Определение механической прочности таблеток.

О пределение механической прочности таблеток проводят на приборах. Одни из них позволяют определить прочность на сжатие (раскол), другие — на истирание. Определение прочности на сжатие не является фармакопейным методом.

Прочность на сжатие. Механическую прочность таблеток на сжатие можно определять на различных приборах: ХНИХФИ, ТВТ фирмы «Эрвека» (ФРГ), ПИТ-20 (Мариу­польского завода технологического оборудо­вания) и др. Они работают по принципу пружин­ного динамометра.

Прибор ХНИХФИ

состоит из цилиндричес­кого корпуса, в котором расположены плунжер, винтовая пружина, нажимной винт и гайка. К гайке прикреплена линейка со шкалой, градуированной в килограммах. На линейке помещается ползунок, служащий для фиксации показаний. На него воздействует стрелка, связанная с плунжером. В стенке корпуса сделан прорез с входящими гайками и плунжером, препятствующие их проворачиванию. Испытуемая таблетка сжимается между плунжером и упором на корпусе. Винт вращается при помощи маховичка. Шкала градуирована на 15 кг. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку, вызвавшую разрушение таблетки. Необхо­димо определить прочность не менее 3-х таблеток и вычислить среднее арифметическое этих измерений.

Из приборов зарубежного производства известен прибор модели ТВТ фирмы «Эрвека», ФРГ.

В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым спосо­бом, обеспечивающим минималь­ную погрешность измерений. При­бор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку 1 поме­щают в специальную вставку 2 на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовид­ному поршню 3, оказывающему давление на таблетку до ее разру­шения. Величина давления, выз­вавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг.

И стираемость наблюдается при упаковке, фасовке и транспор­тировке, будучи особенно сильной на фасовочных машинах. Признаком истираемости является образование порошкообразной пыли на таблетках и упаковке. Истираемость определяют на приборе барабанного типа — фриабиляторе 545-Р-АК-8 Мариупольского завода технологического оборудования или же фирмы «Эрвека».

Прибор состоит из барабана со съемной крышкой, по внутреннему периметру кото­рого расположены 12 лопастей под углом 20° к касательной барабана, механизма и электрооборудования, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин. 10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точ­ностью до 0,001 г, помещают в бара­бан, привинчивают крышку и вклю­чают прибор на 5 мин, что соответ­ствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки обеспыливают и взвешивают их массу с точностью до 0,001 г.

Форма таблеток должна оставаться в процессе истирания неизмененной. Прочность на истирание должна быть не менее 97%. Для таблеток, покрытых оболочкой, и тритурационных таблеток прочность на истирание не определяется.

Растворение. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.

Более надежным контролирующим методом является «тест-растворение». При этом анализируется количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, ОД н раствор кислоты хлористоводородной, 0,1 н раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.)

О бщий вид отечественного прибора типа 545-АК-7 «вращающаяся корзинка» для определения скорости растворения.

Прибор устроен и работает следующим образом: на основании 1 установлен термостатированный сосуд 2, в который помещается стакан 3 для среды — растворителя. Требуемая температура (37±1 °С) обеспечивается с помощью контактного термометра 4. Внутрь стакана вводится сетчатая корзинка 5 с испытуемым препаратом. Вращение корзинки осуществляется от электромотора б через ступенчатые шкивы 7 ременной передачей. Привод укреплен на колонне 8, стоящей на основании 1. Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинок в пределах 50, 100, 150 и 200 мин'¹.

Для работы на приборе в термостат заливается 2 дм³ воды, а также в стакан 1 дм³ жидкой среды (воды очищенной, искусственный желудочный или ки­шечный сок). Корзинка опускается в среду стакана так, чтобы расстояние до дна стакана было 20±2 мм. Скорость растворения активного вещества из таблетки или капсулы рассчитывается как среднее из шести, а в отдельных случаях из 12 определений. Изготовляет прибор Мариупольский завод технологического оборудования.

Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г.

Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Подготавливают навеску растертых таблеток (не менее 20 шт.), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях.

Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее.

Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной для приобретения больными или лечебным учреждением. Применение оптимальной упаковки — основной путь предотвра­щения снижения качества таблетированных препаратов при хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных материалов решается в каждом конкретном случае индиви­дуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих в состав таблеток веществ. Одним из важнейших требований, предъявляемых к упако­вочным материалам, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной обсемененности. Для упаковки таблеток в настоящее время используются такие традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон, металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100—500 таблеток). Наряду с традиционными материалами широко применяются пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола, полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинирован­ных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная) и ячейковая (блистерная).

