раствор.

Определение химической стойкости. Химическая стойкость стекла в некоторых случаях может быть определена уже по внешнему его виду. При хранении на стекле появляется пленка влаги, постепенно переводя­щая силикаты в щелочи. Углекислота воздуха вступает во взаимодей­ствие со щелочами, образуя карбонаты щелочноземельных металлов, выветривающиеся после высыхания водной пленки и оставляющие гряз­ный налет. Таким образом, чистота стеклянных трубок является первым признаком их доброкачественности. Загрязнения говорят о низкой хи­мической стойкости стекла.

Основными методами определения доброкачественности ампульного стекла являются:

1. химический: отобранные ампулы тщательно промывают горячей водой, дважды ополаскивают очищенной водой, наполняют свежеперегнанной очищенной водой (рН 5,0—6,8) до номинальной вместимо­сти и запаивают. Ампулы автоклавируют в течение 30 мин при давле­нии 2 ата, а затем после их охлаждения определяют при помощи рН-метра сдвиг рН воды, извлеченной из ампул, по отношению к рН ис­ходной очищенной воды. Сдвиг рН должен быть не выше 2,9 для ампул, изготовленных из стекла марки АБ-1, не более 1,3 для марки НС-1 и 2,0 для марки НС-2.

2. фенолфта­леиновый метод (предложен Д. И. Поповым и Б. А. Клячкиной). Ампулы заполняют водным раствором индикатора (1 капля 1% спир­тового раствора фенолфталеина на 2 мл воды), запаивают и делят на три части: одну часть ампул стерилизуют 30 мин при 100 °С, другую — 20 мин при 120 °С и третью оставляют для контроля. В ампулах из хи­мически стойкого стекла (НС-1) не наблюдается красного окрашива­ния даже при автоклавировании. Если это окрашивание появилось по­сле автоклавирования, но отсутствовало после стерилизации при 100 °С, такие ампулы рассматриваются как менее стойкие (НС-2). Окраска в обоих случаях стерилизации говорит о малой химической стойкости ампул (АБ-1); они пригодны для наполнения только масляными ра­створами.

Определение термической стойкости. Ампулы должны обладать не только химической, но и термической стойкостью, т. е. не разрушаться при резких колебаниях температуры, в частности при стерилизации. Проверку термической стойкости производят следующим образом: ис­пытуемые ампулы наполняют дистиллированной водой, запаивают и нагревают в автоклаве при 120°С в течение 30 мин. Партию ампул счи­тают годной, если не менее 95% ампул взятой пробы останутся целы­ми.

При оценке доброкачественности ампульного стекла немаловажное значение имеют его легкоплавкость, бесцветность и прозрачность.

Легкоплавкость стекла. Ампульное стекло должно быть достаточно легкоплавким, чтобы шейку ампулы можно было быстро запаять в пла­мени горелки. Легкоплавкость устанавливают практическим путем, так как нормы еще не разработаны.

Бесцветность и прозрачность стекла. Эти качества стекла дают воз­можность заменить в инъекционном растворе механические загрязнения (волоски, осколки стекла, обрывки фильтровального материала), а также признаки порчи растворов (помутнение, появление осадка, изме­нение цвета раствора и т.д.).

Ш приц-тюбики, содержащие стерильный раствор лекарственного вещества, очень удобны для одноразового использования в полевых условиях и при оказании неотлож­ной помощи. Шприц-тюбик сос­тоит из ампулы 3 из полиэтилена, в кото­рую запрессована игла 2. В иглу вставля­ют мандрен и герметически закрывают ам­пулу колпачком 1.,

Изготовление шприц-тюбиков начинают с формования из гранул полиэтилена при подогреве ампул и колпачков. Затем в ам­пулу путем обкатки запрессовывают пред­варительно простерилизованную в автоклаве иглу. Шприц-тюбики со­бирают в кассеты и очищают от загрязнений с помощью ультразвука, после чего обрабатывают их раствором карболовой кислоты. Все даль­нейшие операции по сборке проводят в асептических условиях. В иглу вставляют мандрен и сверху на канюлю надевают колпачок.

Шприц-тюбики заполняют растворами лекарственных веществ в асеп­тических условиях с помощью дозирующих полуавтоматов, которые на­ходятся в стерильном помещении — боксе. В этом же помещении про­изводят запайку ампул шприц-тюбиков. Заполненные раствором ле­карственного вещества шприц-тюбики вставляют в тюбикодержатель и запаивают при температуре 290—300 °С. Одновременно на нижнюю, запаиваемую, часть шприц-тюбика наносят тисненную надпись с на­именованием лекарственного вещества.

