49. Технологическая и аппаратурная схемы производства мазей гомогенных (сплавы, растворы), гетерогенных (суспензии, эмульсии) и комбинированных в аптеке и на фармацевтических предприятиях.

Приготовление мазей в условиях аптек складывается из подготовительной работы и основных технологических стадий. В подготовительную работу входит выбор мазевой основы, расчеты и отвешивание составных ингредиентов мази. Если пропись мази официнальная, то применяют ту основу, которая указана в НТД.

Приготовление гомогенных мазей. Мази-сплавы — это сочетание нескольких плавких взаиморастворимых компонентов. В состав таких мазей могут входить жиры, воски, углеводороды, смолы, пластыри, масла и другие вещества. Ингредиенты могут быть как твердыми, так и мягкими или жидкими. 

Сплавление компонентов проводят на водяной бане в фарфоровой или эмалированной чашке.

Общая технология мазей-сплавов заключается в следующем: в первую очередь плавят наиболее тугоплавкие вещества и к полученному расплаву прибавляют остальные ингредиенты в порядке понижения температуры плавления; жидкие компоненты прибавляют в последнюю очередь; полученный жидкий расплав при необходимости процеживают сквозь марлю в подогретую ступку (50—55 °С) и перемешивают до охлаждения. При этом мазь становится рыхлой, мягкой, легко размазывается вследствие того, что перемешивание препятствует образованию микрокристаллических каркасов, а также выкристаллизовыванию некоторых твердых ингредиентов, придающих мази грубозернистую структуру.

Мази-растворы — это мази, содержащие лекарственные вещества, растворимые в мазевой основе (независимо от ее природы). Лекарственные вещества растворяют в расплавленной основе в фарфоровой чашке при осторожном нагревании на водяной бане. Если в составе мази прописана жидкость, в которой растворимо вещество, то его растворяют в этой жидкости, а затем смешивают с остальными компонентами.

Если лекарственные вещества легко растворяются в мазевой основе и прописаны в небольших количествах (до 5 %), то их сначала растирают с равным количеством масла жирного или вазелинового до полного растворения, затем по частям добавляют основу, тщательно перемешивают до однородности.

При приготовлении мазей-растворов нужно учитывать следующее:

- если лекарственное вещество обладает летучими свойствами (камфора, ментол и др.), то его растворение производят в полуостывшем расплаве (45—50 °С);

- не следует готовить пересыщенные растворы, так как при охлаждении могут выкристаллизовываться растворенные вещества;

- многие лекарственные препараты, растворимые в гидрофобных основах, понижают температуру плавления последних вследствие образования эвтектик, поэтому для получения достаточно плотных мазей-растворов в состав мазевых основ вводят уплотняющие компоненты (10 % воска или парафина).

Мази-суспензии — это мази, содержащие твердые порошкообразные, измельченные до наимельчайших размеров лекарственные вещества, не растворимые в основе и воде и распределенные в ней по типу суспензии.

Мази-суспензии могут содержать одно или несколько лекарственных веществ, причем каждое из них имеет свою межфазную границу раздела. По этому признаку мази-суспензии делятся на двух-, трех- и многофазные системы.

Суспензионные мази готовят путем тщательного растирания твердых порошкообразных веществ с мазевой основой. Особенность мазеобразных суспензий — высокая степень вязкости дисперсионной среды, исключающая седиментацию суспензионной фазы или ее флокуляцию. Терапевтическая активность суспензионных мазей, как и жидких суспензий, также зависит от степени дисперсности нерастворимого лекарственного вещества. Процесс диспергирования твердых частиц при наличии жидкостей с физико-химической точки зрения обусловливается следующими факторами: механическое воздействие способствует равномерному распределению частиц по всей массе; образующиеся в результате диспергирования мелкие частицы изолируются одна от другой жид-костью, которая препятствует их укрупнению; сольватация порошка особенно способствует диспергированию.

При приготовлении мазей растирание твердой фазы должно проводиться в присутствии жидкостей, понижающих твердость частиц и усиливающих дробящий эффект благодаря расклинивающему действию.

Диспергирование твердой фазы проводят с помощью небольшого количества растительного или минерального масла, специально добавляемого в этом случае, или же при помощи части расплавленной основы.

Если нерастворимые препараты входят в состав мази в количестве до 5 % от общей массы мази, то их тщательно растирают в ступке сначала в сухом виде, а затем в присутствии подходящей к основе жидкости. В качестве вспомогательной жидкости, в зависимости от природы основы, применяют масло вазелиновое (при углеводородных основах), персиковое или миндальное (при жировых основах) и воду или глицерин (при гидрофильных основах). Указанные жидкости берут в половинном количестве от массы лекарственных веществ (правило Дерягина).

Если количество нерастворимых веществ в мази составляет от 5 до 25%, то их тщательно растирают в ступке сначала в сухом виде, а затем с половинным количеством от массы сухих веществ расплавленной основы. Использование вспомогательных жидкостей в данном случае нецелесообразно, так как повлечет за собой разжижение мази и понижение концентрации лекарственных веществ.

баночку и оформляют к отпуску.

Пасты — это мази, содержащие свыьше 25 % твердой фазы. Они характеризуются более плотной консистенцией. При температуре человеческого тела пасты лишь размягчаются, не плавясь, а потому могут более длительное время задерживаться на коже.

Пасты готовят путем смешивания порошкообразных лекарственных веществ с расплавленной основой. Добавления жидкостей для растирания твердых веществ следует избегать, так как это приводит к размягчению пасты. Нерастворимые лекарственные вещества, входящие в пасту, растирают в мельчайший порошок, смешивают в нагретой ступке и постепенно, при тщательном помешивании, добавляют к ним всю расплавленную основу.

Мази-эмульсии — это гетерогенные системы, которые состоят из двух фаз и имеют поверхность раздела фазы и среды. В их состав входят водные растворы или растворимые в воде лекарственные вещества, которые образуют с мазевой основой эмульсии, преимущественно типа В/М. При смешивании водных растворов лекарственных веществ с основой образуется эмульсионная система, которая подчиняется общим законам, управляющим поведением эмульсий. Для образования стабильной эмульсионной системы необходимо применение эмульгатора, в качестве которого чаще всего используют ланолин.

Техника приготовления эмульсионных мазей сводится к тщательному перемешиванию в ступке ланолина или другого эмульгатора с водным раствором лекарственных веществ до полного его поглощения, после чего примешивают основу. При приготовлении эмульсионных мазей исходят из количества жидкости, которое может поглотиться основой.

Комбинированные мази — это сложные многокомпонентные мази, содержащие в своем составе несколько лекарственных веществ с различными физико-химическими свойствами, которые требуют приготовления различных типов мазей: суспензий, эмульсий, растворов, сплавов.

Приготовление комбинированных мазей регламентируется теми же правилами, которые предусмотрены в технологии отдельных типов мазей. При этом с учетом наличия образующихся комбинаций (например, мазь-суспензия и мазь-раствор или мазь-эмульсия и мазь-раствор и др.) возможна различная последовательность технологических стадий, которая должна быть рациональной.

В аптечных условиях приготовление комбинированных мазей проводят в одной и той же ступке, при необходимости смещая полученную ранее часть мази к носику или на стенку ступки. Поэтому, если в состав комбинированной мази входят лекарственные вещества, образующие суспензионный тип мази, целесообразнее первой в ступке приготовить мазь-суспензию.

Существует два метода приготовления суспензионно-эмульсионных мазей: сначала готовят суспензионную мазь, затем мазь-эмульсию или наоборот (мазь-эмульсию, затем — мазь-суспензию) и получают комбинированную дисперсную систему.

При добавлении твердой фазы к готовой эмульсионной мази или при первоначальном смешивании ее с жирообразной мазевой основой частицы твердого вещества располагаются в мазевой основе рядом с каплями эмульгированной фазы.

Технологический процесс производства мазей на химико-фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии:

• санитарная обработка производства;

• подготовка сырья и материалов (лекарственные вещества, основа, тара, упаковка и др.);

• введение лекарственных веществ в основу;

• гомогенизация мазей;

• стандартизация готового продукта;

• фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.

В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико-хи­мических свойств, входящих в их состав компонентов, в технологическую схему производства могут быть включены различные операции. Все стадии и операции строго контролируются в соот­ветствии с технологическим регламентом от начала и до конца производственного цикла.

О сновные операции по приготовлению мазей про­водятся в открытых или закрываемых крышками котлах с двойными стенками, между которыми находится греющий пар. Мазевые котлы из­готовляются большей частью из меди или чугуна и покрываются полу­дой или эмалью. По очертаниям они бывают сферическими или цилиндрическими, а для слива растопленной массы делаются опроки­дывающимися или со спускными кранами внизу. Растапливание осно­вы иногда целесообразно проводить непосредственно в бочке, в кото­рой она хранится. Для этого применяют специальный паровой зме­евик, паровую «иглу» или электропанель:

состоит из емкости 1 и конической воронки 2 с решеткой, защитным кожу­хом и нагревательными элементами 3. Защитный кожух предох­раняет проникновение основы к нагревательным элементам, а ре­шетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу 4 с помощью вакуума перекачи­вается в котел.

Помимо плавления и транспор­тировки, устройство позволяет од­новременно взвешивать основу на сотенных весах 5.

Расплавленную основу по обо­греваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази.

Мазевым котлам придаются мощные мешалки, пригодные для ра­боты в очень вязких средах. Для этой цели наиболее удобны якорные или грабельные, а также планетарные мешалки.

Мазетерки. Однако с помощью только мешалок нельзя обеспечить должной дисперсности суспензионных мазей. Мази нуждаются в до­полнительном растирании (размалывании), что осуществляется с по­мощью мазетерок. Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, распо­ложенных горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск. Верхний неподвижный диск скреплен с воронкой, в которую подается мазь. В воронке имеются мешалка или скребки, способствующие дви­жению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между дисками в центр, растирается ими и одновременно продвигается к краям, с ко­торых она снимается скребками в приемник. Степень размола регу­лируют расстоянием между дисками. При необходимости мазь пере­малывают дважды.

Трехвальцовая мазетерка состоит из трех параллельно и горизон­тально расположенных вращающихся гладких фарфоровых, базальто­вых или металлических валов.