Контурная ячейковая упаковка получила наиболь­шее распространение, имеет привлекательный внешний вид, удобна при приеме лекарственного препарата Она состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и тер­мосвариваемой или самоприклеивающейся пленки, которой заклеивают ячейки после заполнения их таб­летками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий непластифицированный или слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ). Пленка из ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, карто­ном, покрытыми термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упа­ковки негигроскопических таблеток. Покрытие пленки из ПВХ поливиниллиденхлоридом или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость; ламинирование ПВХ полиэстером или нейлоном при­меняется для получения ячейковой упаковки, безопас­ной для детей. Для гигроскопических лекарственных препаратов рекомендуется использовать полипропилен, но он более жесткий, труднее поддается формованию, чем ПВХ. В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек, чаще используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, а с наружной — лаком. Алюминиевая фольга непроницаема для паров воды и газов, хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов.

В ЛНПО «Прогресс» разработано и серийно выпу­скается несколько видов машин для упаковки таблеток в полимерную пленку и фольгу. Машины имеют при­мерно одинаковый принцип работы: формуют в термо­пластичной пленке ячейки, в которые укладывают таблетки, затем термосклеивают пленку с фольгой, наносят методом тиснения серию и срок годности лекарственного препарата, вырубают готовые упаков­ки и измельчают отходы.

Отличаются эти машины способом формования термопластичной пленки. Существуют непрерывный и циклический способы. В автоматах при непрерывном формовании

пленка (1) непрерывно посту­пает на вращающийся барабан для вакуумного фор­мования (2), где сначала разогревается инфракрас­ным или электрическим нагревателем (3) до пластич­ного состояния, а затем с помощью вакуума при­сасывается к ячейкам барабана, принимая необходи­мую форму. Далее происходит загрузка образовавшихся ячеек таблетками, поступающими из емко­сти (4). Затем пленка сверху покрывается алюминие­вой фольгой, сматываемой с рулона (7), и с помощью двух барабанов термосклейки — холодного (5) и горя­чего (6) склеивается с ней. Полученная лента с таб­летками вырубается на штампе (8). Готовые упаковки по лотку сходят с автомата, а оставшаяся вырублен­ная лента сматывается в рулон (9), который удаляется из машины.

При циклическом формовании

в автома­те пленка (1) движется периодически за счет петле­образного устройства (2) при непрерывном ее сматы­вании с барабана и поступает в узел нагрева (3). Далее разогретая пленка перемещается в узел, состоя­щий из пресса, несущего матрицу (4) и камеру с пуан­сонами (5). Процесс формования заключается в сле­дующем: камера смыкается с матрицей, пленка при этом зажимается по периметру. Если форма ячеек достаточно глубока и сложна, то вначале ячейки про­давливаются механическими пуансонами, а затем в камеру поступает сжатый воздух, обжимающий пленку по стенкам матрицы и придающий ей оконча­тельную форму. Матрица постоянно охлаждается водой. Пленка при соприкосновении с ней остывает, сохраняя полученную форму. В следующем цикле из бункера (6) ячейки пленки загружаются таблетка­ми. Пленка покрывается фольгой или бумагой, сма­тываемой с бабины (9) и термосклеивается с ней на прессе термосклейки между верхней горячей (8) и холодной (7) плитами. Нижняя плита поддержи­вает пленку только в местах склейки. Затем из полу­ченной ленты вырубаются на прессе (10) упаковки. Лента протягивается грейфером (11). Отходы анало­гично первой схеме сматываются в рулон (12) и затем удаляются. Вырубленные упаковки подаются на транс­портер (13) и выводятся из автомата.

Контурная безъячейковая упаковка представляет собой двойную ленту, термически склеенную в виде решетки, в непроклеенных местах которой находятся упаковываемые таблетки. Материалом для этой упа­ковки служит целлофан, покрытый термосклеивающимся лаком и ламинированная пленка. Для упаков­ки таблеток в двухслойную целлофановую ленту используются автоматы двух типов: А1-АУЗ-Т и А1-АУ4-Т. Вторая модель отличается от первой наличием устройства для подсчета числа упаковок. Автомат модели А1-АУ2-Т работает следующим образом.

Таблетки из вибропитателя, состоящего из бункера и цилиндрической камеры, по наклонным направляющим подаются на дистанционное устрой­ство, с помощью которого укладываются на нижнюю целлофановую ленту в два ряда с определенным шагом. Целлофановая лента через систему направля­ющих роликов поступает с бобинодержателей. Сверху накладывается лента со второго бобинодержателя. Проходя между нагретыми барабанами целлофановые ленты непрерывно свариваются и затем отрезаются ножницами с определенным количеством таблеток в упаковке. Следует отметить, что как контурная ячейковая, так и безъячейковая упаковки не обеспе­чивают полной герметичности.