Заполненные шприц-тюбики подвергают тиндализации; дважды че­рез сутки нагревают до 60 °С в течение 30 мин. Кроме химического и бактериологического контроля, готовые шприц-тюбики проверяют на герметичность под прессом при давлении 6 кг и упаковывают в короб­ки по 100 шт. При использовании шприц-тюбика для инъекций снима­ют колпачок, вынимают мандрен и вводят лекарство подкожно или внутримышечно.

71. Подготовка дрота: калибровка, мойка. Выделка ампул на полуавтоматах (характеристика схем получения ампул). Аппаратура. Типы ампул. Отжиг ампул. Вскрытие ампул. Полуавтоматы и приставки для вскрытия ампул.

Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрота медицинского) и включает следующие основные стадии: изготовление стеклодрота, мойка и сушка дрота, выделка ампул.

Стеклодрот выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. Качество дрота регламентируется следующими показателями: конусность, равностенность, прямолинейность, отмываемость загрязнений. Дрот должен быть однородным (без пузырьков воздуха и механических включений), правильной формы в разрезе (круг, а не эллипс) и одинакового диаметра по всей длине.

Основные требования, предъявляемые к стеклодроту согласно ТУ 64-2-5-76: отсутствие различных включений (изъянов), чистота наружной и внутренней поверхностей, стандартность по размеру; трубки должны быть цилиндрическими ц прямолинейными.

Изъяны стеклянных трубок определяются качеством стекло­массы. Стекло, изготовляемое в промышленных печах, всегда имеет те или иные включения, классифицируемые на три вида: газовые, стекловидные и кристаллические.

Газовые включения характеризуются наличием в стекле различ­ных газов — в виде пузырьков (видимые включения) и растворенные в стекломассе (невидимые включения). Размеры видимых невоору­женным глазом пузырьков колеблются от десятых долей до несколь­ких миллиметров. К мерам предупреждения возникновения пузырьков газа от­носятся: правильный подбор материалов, использование оптималь­ного количества стеклобоя, соблюдение технологического режима варки стекломассы.

Кристаллические включения (камни) — главный изъян стек­ломассы, понижающие механическую прочность и термическую устойчивость изделия из стекла, ухудшающие его внешний вид. Размер их колеблется в пределах нескольких миллиметров. Под действием высокой температуры они могут расплавляться, обра­зуя стекловидные капли.

По внешнему виду эти включения представляют собой одиноч­ные камни или пучкообразные нити в толще стекломассы. Нити придают стеклу слоистость, образуя свили. Основной причиной об­разования свилей считают попадание в стекломассу инородных ве­ществ и недостаточную гомогенизацию стекломассы.

К алибровка дрота. Для получения ампул одной партии (се­рии) необходимо применять трубки одного диаметра и с одинако­вой толщиной стенок, чтобы ампулы одной серии имели задан­ную вместимость. Точность ка­либровки определяет стан­дартность ампулы и имеет большое значение для механизации и автоматизации ампульного производства. С этой целью дрот калибруют по наружному диаметру на машине Н. А. Филипина.

Стеклянные трубки 7, попадая в машину по направ­ляющим 1, скатываются до упора 6. Откуда при помощий захватов 5 подаются на калибры 3. На вертикальной раме машины 4 укреплено пять калибров. Если диаметр трубки больше отверстия калибра, трубка поднимается выше захватами вверх на следующие калибры с большим зазором. Трубки, диаметр которых соответствует размеру калибра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель 2, откуда поступают на мойку.

Мойка и сушка дрота. Самый распространенный способ мойки — камерный способ. Установка для промывки представляет собой две герметически закрывающиеся камеры, загружаемые вертикально стоящими пучками дрота. Камеры заполняются горячей водой или раствором моющего средства, после чего производится подача пара или сжатого воздуха через барботер. Затем жидкость из камеры сливается, и дрот промывается душированием обессоленной водой под давлением. Для сушки внутрь камеры подается горячий фильтрованный воздух. Более эффективным считают способ мойки с помощью ультразвука. Установка мойки трубок работает следующим образом. Трубки в горизонтальном положении подаются на транспортные диски, подходят к газовым горелкам для оплавления с одной стороны и погружаются в барабан ванны, заполненной горячей водой очищенной. На дне ванны расположен ряд магнитострикционных генераторов ультразвука. Дополнительно в отверстия трубок из сопел подается струя воды. Таким образом воздействие ультра­звука сочетается со струйной мойкой. Вымытые трубки сушат в воздушных сушилках при температуре 270 °С.