Вал /// вращается с боль­шей скоростью (38 об/мин), чем вал // (16 об/мин) и вал / (6,5 об/мин), и, кроме того, совершает колебательное движение. Раз­ная скорость вращения валов обеспечивает переход мази с вала на вал. Размалывающее действие складывается из трех моментов: 1) твердые тела и комки, находящиеся в мазях, раздавливаются, раз­дробляются в тесных щелях между валами; 2) размалывающее дейст­вие усиливается трущим действием вследствие большей скорости вра­щения валов // и III; 3) размалывающее действие усиливается допол­нительным трущим действием вследствие колебательного действия вала /// вдоль своей оси. Очень важно, чтобы валы стояли на соот­ветствующем расстоянии друг от друга и просветы между валами /, // и между валами //, /// были в правильном соотношении. Для из­менения величины зазоров перемещают подшипники валов / и /// с помощью регулирующих винтов. Машина имеет также предохрани­тельное устройство, автоматически останавливающее ее при попада­нии посторонних предметов в зазоры между валами.

Роторно-пульсационный аппарат (РПА). Аппарат состоит из ротора и статора, встроенных в корпус. Кромки прорезей во внутрен­нем цилиндре статора выполнены заостренными и отверстия на на­ружных цилиндрах ротора и статора имеют овальную форму. Во внут­ренней зоне ротора и с наружной его стороны установлены по четыре радиальные лопасти. Обрабатываемая среда поступает по входному патрубку и удаляется из аппарата через другой патрубок. Ротор вра­щается со скоростью 47 об/с с помощью электродвигателя. Циркуля­ция обрабатываемой среды осуществляется за счет насосного дейст­вия аппарата.

Применение РПА позволяет исключить как предварительное измель­чение порошкообразных компонентов, так и последующую гомогени­зацию мази на мазетерках.

50. Суппозитории как лекарственная форма. Характеристика. Классификация. Требования, предъявляемые к суппозиториям. Основы, используемые в технологии суппозиториев. Требования, предъявляемые к ним. Классификация. Характеристика.

Суппозитории – твердая при комнатной температуре и расплавляющаяся при температуре тела дозированная ЛФ, предназначенная для введения в полости тела.

Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки.

Ректальные суппозитории (Suppositoria rectalia) предназначены для введения в прямую кишку.

Вагинальные суппозитории (Suppositoria vaginalia) используют для введения во влагалище.

Палочки (Bacilli) предназначены для введения в мочеиспускательный канал, канал шейки матки, свищевые и раневые ходы, слуховой проход.

Общее свойство суппозиториев — их способность при комнатной температуре находиться в состоянии твердых тел, а при температуре тела превращаться в жидкость, что имеет важное значение при медицинском применении данных лекарственных форм. Твердость суппозиториев дает возможность преодолеть рефлекторное сопротивление мышц и тканей, а жидкая консистенция в полостях тела — равномерно распределить по слизистой лекарственные вещества, которые могут оказывать на организм как местное (локальное), так и резорбтивное (системное) действие.

Суппозитории можно применять в случаях скорой неотложной помощи, так как их фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью лекарства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозитории приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова. Кроме того, ректальное применение лекарств очень часто дает возможность снизить одноразовую дозу за счет пролонгированного высвобождения их из суппозиториев. Многие лекарства при пероральном введении инактивируются ферментами пищеварительных соков, могут оказывать неблагоприятное воздействие желудочно-кишечный тракт и печень, — этих недостатков лишены ректальные лекарственные формы.

С точки зрения физико-химической науки суппозитории рассматривают как дисперсные системы, состоящие из дисперсионной среды, представленной основой, и дисперсной фазы, в роли которой выступают лекарственные вещества. В зависимости от свойств лекарственных веществ суппозитории могут создавать различные дисперсные системы.

Гомогенные системы образуются в тех случаях, когда лекарственное вещество растворяется в основе. Гетерогенные системы образуются в случае введения лекарственных веществ в основу по типу эмульсии или суспензии.

Характеристика основ.

В структуре суппозиториев различают основные (лекарственные вещества) и вспомогательные (носители или основа) компоненты.

К суппозиторным основам предъявляется ряд требований:

— они должны сохранять достаточную твердость при комнатной температуре;

— температура плавления или растворения должна быть близкой к температуре тела человека;

— не должны раздражать слизистую прямой кишки или вызывать другие нежелательные явления, т. е. должны быть физиологически индифферентными;

— не должны препятствовать высвобождению и терапевтическому действию лекарственного вещества;

— не должны взаимодействовать с лекарственными веществами, вводимыми в суппозиторную массу.

С указанными общими требованиями тесно связаны и технологические требования к основам. К ним относятся:

— химическая и физическая стабильность основы в процессе изготовления и хранения суппозиториев;

— способность легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении;

— способность эмульгировать необходимое количество растворов;

— иметь определенную пластичность, вязкость, время деформации, т. е. определенные структурно-механические свойства.

Этим требованиям удовлетворяют применяемые в фармацевтической промышленности различных стран липофильные, гидрофильные основы и их смеси.

Липофильные основы. В качестве суппозиторных основ ГФ XI рекомендует использовать масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином.

Липофильные основы отвечать следующим требованиям:

— быстро плавиться в прямой кишке;

— температура плавления не должна превышать 37 °С;

— иметь достаточную твердость и небольшой интервал между температурой плавления и застывания;

— достаточную вязкость;

— хорошо поглощать жидкости;

— быть стабильными при хранении.

Масло какао в настоящее время в фармакопеях ряда стран остается официнальной фармакопейной основой. Оно состоит из смеси триглицеридов: тристеарина, трипальметина, триолеина, трилаурина, триарахина. Состав масла какао объясняет полиморфные модификации этой основы с различными физическими свойствами.

При плавлении данной основы при температуре свыше 36 °С и последующем охлаждении в различных условиях, а также при хранении при температуре выше 10 °С масло какао переходит в модификацию с низкой точкой плавления (23—24 °С) и низкой температурой застывания (17—18 °С), что вызывает трудности при формовании суппозиториев. Также масло какао плохо эмульгирует водные растворы, может прогоркать из-за большого содержания олеиновой кислоты (около 30%). Кроме того, оно может содержать жизнеспособные микроорганизмы.

Для улучшения структурно-механических свойств и способности к высвобождению лекарственных веществ к маслу какао добавляют различные вспомогательные вещества: лецитин, белый воск, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, пальмовое масло.

Приблизительно такими же свойствами, как и масло какао, обладают масла лавра черешкового и кориандра.

Гидрогенизированные жиры позволяют создавать суппозиторные основы, лишенные недостатков масла какао. В качестве заменителей масла какао в настоящее время широко используются сплавы гидрогенизированных жиров с жироподобными веществами, эмульгаторами или углеводородными продуктами.

В промышленном производстве суппозиториев используется основа Нижненовгородского химико-фармацевтического завода, в состав которой входят 30% масла какао, 49—60% гидрирован¬ного подсолнечного масла и 10—21% парафина; ланолевая основа, состоящая из 60—80% ланоля (смесь сложных эфиров фтолиевой кислоты и высокомолекулярных спиртов), 10—20% кулинарного жира и 10—20% парафина.

Из известных зарубежных липофильных основ особый интерес представляют основы витепсол, эстаринум, лазупол.

Витепсол, или имхаузен, (Германия) представляет собой смесь триглицеридов лауриновой и стеариновой кислот, содержащую добавки эмульгатора моноглицеринового эфира лауриновой кислоты. Температура плавления 33,5—35,5 °С. Время полной деформации основ в пределах 15 мин. Выпускается витепсол различных групп Н, V, S, Е, различающихся интервалом физико-химических свойств.

Эстаринум выпускается в виде нескольких модификаций, различающихся физико-химическими характеристиками. В химическом отношении основа представляют собой смеси моно-, ди-и триглицеридов насыщенных жирных кислот.

Лазупол состоит из эфиров фталиевой кислоты с высшими спиртами (например, цетиловым и (или) стеариловым). Выпускается нескольких модификаций лазупола, различа¬ющихся температурой плавления (34—37 °С), застывания и способностью к эмульгированию водных растворов.

Все описанные зарубежные липофильные основы хорошо эмульгируют водные растворы лекарственных веществ, быстро затвердевают, имеют температуру плавления, близкую к температуре тела.

Гидрофильные основы. Гидрофильные основы должны отвечать требованиям:

— быстро и полностью растворять в секретах слизистую;

— не раздрожать слизистую;

— смешиваться с гидрофобными лекарственными веществами или поглощать их;

— быть химически и фармакологически индифферентными.

Современные гидрофильные основы представлены в основном полиэтиленгликолями — конденсированными полимерами этиленоксида и воды.

Эта группа основ способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражая слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, сравнительно доступна по стоимости.

Желатин-глицериновые и мыльно-глицериновые основы значительно реже используются в производстве суппозиториев, хотя и включены в фармакопеи ряда стран.

51. Получение суппозиториев методом ручного формирования. Характеристика метода и стадии технологического процесса. Получение суппозиториев в аптеке и на фармацевтических предприятиях методом выливания и прессования. Введение лекарственных веществ, расчет количества основы. Стандартизация, упаковка, хранение и транспортировка суппозиториев.

Суппозитории могут быть приготовлены тремя методами: выкатыванием (ручное формирование), выливанием в формы и прессованием.

Для получения суппозиториев методом выкатывания используют только масло какао или его заменители; прессованием — масло какао, бутирол, ПЭО (при прессовании многие из них размягчаются); выливанием — водорастворимые и все жировые основы (кроме масла какао, которое при нагревании переходит в легкоплавкую модификацию).

Введение лекарственных веществ в суппозитории зависит от характера основы, количества и физико-химических свойств вводимых лекарственных веществ и прежде всего от их растворимости в основе.

Введение лекарственных веществ в гидрофобные основы:

1. Лекарственныье вещества, растворимыье в основе (камфора, хлоралгидрат, фенол, фенилсалицилат, тимол, анестезин и др.), в зависимости от их количества растворяют в части или во всем количестве расплавленной основы. Если же указанные вещества вводятся в больших количествах, то образуются эвтектические сплавы с пониженной температурой плавления. В этих случаях необходимо добавлять вещества в количестве 4—5 % от массы жировой основы, которые повышают температуру плавления массы до 36—37 С. Такими уплотнителями являются парафин, воск, спермацет и др. Если в состав суппозиториев входит фенол, то его берут в кристаллическом виде и растворяют в части расплавленной жировой основы (во избежание прижигающего действия).

2. Лекарственныье вещества, растворимыье в воде (соли алкалоидов, резорцин, хинозол, новокаин, этакридина лактат, протаргол, колларгол, танин и т. п.) и прописанные в количестве до 5 %, сначала растворяют в нескольких каплях воды, глицерина или, в крайнем случае, спирта или растирают с указанными жидкостями, а потом эмульгируют и смешивают с основой. В качестве эмульгатора используют ланолин безводный (эмульсия типа В/М), который добавляют в минимальных количествах, чтобы устранить образование массы мазеподобной консистенции. Если растворимого вещества много (больше 5 %) и оно требует значительного количества растворителя, то его тщательно растирают в ступке сначала в сухом виде, затем с небольшим количеством воды (то есть вводят без растворения вещества), а потом прибавляют по частям основу. Колларгол, протаргол и танин всегда вводят только в виде водных или водно-глицериновых растворов независимо от их количества.