Упаковка таблеток в стеклянную тару (флаконы, банки, трубки и т.д.) обеспечивает герметичность упаковки. Стекло является наиболее нейтральным материалом и в ряде случае предпочтительным или единственно допустимым.

Существующие конструкции автоматов для фасов­ки таблеток во флаконы, банки, трубки подразделя­ются на автоматы с механическим и электронным отсчетом таблеток. В автоматах с механическим от­счетом отбор таблеток из бункера производится жесткими механическими элементами (транспортером с ячейками или вертикальными трубками), настроен­ными на строго определенные размеры. Изменение размера таблеток или их количества, фасуемых в один флакон, требует переналадки автомата.

В автоматах с электронным отсчетом луч фото­элемента пересекает поток таблеток, создаваемый вибролотком или вращающимся столом. Так как дви­жение таблеток в таких автоматах по скорости неста­бильно, то время заполнения флаконов колеблется в значительных пределах. Поэтому в автоматах с та­ким принципом работы на каждый поток устанавли­вается фотодатчик и электронный счетчик. Обычно одновременно заполняются два флакона.

Н

\

оменклатура таблеток включает около 450 наиме­нований. Выпускают таблетки сульфаниламидных ве­ществ,а нтибиотиков, гормонов, анальгезирующих, противовоспалительных и других групп лекарственных веществ.

На все виды упаковок наносят следующие сведения: министерство, завод-изготовитель, наименование таблетированного препарата на русском и латинском языках, количество таблеток, состав, номер серии и цену.

Коробку склеивают бандеролью из бумаги оберточной или скотчем. На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей с обозначением товара, завода-изготовителя, номера серии, количества упаковок.

Коробки укладываются в контейнер или упаковывают в ящик фанерный или дощатый. Дно и стенки ящика выстилают бумагой оберточной, свободное пространство заполняют лигнином. В ящик вкладывают упаковочный лист.

Пути совершенствования таблеток.

Разработка методов нанесения оболочек на таблетки путем прессования, а также использование ряда других технологических, принципов, значительно расширили проблему таблетирования и открыли пути для совершенствования таблеток как лекарственной формы и создания новых препаратов пролонгированного действия.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных веществ в определенные промежутки времени и регулировать последовательностьих всасывания.

Таблетки с нерастворимым скелетом

Лекарственное вещество из него постепенно высвобождается вымыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем — сахаром, лактозой, полиэтиленгликолем и т. д.). Таблетки не распадаются в пищеварительном тракте и сохраняют геометрическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат бария, гипс, дву- и трехзамещенный фосфат кальция, титана диоксид) и органические (полиэтилен, полихлорвинил, тугоплавкие воски, мыла алюминиевые и др.) вещества.

Таблетки с ионитами.

Продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми и их освобождение из таблеток в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.

Тритурационными называются таблетки, формуе­мые из увлажненной массы, путем втирания ее в спе­циальную форму с последующей сушкой. Они изго­товляются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1—6 мм), таблетирование которых на современных таблеточных машинах осу­ществить сложно или если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Тритурациониый способ приготовления, а также полное отсутствие скользящих и других нераствори­мых вспомогательных веществ обеспечивают образо­вание легко растворимого пористого тела. Поэтому тритурационные таблетки перспективны для некоторых прописей глазных капель и инъекционных растворов.

61. Гранулы, драже как лекарственная форма. Микродраже. Определение. Характеристика. Технологическая и аппаратурная схемы получения гранул, драже и микродраже. Номенклатура. Стандартизация. Упаковка. Хранение. Транспортировка

Гранулы (Granula). Лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащей смесь лекарственных и вспомогательных веществ. В ряде случаев порошковидные смеси целесообразно выпускать в виде мелких крупинок — зерен, гранул. Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой вещества. Все это дает возможность применять их в педиатрии. Вышесказанное и явилось предпосылкой для появления новой официнальной лекарственной формы — гранул.

В состав гранул входят лекарственные (кроме сильнодействую­щих) и вспомогательные вещества (сахар, молочный сахар, натрия гидрокарбонат, виннокаменная кислота, кальция дифосфат двузамещенный, крахмал, декстрин, глюкоза, тальк, сироп сахарный, спирт, вода, пищевые красители, ароматизирующие вещества, консерванты и т. д.). Гранулы можно покрывать оболочкой.

Производство гранул осуществляется, как и производство гранулята для таблеток — сухим, влажным способом и структурной грануляцией (см вопрос 36).

Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам.

Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2—0,3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%.