Значительно улучшает эффективность мойки контактно-­ультразвуковой способ, так как в данном случае к специфическим воздействиям ультразвука (кавитация, давление, ветер) добавляется механическая вибрация трубок с высокой частотой.

Выделка ампул. В европейских странах и в нашей стране ампулы изготавливают на стеклоформующих автоматах роторного типа при вертикальном положении трубок и непрерывном враще­нии ротора. Ампула формуется на специальном автомате «Амбег».

На отечественных заводах фармацевтической промышленности широко применяются автоматы ИО-8 «Тунгсрам» (Венгрия). Внутри станины — основания автомата, расположен привод непрерывно вращающейся карусели, несущей на себе 16 пар вертикальных верхних и нижних шпинделей (патронов). На верхней плите ка­русели установлены накопительные барабаны для автоматичес­кой загрузки трубками верхних шпинделей, внутри карусели зак­реплены неподвижные горелки. Карусель охватывает кольцо, со­вершающее качательное движение вокруг ее оси, на котором расположены направленные внутрь подвижные горелки. Кольцо десет на себе также приспособления для формирования пережима капилляра ампул и другой необходимый инструмент. В центральной зоне карусели смонтирована труба для отсоса и отвода горячих га­зов, образующихся при работе автомата. В нижней его части у места выхода готовых ампул могут быть расположены приспособления для резки, сортировки и набора в кассеты готовых ампул. Схема получения ампул на автоматах этого типа.

1. Трубки загружаются в накопительные бараба­ны и последовательно проходят 6 позиций:

2. Трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона и с помо­щью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте.

3. К трубке подходят оттяжная горелка с ши­роким пламенем и разог­ревает ее участок, подлежащий растяжке. В это время нижний патрон, двигаясь по копиру, под­нимается вверх и зажима­ет нижнюю часть трубки.

4. После разогрева стекла нижний патрон опускается вниз и размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы.

5. Далее отрезная горелка с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя (запаивая) донышко последующей ампулы.

6. При дальнейшем вращении ротора (карусели) раскрыва­ются зажимы нижнего патрона и готовые ампулы сбрасываются в накопительный лоток. Трубка с запаянным донышком прибли­жается к ограничительному упору 1-й позиции, и цикл работы автомата повторяется.

Недостаток данного способа — образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры. При вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль засасываются внутрь ампулы.

В последнее время для получения безвакуумных ампул в момент отреза ампулы дополнительно нагревают специально установленной горелкой. Расширяющийся при нагреве воздух, заключенный в ампуле, прокалывает стекло в месте отпайки и вакуум в такой ампуле при ее охлаждении не образуется. Существует еще один метод: в момент отпайки ампулы нижний патрон открывается и под действием силы тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкая капиллярная трубочка, обламывающаяся при падении ампулы в сборник, благодаря чему вакуум не создается.

Для формования на ампулах пережима применяют приспособ­ления с профилированными роликами.

Конструкция автомата позволяет изготовлять одинарные, двойные ампулы и ампулы сложной конфигурации.

Среди способов изготовления ампул из трубок можно выделить технологию, применяемую на предприятиях Японии. Этот способ заключается в следующем: на специальных машинах горизонталь­но расположенная трубка в нескольких участках по длине одновременно разогревается горелками и затем растягивается, образуя участки с пережимами (будущими капиллярами ампул). Затем стеклянную трубку разрезают на отдельные заготовки по средней части пережимов. Каждая заготовка, в свою очередь, разрезается термическим способом на две части с одновременным формованием дна у обеих получающихся при этом ампул.

На указанных выше автоматах получают герметически запаянные ампулы, у которых тут же обрезается капилляр с помощью специальных приставок. Затем ампулы устанавливаются «капилляром вверх» в металлическую тару и направляются на стадию отжига.

Американской фирмой «Корнинг Гласс» разработан новый метод изготовления ампул, без промежуточного изготовления трубок. Фирмой создана серия высокопроизводительных ленточных («риббок») машин, на которых происходит струйно-выдувной процесс формования стекла, обеспечивающий высокую степень равномерности его распределения по стенкам готовых изделий. Выработка изделий на ленточных машинах требует поддержания температурного режима и регулирования давления с высокой точностью, для чего используется высокоточная измерительная аппаратура.

Подготовка ампул к наполнению

Данная стадия включает следующие операции: вскрытие капилляров, отжиг ампул, их мойка, сушка и стерилизация.

Вскрытие капилляров. В настоящее время на заводах капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними. Приставка к ампулоформирующему автомату для резки, оплавки и набора ампул в кассеты.

Привод транспортирующего устройства приставки осуществля­ется непосредственно от автомата. В качестве режущего инструмента здесь используется дисковый стальной нож, приводимый во вращение специальным высокоскоростным электродвигателем. Ампулы, подлежащие резке, поступают из лотка автомата на транспортные линейки приставки, которые их последовательно переносят от одного рабочего узла к другому и после обработки заталкивают в питатель (бункер). С помощью рычага ампулы плав­но подводятся во вра­щение роликом. Откол части капилляра осуществляется тер­моударом с помощью горелки, затем обре­занный конец оплав­ляется. Для непре­рывной работы при­ставка имеет два пи­тателя, работающих попеременно.

Для резки капил­ляров ампул применя­ют и самостоятельные автоматы, один из ко­торых, предложенный П. И. Резепиным.

Кассету с ампула­ми вставляют в бун­кер автомата, ампулы поступают в отверстие вращающегося барабана 2, который подводит каж­дую ампулу к бруску для подрезки капил­ляров 3. При этом вращающийся в обрат­ном направлении барабана зубчатый резиновый диск 4 придает ампуле враща­тельное движение и брусок наносит на капилляр ровный штрих. Затем капилляр обламывается обламывателем 5 и вскры­тая ампула поступает в приемник для на­бора в кассеты.

Как было сказано ранее, в момент вскрытия капилляров ампул происходит засасывание внутрь образующихся при раз­ломе стекла частиц стеклянной пыли и окружающего воздуха с содержащимися в нем механическими частицами, что связа­но с разрежением внутри ампулы. Для пре­дотвращения данного явления в машинах для резки ампул необходимо обеспечить их предварительный подогрев, подавать в зону резки чистый профильтрованный воздух и установить в месте нанесения риски узел обмыва капилляра ампу­лы фильтрованной обессоленной водой. Эти мероприятия позволя­ют снизить загрязнение ампулы и облегчают в дальнейшем процесс их внутренней мойки. Дальнейшее развитие ампульного производ­ства идет по пути создания специального оборудования, автомати­ческих поточных линий ампулирования; в этих условиях целесо­образно вскрытие ампул производить непосредственно в линии, так как при этом возможно сохранить практически стерильную среду внутри ампулы, полученную благодаря нагреву стекла до высокой температуры в процессе формования.

Отжиг ампул. Изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномер­ного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стек­ле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом, при резком охлаждении напряжения в сокращающемся внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.

Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации.

Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этойтемпературе и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют прибор — полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски можно приблизительно судить о величине напряжений в стекле. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом.

Устройство туннельной печи Мариупольского завода техно­логического оборудования

Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. На верхнем своде камеры нагрева и выдержки в тоннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи, помещены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх; в одном контейнере помещается около 500 ампул вместимостью 10 мл. Кассеты в туннеле перемещаются с помощью цепного конвейера. В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560—580 °С с выдержкой при этой температуре около 10 мин. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть (по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 200 °С. В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 мин. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60 °С за 5 мин, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.

Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность возникновения повторных напряжений в стекле ампул. Над верхним сводом печи установлен вентилятор подачи воздуха для охлаждения ампул. Боковые стены печи имеют смотровые окна для наблюдения за работой горелок. На ряде заводов ампулы отжигают в специальных печах с электронагревом, устройство которых не имеет принципиальных отличий от вышеописанных печей с газовыми горелками. Отжигаемые в этой печи ампулы нагреваются с помощью электрических нагревателей, расположенных в зонах нагрева и выдержки. Для транспортирования контейнеров с ампулами печь имеет цепной конвейер, под и над которым установлены нагревательные спирали из хромоникелевой проволоки. Внутри печь выложена фасонным огнеупорным кирпичом. На выходе в печь подается воздух, движущийся в направлении, противополож­ном движению контейнеров с ампулами.

На операции отжига ампул заканчивается первая часть технологического процесса ампульного производства.