3. Лекарственныье вещества, нерастворимыье ни в основе, ни в воде (ксероформ, дерматол, стрептоцид, висмута нитрат основной, теофиллин, цинка оксид, осарсол и т. п.), вводят в состав массы в виде мельчайшего порошка. При приготовлении суппозиториев методом выливания вещества сначала измельчают до максимальной степени дисперсности (от этого существенно зависит точное их дозирование в суппозиториях и терапевтическая активность), затем измельчают с частью подплавленной основы (по правилу Дерягина) и полученную смесь добавляют при постоянном перемешивании к расплавленной, полуостывшей основе. Затем массу выливают в соответствующие формы. Термолабильные вещества следует добавлять к полуостывшей основе перед выливанием ее в форму.

4. Лекарственные вещества в виде жидкостей (ихтиол, бальзамы, нефть нафталанская), обладающие склеивающими свойствами, вводят, непосредственно смешивая с измельченной жировой основой без добавления пластификатора. Жидкие ингредиенты, не содержащие летучих веществ, могут быть сгущены выпариванием при возможно низкой температуре.

5. Густые экстракты (например, экстракт красавки и др.) вводят в суппозиторную массу после предварительного смешивания с равным количеством спирто-водно-глицериновой смеси (1:6:3) или в виде готового раствора (1:2). 

Введение лекарственных веществ в гидрофильные основы.

1. Лекарственные вещества, растворимые в воде или глицерине, сначала растворяют в части воды или глицерина, предназначенных для приготовления основы, а потом добавляют к расплавленной, готовой к выливанию в формы основе.

2. Лекарственные вещества, нерастворимые ни в воде, ни в глицерине, сначала растирают с частью глицерина в тонкую суспензию, а потом добавляют к готовой, расплавленной основе перед выливанием в формы.

3. Лекарственныье вещества, хорошо растворимыье в полиэтиленоксидной основе, коллагеновом геле, вводят непосредственно в расплавленную часть или всю основу (гель) с последующим перемешиванием и выливанием готовой однородной массы в формы. Нерастворимые вещества сначала растирают с жидкой составной частью основы, а потом примешивают ко всей массе и выливают в формы.

Приготовление суппозиториев методом выкатывания.

Метод ручного выкатывания с положительной стороны характеризуется тем, что не требует специального оборудования. Этим методом достигается равномерное распределение в суппозиторной массе ингредиентов, которые в нее входят. С другой стороны, он экономически неэффективен, так как при отсутствии механизации затрачивается много труда, а полученная продукция имеет внешний вид хуже, чем при приготовлении суппозиториев с использованием какой-либо механизации.

Приготовление суппозиториев методом выкатывания включает несколько стадий: подготовка основы, введение лекарственных веществ и получение суппозиторной массы, дозирование, формирование суппозиториев, упаковка и оформление.

В измельченную основу вводят прописанные лекарственные вещества, смешивая их в фарфоровой ступке. Полученную смесь уминают пестиком, постепенно увеличивая давление на пестик до тех пор, пока не образуется пластичная масса, которая отстает от стенок ступки. Если в состав суппозиторной массы входит много порошкообразных веществ, масса трудно формируется и крошится. В таком случае для придания пластичности необходимо добавить небольшое количество ланолина безводного (в среднем из расчета 1—1,5 г ланолина на 30,0 г массы). Если в состав суппозиторной массы входят вязкие вещества, густые экстракты и др., то необходимость добавления ланолина отпадает. Полученную массу выбирают из ступки с помощью парафинированной бумаги, сжимают в комок и взвешивают, результат указывают на рецепте или сигнатуре и в ППК. После этого массу переносят на пластмассовую пластинку или стекло пилюльной машинки, покрытое белой бумагой, и с помощью дощечки, также покрытой гладким белым листом бумаги, выкатывают ровный четырехгранный брусок (или цилиндрический стержень) одинаковой толщины на всем протяжении. Длина стержня должна равняться числу делений резака пилюльной машинки (или удвоенному количеству делений), которые отвечают прописанному или кратному числу свечей или шариков. Брусок помещают на нижний резак пилюльной машинки и, придавливая его верхним резаком, наносят деления, по которым с помощью тонкого ножа стержень разрезают на прописанное количество свечей или шариков и проверяют точность дозирования массы взвешиванием. Затем дощечкой придают каждой отдельной порции массы форму шарика, из которого с помощью наклонно поставленной под углом резака выкатывают свечи.

Готовые свечи, каждую отдельно, заворачивают в целлофан, алюминиевую фольгу или тонкую парафинированную бумагу, которые должны быть в виде треугольника (косынки) размером 7,5—12 см. Завернутые свечи кладут в картонные или пластмассовые коробки.

Метод выливания состоит из следующих стадий: приготовление и плавление соответствующей основы; смешивание прописанных лекарственных веществ с расплавленной основой; подготовка форм и выливание приготовленной полуостывшей массы в формы; охлаждение; упаковка; оформление.

Если в качестве основы прописано какое-то одно вещество, то для смешивания с лекарственными веществами ее расплавляют в ковшике или фарфоровой чашке на водяной бане. Если основа состоит из нескольких веществ, то готовят сплав, а потом добавляют лекарственные вещества в виде раствора или тончайшего порошка.

Приготовленную суппозитор-ную массу быстро выливают из фарфоровых чашек в подготовленные формы. Для выливания используют специальные металлические или пластмассовые формы с числом гнезд 30, 50, 200 и более, вместимостью 1; 1,5; 2; 3; 4 см3. Перед сборкой ячейки формы протирают марлевым тампоном, смоченным в простерилизованном вазелиновом масле, если суппозитории приготовлены на водорастворимых основах, если на жировых основах — мыльным спиртом.

При приготовлении суппозиториев методом выливания их масса зависит от величины гнезда формы (объема), плотности используемых лекарственных веществ и основы.

В тех случаях, когда лекарственные вещества выписаны в количестве до 5 %, можно не брать во внимание незначительный объем, который они занимают в формах. Если же лекарственные вещества входят в суппозитории в количествах более 5 % (в этом случае объем, который они занимают, вытесняет значительное количество основы), то необходимо найти точное соотношение между объемом, занимаемым прописанным лекарственным веществом, и основой. Это соотношение выражается «коэффициентом замещения» или «обратным коэффициентом замещения».

Приготовление суппозиториев методом прессования. Метод прессования используется только для суппозиторных масс, имеющих необходимую пластичность. Основы в виде глицерогелей, имеющие значительную упругость, прессованию не поддаются. Прессы, используемые для приготовления свечей, могут быть недозирующие и с механическим или автоматическим дозированием.

В аптечных условиях свечи получают при помощи специально изготовленного суппозиторного пресса или могут использоваться переоборудованные таблеточные машины, матрица которых разъемная и имеет форму свечи.

Основным методом получения суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы. Метод состоит из следующих стадий:

1. Приготовление основы

2. Введение в основу лекарственных веществ. Его производят в зависимости от физико-химических свойств компонентов.

3. Формирование и упаковка свечей. Выпускают свечи двух размеров № 1 (масса от 1,2 до 1,5 г, длина 29 мм диаметр 8 мм), № 2 (масса 2,3—2,5 г, длина 35 мм, диаметр 10 мм). Время полной деформации не более 3—4 мин. Выливание суппозиториев производят на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки («Франко-Креспи», Италия) и на полностью автоматизированной линии фирмы Хефлигер и Карг «Зегуас-2005» (ФРГ). Основными частями автомата «Франко-Креспи» являются три синхронно вращающихся диска. Два крайних имеют по 36 форм для выливания свечей, каждая по 12 гнезд. Охлаждение форм до — 15—18 °С производится с помощью холодильного устройства. Средний диск служит для приема охлажденных форм с последующим выталкиванием их в приемные ванны. Принцип действия полуавтомата для упаковки суппозиториев заключается в следующем. Суппозитории из приемника вручную укладывают в ячейки вращающёгося диска, из которого горизонтальным толкателем они выталкиваются через входное отверстие, образованное целлофановыми лентами. Свечи принимаются держателем, прессующие штампы покрывают и упаковывают свечи в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление по 5 штук отрезающим устройством. Упакованные свечи поступают на автоматы, где они укладываются по 10 штук в картонные коробки, которые завертывают по 50 штук в бумажные пачки, помещают по 5—8 пачек в фанерные ящики и маркируют

Методом прессования на эксцентриковых таблеточных машинах при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха можно получать от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час. Суппозиторную массу обычно охлаждают в холодильной камере до 3 — 5 °С, измельчают и просеивают. В состав гранулята вводят лактозу, сахарозу, аэросил, крахмал для корректировки технологических свойств.

Этот метод может применяться в случае использования пластичных основ. Поскольку масса дозируется по объему, следует использовать коэффициенты замещения лекарственных веществ.

Метод прессования пригоден в производстве суппозиториев с сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными гормональными препаратами, биогенными стимуляторами, так как в процессе приготовления обеспечивается высокая точность дозировки, термостабильность лекарственных веществ.

Стандартизация суппозиториев. Номенклатура

Фармакопея XI предъявляет к суппозиториям следующие требования: суппозитории должны иметь однородную массу,

одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения.

Однородность проверяется визуально на продольном срезе по наличию или отсутствию вкраплений.

Кроме того, фармакопея регламентирует определять соответствие средней массы суппозиториев и отклонения от нее согласно нормам.

Для суппозиториев, приготовленных на липофильных основах, определяют температуру плавления, которая не должна превышать 37 °С. Если определение температуры плавления затруднительно, определяют время полной деформации, которое должно длиться не более 15 мин.

Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, определяют время растворения. Суппозиторий должен растворяться в течение 1 ч.

В суппозиториях определяют количественное содержание и однородность дозирования действующих веществ.

Суппозитории хранят в сухом прохладном месте, если нет других указаний в частных статьях.

Жировые свечи и шарики после приготовления заворачивают в парафинированную бумагу, целлофан или фольгу, студневидные свечи — в вощеную или парафинированную бумагу. Шарики, пессарии укладывают в картонные коробки в гофрированные колпачки, палочки — в складки бумаги. Оформляют этикетками «Наружное», «Хранить в сухом прохладном месте».

На упаковках суппозиториев, приготовленных на полиэтиленоксидных основах, должно быть указание о необходимости увлажнения суппозиториев перед введением в полость тела.