Гранулы должны распадаться не более чем за 15 мин; покры­тые оболочкой — не более чем за 30 мин. Определение распадаемости гранул проводят в навеске 0,5 г (приложение 3 к фармакопейной статье «Таблетки»). При необходимости проводят испыта­ние на растворимость.

Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не должны превышать ±10%.

Гранулы выпускаются в полиэтиленовых пакетах, стеклянных банках оранжевого стекла или алюминиевых стаканчиках.

Хранят гранулы в упаковке в сухом, и если необходимо, защищенном от света месте.

Номенклатура включает гранулы нескольких наименований:

• гранулы уродана (Granulae Urodani), выпускаются во флаконах по 100,0 г;

• гранулы плантаглюцида (Granulae Plantaglucidi) выпускаются во флаконах по 50,0 г;

• гранулы кальция глицерофосфата (Granulae Calcii glycerophosphatis) выпускаются в полиэтиленовых пакетах по 100,0 г и для одноразового приема;

• гранулы ретинола ацетата (Granulae Retinoli acetatis) по 300 000 ME или по 500 000 ME в 1,0 г;

• гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускаются по 100,0 г во флаконах;

• гранулы «Флакарбин» (Granulae Flacarbini) — по 35,0 и 100,0 г в стеклянных банках;

• гранулы этазол-натрия для детей (Granulae Aethazoli-natrii pro infantibus) — по 60,0 г во флаконах.

Драже — твердая дозированная лекарственная форма для внутренне­го применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражи­рования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гра­нулы (крупку). Промышленное производство драже осуществляется в дражировоч­ных котлах.

Требования к драже:

1. содержание действующих веществ;

2. прочность, распадаемость, средняя масса;

3. должны иметь правильную круглую форму и гладкую поверхность;

4. быть стабильными при хранении.

Технология (как для дражированных оболочек):

1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ: отвешивание, измельчение, просеивание, изготовление суспензии из лекарственных и вспомогательных веществ.

2. Дражжирование: сахарную крупку загружают в обдуктор и при равномерном вращении постепенно наслаивают суспензию лекарственных и вспомогательных веществ. Затем напыляют суспензию красителя и сушат в струе теплого воздуха.

3. Глянцевание: слегка подсушенные драже переносят в вощеный котел (дражировочный котел, покрытый изнутри воском), обсыпают небольшим количеством талька и вращают до глянца.

4. Стандартизация

5. Упаковка, маркировка.

Микродраже (Мicrodragee) - покрытые пленкой гранулы лекарственного вещества.

Одним из способов получения микродраже является нанесение лекарственного вещества (б) вместе со склеивающим веществом (сахарный сироп) на мелкие зернышки (а) сахара в дражировочных котлах. Полученное микродраже (1) покрывают затем оболочками, затрудняющими раство­рение лекарственного вещества (микродраже 2 и 3).

Если затем полученные мнкродраже, непокрытые и покрытые с раз­ным временем освобождения лекарственного вещества смешать в соот­ветствующем соотношении и этой смесью (от 50 до 400 микродраже) заполнить твердые желатиновые капсулы, получится лекарственная форма, называемая спансулой. Смешивать можно 3—4 и более типов микродраже с разным временем освобождения лекарственного вещества. Для визуального контроля состава спансулы каждый тип микродражеокрашивают в разный цвет. В спансулах чаще назначаются гипотензив­ные и седативные лекарственные средства, нитроглицерин, снотворные, симпатикотропные вещества и некоторые другие. Микродраже можно принимать не только в виде спансул, но и в состоянии взвеси в жидко­сти. Это особенно удобно, если назначаются большие дозы лекарствен­ных веществ.

Для покрытия микродраже применяют разного состава липидные пленки. Скорость диффузии лекарственного вещества через эти пленки зависит от химической природы жирного вещества и толщины пленки.

Удобным способом получения мнкродраже является суспендирование порошкообразного лекарственного вещества в расплавленной смеси покрывающих веществ — воска, цетилового спирта, стеариновой кисло­ты и т. п. Эта взвесь получается методом распыливания. На скорость освобождения можно влиять, добавляя эмульгаторы (лецитин, твин).

62. Медицинские капсулы. Определение. Классификация. Характеристики. Виды медицинских капсул. Вспомогательные вещества, используемые в производстве желатиновых капсул. Способы получения. Их сравнительная характеристика. Аппаратура. Методы наполнения желатиновых капсул лекарственными веществами. Стандартизация, Ассортимент капсулировапиых лекарственных препаратов. Упаковка. Хранение. Транспортировка.

Капсулы (от лат. capsula — футляр или оболочка) — это дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку.