1. Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К ним относятся:
Метод дражирования применяют в основном для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ (кристаллического порошка, гранул). Гранулы в виде однородной массы загружают во вращающийся котел и через форсунку, установленную у отверстия котла, разбрызгивают на поверхность перемешивающегося материала раствор пленкообразователя. Толщина оболочки микрокапсул зависит от температуры, концентрации пленкообразователя и скорости пульверизации раствора. Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражирования, называются также микродраже.
Метод распыления используют при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента (воск, цетиловый спирт, моно- или дистеарат глицерина и др.) и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, затвердевающими в результате испарения или охлаждения. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30—50 мкм.
Методы диспергирования в системе жидкость—жидкость осуществляют следующим образом. Пересыщенный раствор лекарственного вещества и раствор для оболочки (водный, водно-спиртовый или полученный с использованием иного органического растворителя) в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с охлажденной несмешивающейся жидкостью (чаще всего маслом), снабженный мешалкой. При ее вращении происходит диспергирование попадающего в масло раствора на мелкие капельки, величина которых зависит от температуры масла и скорости вращения мешалки. Образующиеся капельки быстро затвердевают вследствие изогидричной кристаллизации лекарственного вещества из нагретого пересыщенного раствора при резком охлаждении в масле, причем форма образующихся микрокапсул, как правило, приближается к шарообразной. После затвердения микрокапсулы отделяют от масла, промывают и высушивают.
Метод напыления в псевдоожиженном слое. Аппарат, используемый для этой цели, представляет собой коническую камеру, в которую перед началом работы загружают ядра будущих микрокапсул. После загрузки включают компрессор, нагнетающий в камеру снизу под определенным давлением воздух, инертный газ или их смеси. Ядра переводятся в псевдоожиженное состояние, т. е. начинают «плавать» в средней части камеры, после чего в струю газа вводят раствор покрывающего материала. Попадая в виде мельчайших брызг на поверхность ядер, он быстро высыхает, постепенно образуя на частицах лекарственного вещества прочную оболочку. Подбирая соответствующую концентрацию покрывающего раствора, температуру, скорость его поступления в камеру и время нанесения, получают микрокапсулы с оболочкой заданной толщины. После того как оболочка приобретает требуемую толщину, подачу раствора прекращают, микрокапсулы некоторое время высушивают в струе слегка нагретого газа, и выгружают.
Центрифужное микрокапсулирование. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулы. В качестве Пленкообразователей применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул.
2) Физико-химические методы отличаются сравнительной простотой применяемого оборудования, высокой производительностью и возможностью получения ядра практически любого размера в виде газа, жидкости или твердого вещества. Причем жидкое ядро может представлять собой индивидуальное жидкое вещество (например, масло), истинный раствор, коллоидный раствор или суспензию.
Микрокапсулирование с использованием явления коацервации, которое основано на разделении фаз, так как позволяет включать в оболочку лекарственное вещество в любом агрегатном состоянии и получать микрокапсулы разных размеров с различными свойствами пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). Получая микрокапсулы данным методом, лекарственное вещество диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек — коацерватов вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья».
Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты и др. Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, образующих гидратационную оболочку, начинают ассоциировать. Образуется отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом. В результате в растворе возникают две фазы, содержащие одни и те же компоненты, но содержание растворителя в них разное.
Процесс образования микрокапсул методом простой коацервации:
Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных средств) эмульгируют в растворе желатина при 50 °С. Образуется эмульсия м/в.
В раствор пленкообразователя при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина.
Микрокапсулы коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы.
Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата (18—20 °С).
Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации, и раствор натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите очищенной водой.
Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента (силикагельные сушилки) полочных конвективных сушилок в аппарате псевдокипящего слоя обработкой водоотнимающими жидкостями (96% этанол).
Метод сложной коацервации, сопровождающийся взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров, и вызывается обычно изменением рН (смешение раствора желатина и гуммиарабика, заряды молекул которых имеют положительную и отрицательную величину при нейтральном значении рН). Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными. В однокомпонентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот. Особенно легко образуются коацерваты из молекул белка или фосфатидов, находящихся в изоэлектрической точке. Двухкомплексные коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных полимеров: положительные макроионы — макрокатионы или отрицательные — макроанионы. Например, коацерваты из щелочных и кислых белков, фосфатидов и белков, белков и РНК и др. При образовании трехкомплексных коацерватов участвуют амфионы (макрокатион или макроанион).
При получении коацерватов используют и ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде, затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др. Процесс образования микрокапсул с лекарственным веществом методом коацервации можно представить следующей схемой:
Микрокапсулирование методом разделения фаз. Этот метод основан на применении как водных, так и неводных растворов полимера, образующих стенки микрокапсул. Схема микрокапсулирования: готовят водный раствор полимера, в него вводят капсулируемое вещество в виде дисперсии. Затем путем изменения состава или температуры системы полимер в растворе переводят в метастабильное состояние. В результате в системе образуется новая дисперсная фаза в виде высококонцентрированного раствора
Электростатический метод. Его характерной особенностью является тот факт, что в момент образования оболочек микрокапсул как раствор полимера, так и лекарственное вещество находятся в состоянии аэрозоля. При этом материал оболочки должен оставаться в жидком состоянии в течение всего процесса микрокапсулирования. В момент образования оболочки оба аэрозоля имеют противоположные по знаку заряды, что обеспечивает их эффективное взаимное притяжение. Установка для получения микрокапсул указанным методом имеет три камеры: две распылительные, служащие для образования аэрозолей полимерного раствора (ядра), и одну смесительную, где в результате взаимодействия противоположных частиц образуются оболочки микрокапсул. После завершения процесса микрокапсулы охлаждают и собирают в специальном коллекторе.