52. Пилюли как лекарственная форма. Определение. Характеристика. Требования, предъявляемые к ним. Вспомогательные вещества, применяемые в технологии пилюль. Принцип их подбора. Особенности приготовления пилюль с растительными экстрактами, алкалоидами, веществами из группы окислителей и гидрофобными жидкостями. Совершенствование технологии пилюль: новые методы изготовления, покрытие оболочками.

Пилюли — дозированная лекарственная форма для внутреннего применения в виде шариков весом от 0,1 до 0,5 г, приготовленных из однородной пластичной массы.

Пилюли массой более 0,5 г называются болюсами (boli) и применяются в ветеринарии для лечения крупных животных. Пилюли массой менее 0,1 г называются гранулами (granulae) и применяются в гомеопатии, а также в ветеринарии для лечения мелких животных и птиц. Наиболее оптимальная масса пилюль — 0,2 г.

Достоинства: возможность введения самых различных по физико-химическим свойствам лекарственных веществ; точность дозировки лекарственных веществ; удобство приема (поверхность пилюль при смачивании ослизняется, благодаря этому, а также шарообразной форме пилюли легко проглатываются); маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственных веществ; компактность лекарственной формы обеспечивает удобство транспортировки и хранения; возможность локализации действия в различных отделах пищеварительного тракта (кишечнике или желудке); отсутствие раздражающего действия высокой концентрации лекарственных веществ на слизистую оболочку благодаря длительности растворения пилюль.

Недостатки: трудоемкость, сложность и длительность приготовления, необходимость использования при этом специальной аппаратуры; необходимость применения большого количества вспомогательных веществ; сложность соблюдения санитарно-гигиенических условий при приготовлении пилюль; нестабильность при длительном хранении (пилюли высыхают, могут подвергаться микробному обсеменению).

Требования: они должны иметь правильную шарообразную форму, не изменяющуюся при хранении; масса одной пилюли должна находиться в пределах от 0,1 до 0,5 г (колебания в массе отдельных пилюль не должны превышать ±5 % от средней массы); они должны быть однородными в разрезе, без блесток и вкраплений; поверхность пилюль должна быть гладкой и сухой; лекарственные вещества должны быть точно дозированы; пилюли должны распадаться в течение не более 1 часа.

Пилюли относятся к всесторонне свободным дисперсным системам с пленочной структурой дисперсионной среды. Они представляют собой высококонцентрированные суспензии и эмульсии, в которых частицы дисперсной фазы равномерно распределены в жидкой дисперсионной среде, имеющей вид непрерывной тонкой пленки.

В зависимости от роли, выполняемой в пилюльной массе, вспомогательные вещества делят на 3 группы: консистентныье, склеивающие и препятствующие выьсыханию.

Консистентные вещества уплотняют пилюльную массу, придают ей необходимую массу, объем, пластичность. К ним относятся сыпучие, порошкообразные гидрофильные вещества, хорошо набухающие, но обычно малорастворимые в воде.

Растительные порошки. Они представляют собой измельченные органы растений (корни, корневища, плоды), неоднородные по своей структуре. Состоят растительные порошки в основном из нерастворимого гидрофильного малонабухающего высокомолекулярного вещества — клетчатки. Чаще при приготовлении пилюль используются порошки корня солодки (Pulvis radicis Glycyrrhizae); одуванчика (Pulv. r. Taraxaci); алтея (Pulv. r. Althaeae); горечавки (Pulv. r. Gentianae). Раститель¬ные порошки при получении пилюльной массы обычно комбинируют с одноименными экстрактами.

Сахар свекловичный (Saccharum) — хороший индифферентный наполнитель, в присутствии воды обладает склеивающими свойствами. Благодаря хорошей растворимости в воде может входить в состав как жидкой (в виде сиропа), так и твердой (в виде тонкой пудры) фаз.

Сахар молочный (Saccharum lactis) негигроскопичен, поэтому его ис¬ользуют только в тех случаях, когда в состав пилюль входят гигроскопичные вещества. Хороший наполнитель для пилюль с ядовитыми и сильнодействующими веществами; улучшает распадаемость пилюль, со склеивающими веществами образует хорошие пластичные массы.

Крахмал (Amylum) обладает разрыхляющими свойствами, поскольку при попадании в желудочно-кишечный тракт заметно набухает и улучшает распадаемость пилюль. С растительными экстрактами образует хорошую пластичную массу, снижает излишнюю упругость.

Неорганические консистентные вещества: глина белая (Bolus alba), бентонит (Bentonitum), алюминия гидроксид (Aluminii hydroxydum) характеризуются высокой химической индифферентностью, гидрофильны, способны к набуханию и поглощению значительного количества жидкости. Используются обычно для приготовления пилюль с лекарственными веществами, разлагающимися при контакте с органическими соединениями (серебра нитрат, калия перманганат).

Связывающие вещества связывают твердые нерастворимые частицы, эмульгируют гидрофобные жидкости. Они придают пилюльной массе необходимые вязкость и эластичность. Чаще всего это густые, вязкие жидкости, но иногда и порошкообразные вещества.

В технологии пилюль применяют густые экстракты солодки (Extractum Glycyrrhizae spissum), одуванчика (Extractum Taraxaci), горечавки (Extractum Gentianae), сухой экстракт солодки (Extractum Glycyrrhizae siccum). При ис¬пользовании сухого экстракта к нему добавляют примерно 30 % глицериновой воды. Лечебные густые экстракты валерианы (Extractum Valerianae) и полыни (Extractum Absinthii) применяют как склеивающие вещества только в том случае, если они прописаны врачом.

Камеди аравийская (Gummi arabicum) и абрикосовая (Gummi Armeniacae), трагакант (Gummi Tragacanthae) — неограниченно набухающие высокомолекулярные соединения, образующие с водой вязкие растворы с сильной склеивающей способностью. Обычно камеди применяют в виде водных растворов, которые готовят по мере надобности.

Декстрин (Dextrinum) — продукт неполного гидролиза крахмала, неограниченно набухающее высокомолекулярное соединение, образующее с водой вязкие, клейкие растворы. Обладает эмульгирующими свойствами, что позволяет получать достаточно пластичную массу с такими резко гидрофобными веществами, как ментол, камфора, а также маслянистыми жидкостями.

Мука пшеничная (Farina Tritici) обладает как связывающими, так и консистентными свойствами. Эмульгирующие и связывающие свойства мука проявляет благодаря наличию клейковины. Пшеничную муку нельзя использовать для приготовления пилюль с йодом.

Порошок плодов шиповника (Pulveris fructus Rosae) также обладает консистентными и связывающими свойствами. Содержит значительное количество пектина и экстрактивных веществ, которые при смешивании с водой образуют вязкую массу, пригодную для приготовления пилюль с большинством лекарственных веществ. Порошок плодов шиповника обладает эмульгирующей активностью.

Вещества, предотвращающие высыхание, поддерживают необходимую влажность пилюльной массы. Могут обладать слабыми связывающими свойствами.

Вода очищенная (Aqua purificata) входит практически во все пилюльные массы, но обычно в виде различных смесей. Вода служит растворителем для хорошо растворимых лекарственных веществ, может использоваться для размягчения слишком твердой, упругой пилюльной массы. С гидрофильными веществами (камеди, слизи, пшеничная мука, растительные порошки, крахмально-сахарная смесь) вода образует прочные на разрыв пилюльные массы. Глицерин (Glycerinum) — нелетучая гигроскопичная жидкость, препятствует высыханию пилюль и способствует их распаданию в желудке. Чистый глицерин обычно не применяется вследствие его высокой гигроскопичности, приводящей к отсыреванию пилюльной массы. Обычно используется вода глицериновая.

Вода глицериновая (Aqua glycerinata) состоит из равных частей глицерина и воды очищенной. Благодаря гигроскопичности глицерина предотвращает преждевременное высыхание пилюльной массы и является хорошим пластификатором.

Сироп сахарный (Sirupus simplex) — 64 %-ный раствор сахара в воде. Трудновысыхающая вязкая жидкость, обладает склеивающими свойствами. Стабилизирует соли двухвалентного железа; ввиду сильного дегидратирующего действия его нежелательно использовать при наличии коллоидных веществ.

Вода сахарная (Aqua saccharata) — смесь равных частей сахарного сиропа и воды очищенной. Трудновысыхающая жидкость со слабыми склеивающими свойствами.

Ликоподий (Lycopodium) — споры плауна булавовидного, используется для обсыпки пилюль с целью предотвращения их слипания при хранении.

Общие правила приготовления пилюль

Технологический процесс приготовления пилюль можно разделить на 7 стадий: подготовка лекарственных веществ; приготовление пилюльной массы; формирование пилюльного стержня; разделение стержня на дозы; формирование и отделка пилюль; обсыпка или покрытие пилюль оболочками; упаковка и оформление к отпуску.

Подготовка лекарственным веществ. Твердые нерастворимые и труднорастворимые лекарственные вещества вводят в состав пилюль в виде тончайших порошков, смешивая их по общим правилам приготовления порошков. Лекарственные вещества, растворимые в воде, спирте, глицерине, а также ядовитые и сильнодействующие, вводят в виде растворов. Их растворяют в минимальном количестве воды, спирта, глицерина, воды глицериновой или других растворителей для лучшего распределения в пилюльной массе и обеспечения точности дозирования. Нерастворимые ядовитые и сильнодействующие вещества тщательно растирают в мельчайший порошок с сахаром или добавляют в виде тритураций. Маслянистые жидкости эмульгируют экстрактом корня солодки или др.

Приготовление пилюльной массы. К смеси лекарственных веществ добавляют вспомогательные вещества до получения тестообразной, пластичной массы, достаточно прочной на разрыв, в меру упругой, не прилипающей к стенкам ступки и пестику. Для этого необходим определенный опыт, внимание и сноровка. Рекомендуется к смеси лекарственных веществ прибавлять вначале жидкие или густые вспомогательные вещества (связывающие), а затем порошкообразные (консистентные). Если масса слишком мягкая, то ее уплотняют добавлением порошкообразных веществ (крах¬мала, бентонита, сахара, растительных порошков). Если масса рассыпается, то ее склеивают добавлением растительных экстрактов, раствора декстрина, муки. Готовую массу собирают на пестике, снимают пергаментной, парафинированной или вощеной капсулой, сжимают через бумагу в комок и взвешивают. Массу пилюль отмечают на обратной стороне рецепта и в паспорте письменного контроля.

Подготовка лекарственных веществ и получение пилюльной массы проводится в фарфоровой ступке, последующие операции — при помощи пилюльной машинки с принадлежностями.

Формирование пилюльного стержня. Готовую массу переносят на стекло пилюльной машинки и при помощи дощечки выкатывают вначале шарик, а затем возвратно-поступательными движениями раскатывают его в ровную цилиндрическую палочку — пилюльный стержень. Поверхность стекла пилюльной машинки должна быть сухой и чистой, припудривание допускается в исключительных случаях — если масса слишком липкая. Пилюльный стержень должен быть определенной длины, строго цилиндрической формы, без полостей внутри. Длину пилюльного стержня устанавливают заранее, подобрав соответствующую сторону пилюльного резака.

Разделение стержня на дозы. Вначале проверяют совпадение желобков верхнего и нижнего резаков при совмещении их друг с другом. Готовый пилюльный стержень помещают на середину нижнего резака параллельно его длине, чтобы края не выступали за границы желобков. На стержень аккуратно накладывают верхний резак и, держа его за рукоятки, совершают возвратно-поступательные движения, раскатывая пилюльный стержень между резаками. Затем, не прекращая возвратно-поступательных движений, постепенно нажимают на верхний резак до смыкания его с нижним.

Формирование пилюль. Полученные округлые кусочки стержня помещают на стекло пилюльной машинки (или специальную круглую дощечку с бортиками) и формируют роликом, высота бортиков которого должна соответствовать диаметру пилюль. Необходимо постепенно увеличивать нажим на ролик, не допуская склеивания пилюль друг с другом.

Готовые пилюли слегка подсушивают на воздухе и подсчитывают.

Пилюли с нерастворимыми или труднорастворимыми веществами. При прописывании в составе пилюль твердых нерастворимых или труднорастворимых лекарственных веществ обычно добавляют консистентные (растительные порошки) и склеивающие (растительные экстракты) вспомогательные вещества. Нерастворимые или труднорастворимые вещества тщательно растирают в мельчайший порошок.

Пилюли с легко растворимыми лекарственными веществами. Если в состав пилюль входят хорошо растворимые в воде, спирте, глицерине лекарственные вещества в малых количествах, их растворяют в минимальном количестве соответствующего растворителя. Если растворимые лекарственные вещества выписаны в значительных количествах, их вводят как нерастворимые вещества.

Пилюли с растительными лечебными экстрактами. Растительные лечебные экстракты, наряду с оказанием терапевтического действия, выполняют роль склеивающих веществ в пилюлях. Если прописан густой лечебный экстракт, для получения пилюльной массы требуемой консистенции достаточно введение растительного порошка. Если прописан жидкий лечебный экстракт (например, экстракт водяного перца), его упаривают в выпарительной чашке (либо наносят на внутреннюю поверхность горячей ступки) и готовят пилюли, добавляя растительный порошок. Если прописан сухой экстракт, добавляют этиловый спирт и растительный порошок в качестве вспомогательных веществ. Спирт используют 40 или 70 % (удобнее работать с 40 % этиловым спиртом, так как он медленнее высыхает.

Пилюли с гидрофобными жидкостями. В пилюлях могут быть прописаны маслянистые жидкости: скипидар, деготь, эфирные масла, бальзамы, эвтектические смеси (ментол, камфора, фенилсалицилат). Все они гидрофобные, и перед введением в пилюльную массу их необходимо заэмульгировать.

В качестве эмульгаторов используют сухой или густой экстракт корня солодки, муку, камеди. При использовании сухого экстракта солодки его берут в количестве, равном количеству маслянистой жидкости.

Кроме того, для получения пилюльной массы добавляют глице¬ин (в половинном количестве от массы маслянистой жидкости) и воду (одну четвертую часть от массы маслянистой жидкости). В качестве консистентных веществ используют растительные порошки. Если, кроме гидрофобных жидкостей, прописаны сухие лекарственные вещества, их добавляют к готовой эмульсии.

Пилюли с окислителями. В пилюлях могут быть прописаны сильные окислители — калия перманганат, серебра нитрат. Для приготовления пилюль с окислителями используют только неорганические консистентные вещества: бентонит, глину белую, алюминия гидроксид, смесь бентонита с глиной белой (1:2). В качестве связывающего вещества при получении пилюль с серебра нитратом используют воду глицериновую или очищенную, для пилюль с калия перманганатом — ланолин безводный.

Особое внимание при приготовлении пилюль с окислителями следует обратить на чистоту инструментов и оборудования, поскольку следы органических веществ будут катализировать процессы восстановления окислителей. Ступка, пестик, пилюльная машинка, дощечка должны быть абсолютно чистыми. Вода очищенная должна быть свежеперегнанной, глицериновая — свежеприготовленной. Во избежание разложения лекарственных веществ нельзя использовать металлические шпатели и резаки, необходимо работать пластмассовыми или фарфоровыми. При их отсутствии металлические резаки оборачивают парафинированной бумагой, намечают места разрезов пилюльного стержня и делят его на дозы целлулоидной пластинкой. Обсыпают пилюли с окислителями глиной белой.

Качество приготовленных пилюль контролируют, проверяя их соответствие фармакопейным требованиям к форме, отклонениям по массе, однородности в разрезе, распадаемости и др. Поскольку пилюли могут отсыревать или, наоборот, высыхать, подвергаться микробному обсеменению, их необходимо хранить в сухом прохладном месте в соответствии с конкретным сроком хранения. Отпускают пилюли по общим для всех лекарственных форм правилам в небольших стеклянных баночках или картонных коробках. Пилюли, содержащие светочувствительные вещества, защищают от действия света. При наличии в пилюлях летучих, пахучих и гигроскопичных веществ отпускная тара должна герметически закрываться.

53. Пластыри. Определение. Характеристика. Классификация. Ассортимент вспомогательных веществ в производстве пластырей. Технологическая и аппаратурная схемы получения различных типов пластырей. Упаковка. Оценка качества. Стандартизация. Хранение. Транспортировка. Трансдермальные терапевтические системы. Структура, характеристика, особенности технологии.

Пластыри (Emlasta) — лекарственная форма для наружного применения, обладающая способностью прилипать к коже, оказывающая действие на кожу, подкожные ткани и в ряде случаев общее воздействие на организм.

Пластыри при комнатной температуре имеют вид твердой массы, при температуре тела они размягчаются. При температуре 65 —100 °С — плавятся, их можно сплавлять с различными лекарственными и вспомогательными веществами и смешивать с порошкообразными материалами. Кроме того, пластыри выпускают в виде жидкостей, помещенных в стеклянные флаконы, алюминиевые тубы, аэрозольные баллоны.

В зависимости от медицинского назначения пластыри подразделяют на эпидерматические, эндерматические и диадерматические.

Эпидерматические пластыри применяют для предохранения кожи от вредных воздействий, для закрытия дефектов кожи, для сближения краев ран и фиксирования повязок на поверхности кожи.

Эндерматические пластыри содержат лекарственные вещества, воздействующие на больную кожу.

Диадерматические пластыри содержат лекарственные ве­щества, проникающие через кожу и оказывающие воздействие на глубоко лежащие ткани или общее воздействие на организм.

Эпидерматические пластыри должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. Они могут не содержать лекарственных веществ, выступая в качестве перевязочного материала. Вследствие «парникового» эффекта эпидерматические пластыри способствуют размягчению кожи, усиливают процессы кровообращения и рассасывания. Эндерматические и диадерматические пластыри более мягкие по консистенции, так как должны обеспечивать хорошее высво­бождение лекарственных веществ и их проникновение на раз­личную глубину ткани или оказание резорбтивного действия.

Пластыри выпускают в виде пластичной массы на подложке (полотно, шифон, коленкор, бумага и др.); твердых пластырных масс (цилиндры, бруски, плитки, палочки); жидких растворов (кожные клеи).

В состав пластырной массы входят лекарственные вещества и основа. В качестве лекарственных веществ используются анти­биотики, сера, кислота салициловая, экстракты, настойки и др.

Пластырная основа может содержать натуральные (канифоль) и синтетические смолы, воск, парафин, церезин, вазелин, ланолин, свинцовые соли высших жирных кислот (свинцовое мыло), жиры, каучук, нитроцеллюлозу, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, полиметакрилаты и акрилаты, летучие раствори­тели (эфир, бензин, этанол). В ее состав входят пластификаторы (линетол, растительные масла, дибутилфталат, цетиловый спирт и др.), антиоксиданты, наполнители и др.

В зависимости от состава пластыри классифицируют на свинцовые (свинцово-смоляные и свинцово-восковые); смоляно­восковые; каучуковые; жидкие (кожные клеи).

Технология пластырей зависит от того, к какой группе они относятся.

Пластыри свинцовые содержат в своем составе свинцовое мыло. Свинцовые мыла сплавляются со смолами, восками, различными лекарственными веществами, гигиеничны, устойчивы при хранении.

Простой свинцовый пластырь (Emplastrum Plumbi simplex). Однородная твердая масса сероватого или желтоватого цвета, при нагревании становится вязкой и липкой. Препарат не должен быть жирным на ощупь и иметь прогорклый запах.

Применяют как основу для приготовления других видов пластырей и наружно при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи, фурункулах, карбункулах и др.

Состав: свинца оксида (свинцового глета) 10,0 г; масла подсолнечного 10,0 г; свиного жира очищенного 10,0 г; воды очищенной достаточное количество.

В химическом отношении пластырь представляет собой смесь свинцовых солей. В основе промышленного способа производства пластыря лежит реакция омыления жиров свинца оксидом в при­сутствии воды при температуре кипения массы. В качестве реакто­ров используют эмалированные котлы или котлы из нержавеющей стали (исключено использование медных и меднолуженых котлов), снабженные паровой рубашкой и мешалкой.

Приготовление простого свинцового пластыря. В котел помещают рассчитанное количество свиного жира и подсолнечного масла и сплавляют, регулируя температуру путем подачи глухого пара. Объем котла должен превышать объем реакционной массы не менее чем в 4—5 раз, так как масса во время варки сильно пенится. Свинцовый глет растирают в мельчайший порошок, просеивают через шелковое сито и смешивают с 2 частями свежепрокипяченной воды очищенной. В расплавленную, но не перегретую смесь жиров вносят суспензию свинца окиси в воде порциями без остатка при постоянном перемешивании и нагреве. Происходит реакция омыления, в результате которой образуется жирная соль свинца (свинцовое мыло). Свинцовый пластырь представляет собой смесь свинцовых солей олеиновой, пальмити­новой и стеариновой кислот со значительным преобладанием первых.

Варка должна производиться при температуре 100—110 °С в течение 2—3 ч. Через каждые 5 мин в реакционную массу добав­ляют небольшими порциями горячую воду и следят, чтобы она не выкипала, что определяют по наличию мелкопузырчатой пены. Массу постоянно перемешивают, так как реакция происходит на границе жир — окись свинца, имеющих разную плотность и стремящихся разделиться. Добавление же больших количеств воды замедляет процесс, что способствует расслоению системы.

Отсутствие пены при продолжающемся нагреве массы указы­вает на то, что вода выкипела и температура смеси может превысить 110 °С. Добавление очередных порций воды приводит к разбрызги­ванию массы, поэтому необходимо соблюдать осторожность.

В процессе варки первоначальный красноватый цвет смеси постепенно переходит в беловато-серый, а под конец варки — в беловатый.

Варка пластыря считается законченной, если небольшая проба, вылитая в холодную воду, представляет собой пластичную массу, при уминании немаркую и не прилипающую к пальцам. Готовый пластырь освобождают от глицерина многократным размешива­нием массы в теплой воде при помощи обогреваемой тестомесилки. Отмытый таким образом пластырь опять переводят в реактор и нагревают до 105—110 °С до полного удаления воды. Проба высушенного свинцового пластыря на шпателе должна вытяги­ваться в тонкую прозрачную нить. Плохо высушенный и недоста­точно освобожденный от глицерина пластырь при хранении стано­вится твердым и ломким, прогоркает и плесневеет.

На качество пластыря оказывает влияние качество исходных жиров. Так, например, свинца оксид не должен содержать примесей сурика, который почти не омыляет жиры. Используемая вода не должна содержать карбонатов, сульфатов и углекислоту, превращающих оксид свинца в сульфаты и карбонаты свинца, не окисляющие жиров.

Стандартизация готового препарата проводится по реакциям подлинности и количественного содержания свинца окиси. В пре­парате не должно быть перекиси, свинца карбоната и оксида свинца. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 3%.

Простой свинцовый пластырь может применяться как само­стоятельная форма, а также входить в состав других пластырей и мази свинцовой (диахильной).

Пластыри на основе простого свинцового пластыря подраз­деляют на свинцово-смоляные и свинцово-восковые.

Пластырь свинцовый сложный (Emplastrum Plumbi compositum) — свинцово-смоляной пластырь следующего состава: пластыря свинцового простого 85 частей; канифоли 10 частей; масла терпентинного 5 частей.

Свинцовый пластырь и канифоль сплавляют в котле с паровым обогревом. К полуостывшей массе при постоянном перемешивании добавляют скипидар. Из полученной массы выдавливают или выкатывают палочки.

Применяют как легкое раздражающее средство.

Пластырь эпилиновый 4% (Emplastrum Epilini) относится к свинцово-восковым пластырям и имеет следующий состав: эпилина цитрата 4,0 части; пластыря свинцового простого 51,0 часть; ланолина безводного 20,0 частей; воска 5,0 частей; воды очищенной 20,0 частей.

Однородная липкая масса светло-желтого или буровато-желтого цвета мягкой консистенции. Пластырь не должен иметь прогорклого запаха.

Применяется в качестве депилирующего средства при грибко­вых заболеваниях кожи.

Приготовление эпилинового пластыря. В котел с паровой рубашкой и мешалкой помещают предварительно отвешенные простой свинцовый пластырь, воск и ланолин безводный. Смесь сплавляют при постоянном перемешивании, фильтруют в горячем виде через капроновую сетку. Эпилина цитрат растворяют вотмеренном количестве воды, вводят в расплав и эмульгируют при перемешивании до образования однородной массы и полного ее охлаждения. Готовый пластырь фасуют в банки темного стекла.

Стандартизацию готового продукта производят по реакциям подлинности и количественному содержанию эпилина цитрата (3,8—4,2%), органолептическим показателям.

Пластырь «Уреапласт» (Emplastrum «Ureaplastum») содержит: мочевину 20,0 частей; воды 10,0 частей; пчелиного воска 5частей; ланолина 20,0 частей; свинцового пластыря 25 частей.

Применяется в качестве кератолитического средства при лечении онихомикозов.

Основы смоляно-восковых пластырей составляют сплавы смол и воска, в состав могут входить также жиры и углеводороды. Наиболее широко применяется мозольный пластырь.

Мозольный пластырь (Emplastrum ad clavos) имеет в составе: кислоты салициловой 20,0 частей; канифоли 27,0 частей; парафина 26 частей; петролатума 27,0 частей.

Однородная мягкая, липкая, но не вязкая масса желтого или темно-желтого цвета. Температура плавления не выше 60 °С. Расплавленный пластырь имеет характерный запах канифоли.

Применяется в качестве средства для удаления мозолей (кератолитическое средство).

Приготовление, мозольного пластыря. В котел с паровой рубашкой и мешалкой помещают отвешенное количество канифоли, парафина и петролатума и сплавляют. Сплав фильтруют в теплом виде через капроновую сетку и в фильтрате растворяют при перемешивании кислоту салициловую. Полученную однород­ную массу разливают в формы по 3,0 г, охлаждают. Каждый кусочек пластыря заворачивают в парафинированную бумагу и упаковывают в картонные пеналы.

Стандартизацию готовой продукции проводят по качествен­ным и количественным реакциям на кислоту салициловую (19— 21%), органолептическим показателям, температуре плавления

Каучуковые пластыри представляют собой смеси невулканизированного каучука со смолами, бальзамами, жироподобными и другими веществами. К каучуковым пластырям относятся лейкопластырь, лейкопластырь бактерицидный, мозольный «Салипод», перцовый, горчичники.

Лейкопластырь (Leucoplastrum). Липкий пластырь эластичный намазанный (Emplastrum adhaesivum elasticum exensum). Пластырь имеет следующий состав: каучука натурального 25,7 части; канифоли 20,35 части; цинка оксида 32 части; ланолина безводного 9,9 части; парафина жидкого 11,3 части; неозона Д 0,75 части. Канифоль придает пластырной массе большую липкость; и содержит смоляные кислоты, обладающие раздражающим действием на кожу. Для нейтрализа­ции этих кислот в массу вводят цинка оксид, в результате чего образуются резинаты. Цинка оксид оказывает подсушивающее действие, тем самым предупреждая излишнюю маркость пластыря. Ланолин и вазелиновое масло выполняют роль пластификаторов. Для предупреждения «старения» в массу вводят антистарители — вещества, замедляющие окисление каучука. Это неозон Д (фенил-(3-нафтиламин), параоксидефиниламин, эджрайт (альдол-а-нафтиламин). В качестве растворителя применяют бензин.

Лейкопластыри получают на основе каучука путем простого длительного смешивания (в течение 6 ч) отдельно приготовленных:

• резинового клея (раствор в бензине канифоли и каучука);

• пасты антистарителей (гомогенизированная смесь ланолина с антистарителем);

• цинковой основы (гомогенизированная смесь ланолина, воска и цинка окиси).

Приготовленная пластырная масса наносится на движущуюся ленту шифона с помощью клеепромазочной (шпрединг) машины. Шифон наматывают на деревянный валик 2. Конец ленты протягивают через верхнюю сушильную камеру с нагре­ваемыми паром полыми плитами 1, возвращают обратно через нижнюю камеру охлаждения и закрепляют на приемном валике 3. На заправленную ленту опускают нож 5, устанавливая зазор 0,35— 0,40 мм. На ткань перед ножом наносят пластырную массу из бункера. При движении ленты нож равномерно распределяет лейкомассу по всей ширине ткани. Скорость движения ленты 7,5— 8,5 м/мин.

При прохождении ленты над нагретой плитой (температура 100—105 °С) из нанесенного слоя лейкомассы испаряется бензин, пары его отсасываются через трубу 6. Для более полного испарения бензина навстречу движению ленты подают под давлением горя­чий воздух. Далее лента через двигающий вал 4 проходит над струей холодного воздуха (4—16 °С), подаваемого через отверстие 7 с помощью вентилятора 8, после чего наматывается на приемный валик. По окончании приема ленты на валик 3, машину выклю­чают и валики меняют местами, повторяя вновь процесс нанесения лейкомассы на ткань. Необходимый слой пластырной массы достигается в результате 5—6 намазываний. Слой пластырной массы должен быть такой толщины, чтобы кусок шифона с намазанной массой размером 5 х 5 см имел массу 0,64—0,65 г для шифона артикула 85.

Ленты с валика перематывают с помощью размоточных машин на картонные шпули в рулоны длиной 1 м и 5,2 м. Далее рулоны разрезают на катушки разных размеров.

Отсасываемые пары бензина пропускают через адсорбер, где они поглощаются, а затем десорбируются. Регенерированный бензин вновь вводят в производство.

Принцип работы клеепромазочной машины

Лейкопластырь может выпускаться в мелкой расфасовке в виде полос размером 4х 10 см и 6х 10 см на штапельном полотне, покрытых защитным слоем целлофана, по 10 шт. в пакете.

В готовом пластыре определяют: равномерность намазанного слоя (на 1 м² пластыря должно быть не менее 120 г лейкомассы); отрывная клейкость — не менее 100 г/см²; кислотное число — 32—37; количество цинка оксида — 29—34%.

Лейкопластырь может служить основой для нанесения лекарственных веществ. Так, например, лейкопластырь бактерицидный (Emplastrum adhaesivum bactericidum) состоит из марлевой прокладки, пропитанной раствором антисептика (состав: фурацилина — 0,02%; синтомицина — 0,08%; бриллиантового зеленого — 0,01% в 40% этиловом спирте), и имеет фиксирующую лейкопластырную ленту. Сверху пластырь покрывается защитным слоем крахмальной марли и целлофаном. Пластырь выпускается различных размеров.

Перцовый пластырь (Emplastrum Capsici). Однородная липкая масса желто-бурого цвета, своеобразного запаха, нанесенная на бумагу или ткань, размером 12х 18, 10х 18,8х 18 см, в пакет вкла­дывается по две пары пластырей, проложенных защитным слоем целлофана.

Применяется как обезболивающее средство при подагре, артрите, радикулите, люмбаго и как отвлекающее средство при простудных заболеваниях.

Технология перцового пластыря состоит из процессов приго­товления каучукового клея, пасты перцовой и мучной основы.

В реакторе с паровой рубашкой и мешалкой готовят каучуко­вый клей путем растворения в бензине каучука, канифоли и антиоксиданта. Отдельно готовят перцовую пасту. Для этого смеши­вают густой экстракт стручкового перца 11% с частью расплавлен­ного и охлажденного до температуры 40—50°С ланолина, добавля­ют экстракт белладонны густой 0,3% и 0,3% настойки арники. Пасту перцовую вводят в каучуковый клей и перемешивают 30 мин. В реактор с перцовой пастой и каучуковым клеем добавляют раствор канифоли в бензине и перемешивают 60 мин.

Для приготовления мучной основы пшеничную муку смешива­ют с разогретым ланолином, вазелиновым маслом и раствором канифоли в бензине. Этой основой грунтуют тканевую ленту из мадаполама, миткаля или ситца, а затем наносят перцовую лейкомассу на установке УСПЛ-1. На этом оборудовании предусмотрено одноразовое нанесение пластырной массы и ее сушку. Основу движения ленты в сушильной камере составляет улиткообразная траектория. Сушилка компактна, небольших размеров и в техноло­гическом цикле имеет три зоны. В первых двух зонах исполь­зуется нагретый воздух (35—40 °С и 65—75 °С). В третьей зоне пластырь охлаждается. Длина ленты составляет 250 — 300 м. Общая продолжительность сушки пластырной массы 50 мин. Еще более перспективна камерно-петлевая сушильная установка, позволяющая использовать любые подложечные материалы (бумага, нетканые материалы). Движущаяся лента с пластырной массой 1 с помощью опорных роликов 3 проходит сушильные блоки 4 и обогревается нагретым воздухом через газораспределительные кассеты 2. Паровоздушная смесь поступает в адсорбер для регенерации бензина.

М озольный лейкопластырь «Салипод» (Emplastrum adhaesivum ad clavos «Salipodum»). В состав лейкопластыря входят кислота салициловая и сера.

Выпускается в виде прямоугольных полос ткани размером 6х10сми2х10 см, сверху защищенных целлофаном.

Пластырь кровоостанавливающий «Феракрил» (Emplastrum haemostaticum «Feracrylum») имеет вид ленты лейкопластыря с прокладкой, состоящей из слоев марли, пропитанной раствором феракрила. Феракрил — это неполная железистая соль поли­акриловой кислоты, которая обладает способностью образовывать сгустки с белками крови.

Во многих странах мира разработаны лекарственные формы дозированного, непрерывного введения ЛВ в кровоток через кожный покров, минуя ЖКТ и избегая недостатков инъекционного введения. Это трансдермальные терапевтические системы (ТТС).

При применении ТТС нужно учитывать не только физико­химические свойства ЛВ, но и физиологическое состояние поверхности кожи (воспаление, степень повреждения рогового слоя, проницаемость, возрастные и этнические различия и др.).

Процесс кожной абсорбции ЛВ зависит от интенсивности кровоснабжения и химического состава поверхности кожи. Кровоснабжение кожи идет из глубокой части дермы. В коже кровь на 60% является венозной. Здоровая кожа — хороший барьер по отношению к неблагоприятным факторам среды. Образующийся в клетках эпидермиса кератин придает ему устойчивость к различным механическим, физическим и химическим воздействиям. Выбрасываемые сальными железами липиды, смешиваясь с липидами кератинодитов, образуют на поверхности кожи жировую смазку, обеспечивающую ее проницаемость и бактерицидность. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана.

Скорость высвобождения JIB зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится JIB, а также от состава мазевой основы и способа нанесения мази.

Процесс кожной абсорбции зависит от растворимости ЛВ в воде и жирах. Жирорастворимые ЛВ легко проникают в кожу, удерживаются жировой клетчаткой, и только небольшая часть проникает в кровяное русло. Жировая клетчатка является барьером для водорастворимых веществ. Поэтому в данных системах актуально использование эмульсионных сред типа в/м или м/в.

ТТС — это дозированная лекарственная форма, представляю­щая собой небольшого размера (круглую) пленку диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см². Приклеивается она, как правило, за ухом.

Направления в исследованиях по разработке терапевтических систем:

• поиск новых полимерных материалов;

• расширение номенклатуры растворителей;

• расширение ассортимента ЛВ, применяемых в ТТС.

Лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью ТТС, должны:

• обладать достаточной проницаемостью через кожу, чтобы достигать кровотока в необходимых количествах;

• быть высокоэффективными, т. е. в малых количествах оказывать терапевтическое действие;

• обладать хорошей толерантностью к коже;

• быть пригодными для профилактического, длительного применения или для заместительной терапии.

По способу приготовления ТТС подразделяются на 2 группы:

1. Многослойные пластыри, состоящие из отдельных слоев: подложки; резервуара, т. е. слоя, содержащего активный ингре­диент и вещество, способное его растворять и замедлять всасывание через кожу; мембраны — полимерного слоя, регулирующего скорость высвобождения JIB; адгезивного (клеящего слоя), к которому добавлена первая порция ЛВ, попадающего на кожу сразу же после приклеивания пластыря; поверхностной защитной пленки, удаляющейся перед применением;

2. это тоже многослойный пластырь, но слой резервуара и мембрана соединены в один общий слой, который содержит как ЛВ, так и вещества, способствующие растворению и регулирующие высвобождение JIB в кожу из слоя, клеящий слой и поверхностная защитная пленка. Такие системы используются в Японии.

В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизиро­ванные покрытия, т. е. вещества, непроницаемые для ЛВ и воды.

Резервуар, т. е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы.

В качестве веществ, способствующих растворению ЛВ, применяют этанол, ДМСО, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат или церинтриолеат.

В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу ЛВ из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена- винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и др. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток.

JIB диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, ЛВ поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.

Самый простой пример — перцовый пластырь. В качестве резервуара используется каучук, регулирующий скорость высво­бождения действующего вещества — капсаицина. Действие обеспе­чивается в течение 2-х сут.

Применяется ТТС со скополамином «Скоподерм ТТС», используемый при заболеваниях органов движения. При коронарной недостаточности с успехом применяют ТТС с тринитроглицерином. Накладывается она в области грудной клетки или плеч.

В США выпускается 6 ТТС: (противовоспалительные, болеутоляющие, а также пластыри, содержащие антибиотики, витамины, противогрибковые препараты). Предложены также пластыри-транквилизаторы.

Известно, что липиды, жирные кислоты и высокомолеку­лярные субстанции в лимфатических капиллярах накапливаются больще, чем в кровеносных, в которых задерживаются субстанции с более низкой молекулярной массой. Транспорт JIB по лимфа­тическим капиллярам можно облегчить с помощью масляных и жировых эмульсий. При внутривенном введении липидных эмульсий с ЛВ можно достигнуть высокой концентрации ЛВ в лимфатических узлах и в самой опухоли, уменьшить концентра­цию препарата в крови и других жизненно важных органах, про­длить пребывание противоопухолевого препарата в зоне опухоли.

54. Аэрозоли. Определение. Характеристика. Классификация. Виды аэрозольных баллонов. Способы их наполнения. Характеристика содержимого аэрозольного баллона (концентрат). Вспомогательные вещества, используемые в технологии концентратов и аэрозолей. Оценка качества аэрозольной упаковки, хранение и транспортировка.

Аэрозоли — мельчайшие капельки жидкости или твердые частицы, взвешенные в газообразной среде.

Термин «аэрозоль» относится ко всем аэродисперсным системам, если их рассматривать с точки зрения физической химии. По технологии, аэрозоль — это лекарство, находящееся в герметичном баллоне под давлением. А с медицинской точки зрения — способ применения лекарства, действие которого проявляется в диспергированном состоянии.

Преимущества аэрозольной лекарственной формы:

1. Применение аэрозолей удобно, эстетично, гигиенично.

2. Обеспечивается точная дозировка лекарства при использовании дозирующих устройств.

3. Приводит к быстрому терапевтическому эффекту при сравнительно малых затратах лекарственных веществ.

4. Аэрозольный баллон герметически закрыт, что исключает загрязнение лекарственного препарата извне.

5. Аэрозольный баллон защищает препарат от высыхания, действия света и влаги.

6. На протяжении всего срока годности аэрозоли сохраняют стерильность.

7. При большом числе манипуляций сокращается количество обслуживающего персонала.

Аэрозолям присущи некоторые недостатки

— сравнительно высокая стоимость;

— возможность взрыва баллона при ударе или действии высокой температуры;

— загрязнение воздуха помещения лекарственными препаратами и пропеллентами при манипуляциях.

Однако несмотря на недостатки, применение аэрозолей в медицинской практике считается прогрессивным.

Характеристика и классификация аэрозолей

Исходными веществами для приготовления аэрозольных лекарств служат различные препараты и вспомогательные вещества, позволяющие выдавать их из упаковки в различных формах, в соответствии с их назначением (на кожу, внутрь, ректально, вагинально). Лекарственные аэрозоли подразделяются на фармацевтические и медицинские.

Фармацевтические аэрозоли — готовая лекарственная форма, состоящая из баллона, клапанно-распылительной системы и содержимого различной консистенции, способного с помощью пропеллента выводиться из баллона. В состав аэрозоля входят лекарственные, вспомогательные вещества и один или несколько пропеллентов. По назначению фармацевтические аэрозоли классифицируют на ингаляционные, отоларингологические, дерматологические, стоматологические, проктологические, гинекологические, офтальмологические, специального назначения (диагностические, перевязочные, кровоостанавливающие и др.).

Медицинские аэрозоли — аэрозоли одного или нескольких лекарственных препаратов в виде твердых или жидких частиц, полученные с помощью специальных стационарных установок и предназначенные, главным образом, для ингаляционного введения.

Пропелленты, применяющиеся для создания препаратов в аэрозольной упаковке

Важное значение для выдачи аэрозольного продукта имеют рассеивающие, или эвакуирующие газы, с помощью которых внутри сосудов создается давление. Эти газы называются пропеллентами.

Пропелленты классифицируют по величине давления насыщенных паров, по агрегатному состоянию при нормальных условиях и по химической природе.

В зависимости от давления насыщенных паров их делят на две группы: основные, способные создавать самостоятельно давление не менее 2 атм, и вспомогательные — создающие давление менее 1 атм.

По агрегатному состоянию они подразделяются на три группы:

1. сжиженные газы: фторорганические соединения (хладоны или фреоны); углеводороды пропанового ряда (пропан, бутан, изобутан); хлорированные углеводороды (винил- и метилхлорид и др.);

2. сжатые (трудносжижаемые) газы (азот, закись азота, двуокись углерода);

3. легколетучие органические растворители (метиленхлорид, этиленхлорид и др.).

В технологии фармацевтических аэрозолей чаще всего применяются сжиженные газы — хладоны-11, -12, -114. Это газообразные или жидкие вещества, хорошо растворимые в органических растворителях и многих маслах, практически нерастворимые в воде, негорючие, не образующие взрывоопасных смесей с воздухом и относительно химически инертные. Наиболее распространенными в большинстве стран мира считаются фреон-11 (CClgF) и фреон-12 (CC12F2), применяющиеся как хладагенты в холодильниках.

Для перевода лекарственных веществ в аэрозольное состояние используются упаковки, работающие под давлением, называемые баллонами.

Схема, устройства аэрозольной упаковки.

Она состоит из баллона, клапана и содержимого в виде раствора, суспензии или эмульсии лекарственного препарата и пропеллента, герметически закрытого клапаном с распылительной головкой. Подача содержимого из баллона производится по сифонной трубке к отверстию штока клапана с помощью пропеллента. В случае применения в качестве пропеллента не сжатого, а сжиженного газа давление в баллоне остается постоянным, пока в нем будет находиться хотя бы одна капля жидкого пропеллента

В зависимости от материала, из которого изготовлены баллоны, их подразделяют на несколько групп: металлические, стеклянные, пластмассовые и комбинированные. Каждый вид баллонов имеет недостатки и преимущества. При их использовании учитывают в основном стоимость, наличие материалов для их изготовления, а также возможность упаковки тех или иных продуктов.

Вместимость упаковок может быть различной: от 3 мл до 3 л, кроме стеклянных, вместимость которых ограничена 300 мл.

Производство аэрозольных баллонов должно быть сосредоточено на одном специализированном предприятии, изготавливающем баллоны, клапанно-распылительные системы, где проводится подготовка пропеллентов или их смесей, концентратов, производится заполнение аэрозольных баллонов и контроль их качества Производство алюминиевых моноблочных баллонов осуществляется путем формовки их из плоских заготовок на прессах ударного типа, а формирование горловины баллона производится на специальных многошпиндельных конусообразующих автоматах. При этом выполняется 12—14 и более операций в зависимости от диаметра баллона.

Изготовляются стеклянные баллоны из нейтрального боросиликатного стекла НС-1 или НС-2 на автоматических высокопроизводительных стеклоформующих машинах. Процесс их производства связан с двойным отжигом в горизонтальных печах с температурным максимумом 640—650 °С, для устранения или ослабления остаточных внутренних напряжений стекла.

После формировки стеклянные баллоны покрывают полиэтиленовым или поливинилхлоридным защитным покрытием.

Пластмассовые аэрозольные баллоны изготавливают методом вакуумформовки (моноблочные) или литья под давлением (двухдетальные) на формовочных или литьевых машинах.

Клапанно-распылительные системы изготавливают на заводах по переработке пластмасс.

Производство хладонов (пропеллентов) организовано на химических предприятиях; на фармацевтические они поступают в больших количествах в специальных емкостях.

Приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подача их на линию наполнения оцениваются как сложные и специфические операции для производства, требующие особых условий и оборудования, работающего под давлением.

Методы заполнения аэрозольных баллонов пропеллентами:

— наполнение под давлением;

— низкотемпературный способ, или «холодное наполнение»;

— метод наполнения сжатыми газами;

— метод наполнения растворимыми сжатыми газами.

Основной при производстве аэрозолей — метод наполнения под давлением. Принцип его заключается в том, что в наполненные продуктом и герметизированные клапаном сосуды нагнетается под давлением пропеллент.

Для наполнения аэрозольных баллонов имеется большое число различных автоматических установок и линий, производительность которых может быть от 2 до 20 млн аэрозолей в год.

Технологическая линия

Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машину 1, где они проходят стадию мойки, ополаскиваются, обрабатываются паром и сушатся. После этого по транспортеру 2 баллоны подаются на линию наполнения. С целью выравнивания производительности автоматов баллоны сначала попадают на стол-накопитель 3, а затем по конвейерному ленточному транспортеру 4 поступают на автомат для продувки 5 его стерильным сжатым воздухом. Далее автоматическое дозирующее устройство 6 наполняет баллон концентратом, после чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка 7 дозирует 1 — 2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне. Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате 8 крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона. После этого они поступают к дозаторам 9, которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа. После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и герметичность в водяной ванне 10 при температуре 45±5 °С в течение 15—20 мин (для стеклянных баллонов) или 5—10 мин (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взрываются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами, которые контролируют минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматически. Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель 11 и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автоматических весах 12. При изменении массы баллоны отбраковываются автоматически. Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковываются автоматически 13. После этого баллоны снабжаются распылителями 14, проверка качества которых осуществляется на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориентирующего автоматического приспособления 15 на баллоны одеваются защитные колпачки. Автомат 16 маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки 17, 18, 19, 20, где их помещают в пеналы, прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в транспортную тару и обандероливают.

Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в соответствии с НТД на данный препарат. Необходимо отметить, что качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести изменения в состав препарата.

Стандартизация аэрозолей включает в себя несколько видов контроля: органолептический, физико-химический, химический и биологический контроль (при содержании в составе сердечных гликозидов и др.).

Внутреннее давление в аэрозольной упаковке должно соответствовать требованиям частной статьи. Его определяют манометром, класс точности которого должен быть 2,5. Заполненные упаковки проверяются на прочность и герметичность. Процент опорожнения аэрозольного баллона анализируют по формуле:

Отклонение в дозе допускается не более ±20%, если нет других указаний в частных статьях.

Качественные и количественные показатели контролируются методами анализа отдельных ингредиентов аэрозоля. Аэрозольные баллоны при транспортировке имеют специфические условия по сравнению с существующими правилами, принятыми для других лекарственных форм. Следует соблюдать указанные на упаковке и в технической документации условия хранения (избегать ударов, воздействия прямых солнечных лучей и высокой температуры).

Аэрозоли упаковывают в прочные деревянные ящики, если препарат обладает повышенной воспламеняемостью, для менее опасных препаратов допускается транспортная тара из картона

55. Таблетки. Определение. Характеристика. Виды и современная номенклатура таблеток. Теоретические основы таблетирования. Основные группы вспомогательных веществ, применяемых в производстве таблеток, классификация, ассортимент. Влияние этих веществ на терапевтическую эффективность лекарственных веществ из таблеток.

Таблетки (Tabulettae) — дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантадионного или парентерального применения.

В зависимости от назначения и дозировки таблетки классифицируют как дозированные формы для непосредственного применения и недозированные — для хранения и последующего применения.

Положительные качества таблеток обеспечивают:

• должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;

• точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

• портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

• длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

• для веществ недостаточно устойчивых — возможность нанесения защитных оболочек;

• возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;

• сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

• локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта — путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

• пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер);

• регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

• предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств — нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.

Недостатки:

• действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;

• таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обморочном состоянии;

• при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;

• в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

• отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентри¬рованные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек (этот недостаток устраняется путем растворения таблеток в определенном количестве воды);

• не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Классификация таблеток

По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

Классификация таблеток по конструктивному признаку:

1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него. Каркасные, или скелетные таблетки (дурулы), имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарствен¬ным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы. В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. Применение химически несовместимых веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.

3. Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью — самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Таблетки должны иметь правильную форму, без выщербленных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать достаточной прочностью и не крошиться. Геометрическая форма и размеры таблеток определяются стандартом — ОСТом 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры».

В зависимости от назначения и способа применения таблеток различают следующие группы:

Oriblettae — таблетки, применяемые перорально. Лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.

Resoriblettae — таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой полости рта.

Implantabulettae — таблетки, изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Injectabulettae — таблетки, изготавливаемые асептически, применяются для получения инъекционных растворов лекарст¬венных веществ.

Solublettae — таблетки, используемые для приготовления растворов различного фармацевтического назначения.

Dulciblettae bacilli, boli, uretratoria, vagitoria — прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.

Свойства порошкообразных лекарственных субстанций

• физические — плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностная активность, температура плавления и др.;

• химические — растворимость, реакционная способность и др.;

• технологические — объемная плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость и др.;

• структурно-механические — пластичность, прочность, упругость, вязкость кристаллической решетки и др.

Физико-химические свойства

Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные субстанции являются грубодисперсными системами и имеют частицы различных форм и размеров. Существует 6 кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая.

Вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т. е. прямым прессованием, без грануляции и вспомогательных веществ (натрия хлорид, калия бромид). Порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин). Порошки с равноосной формой частиц — крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, гексаметилентетрамин, салол). Физические свойства порошков определяются удельной и контактной поверхностью и истинной плотностью.

Удельная поверхность — суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность — поверхность, образуемая при соприкосновении между собой частиц порошка.

Истинная плотность порошка определяется отношением массы препарата к его объему, при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок.

Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, то порошко¬образная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ — влагостимуляторов.

Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементация» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях.

Электрические свойства. Явление электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дает основание сделать вывод: при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все асимметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.

Технологические свойства

Технологические свойства порошкообразных лекарственных веществ зависят от их физико-химических свойств.

Фракционный (гранулометрический) состав, или распределение частиц порошка по крупности, оказывает определенное влияние на степень сыпучести, на ритмичную работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др). Наиболее быстрым и удобным методом определения дисперсности является ситовой анализ.

Насыпная (объемная) плотность — масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного материала. Насыпная плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка (гранул), их влажности. По значению насыпной плотности можно прогнозировать объем матричного канала.

Относительная плотность — отношение насыпной (объемной) плотности к истинной плотности.

Пористость — объем свободного пространства (пор, пустот) между частицами порошка. Пористость определяется исходя из значений насыпной (объемной) плотности и истинной плотности

Коэффициент уплотнения (сжатия) — отношение высоты порошка в матрице (HJ к высоте полученной таблетки (Н2): На способность порошкообразных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, их способность к перемещению и деформации под воздействием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности, чем больше он, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала.

При таблетировании наиболее важными технологическими свойствами являются сыпучесть, прессуемость и скольжение, позволяющие легко выталкивать таблетку из матрицы.

Текучесть (сыпучесть) — способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться. Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом. Прессуемость — способность частиц порошка к когезии под давлением, т. е. способность частиц под влиянием сил электромагнитной природы (молекулярных, адсорбционных, электрических) и механических зацеплений ко взаимному притяжению и сцеплению с образованием устойчивой прочной прессовки. Прессуемость характеризуется прочностью модельной таблетки после снятия давления.

Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодолеть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ.

Природа связи частиц в таблетках. Таблетирование основано на использовании свойств порошкообразных лекарственных веществ уплотняться и упрочняться под давлением. При этом слабоструктурный материал превращается в связнодисперсную систему с определенной величиной пористости. Такая система во многом близка по свойствам к компактному телу, в котором действуют определенные силы сцепления.

Предложены три теории прессования (или таблетирования): механическая, капиллярно-коллоидная и электростатическая.

Механическая теория. Прессование является определяющей операцией при изготовлении таблеток. В современных промышленных прессах производится двустороннее сжатие порошка верхним и нижним пуансонами.

Весь процесс прессования разбивается на три стадии: