25. Особенности разведения стандартных фармакопейных жидкостей: раствора формальдегида, хлористоводородной кислоты, перекиси водорода, основного ацетата алюминия, аммиака, кислоты уксусной и др.

Стандартные фармакопейные растворы (жидкости) — это водные растворы некоторых лекарственных веществ (кислот, щелочей, солей, формальдегида и др.) в строго определенной концентрации, указанной в соответствующих статьях ГФ. Эти жидкости готовят обычно на фармацевтических производствах ПО «Фармация» или в заводских условиях. Аптеки получают их в готовом виде.

В рецептах могут выписываться стандартные жидкости и растворы иной концентрации. Стандартные растворы легко смешиваются с водой, поэтому приготовление растворов иной концентрации фактически сводится к разбавлению стандартных жидкостей водой. Но расчеты по разбавлению стандартных жидкостей имеют свои особенности. Они проводятся в соответствии с указаниями ГФ, разъяснениями Фармакопейного комитета при Минздраве СССР, а также положениями «Инструкции по изготовлению жидких лекарств массо-объемным методом» (Приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.). Для удобства усвоения материала целесообразно стандартные растворы (жидкости) разделить на 3 группы:

1) кислота хлористоводородная (раствор водорода хлорида) в виде 2 фармакопейных растворов Acidum hydrochloricum 24,8—25,2 % и Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %;

2) раствор аммиака (Liquor Ammonii caustici, Ammonium causticum solutum) 9,5—10,5 % и кислота уксусная (Acidum aceticum) 98 % и 30 %;

3) стандартные жидкости, имеющие 2 названия (условное и химическое).

Условное	Химическое
Пергидроль (Pergidrolum)	Раствор перикиси водорода (Solutio Hydrogenii peroxydi) 27,5% - 30,1%, разведен. 3%
Раствор жидкости Бурова (Liquor Burovi)	Раствор алюминия ацетата основного (Solutio subacetatis) 7,6% - 9,2% (8% среднее)
Формалин (Formalinum)	Раствор формальдегида (Solutio Formaldegidi) 36.5% - 38.5 % (40% среднее)

Изготовление растворов кислоты хлористоводородной (раствора водорода хлорида). Растворы кислоты хлористоводородной предназначены в основном для внутреннего применения в форме капель и микстур при недостаточной кислотности желудочного сока. В соответствии с указаниями ГФ во всех случаях, когда выписана кислота хлористоводородная без обозначения концентрации, отпускают Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %. Если выписан раствор кислоты хлористоводородной с обозначением концентрации для внутреннего употребления, то для изготовления этого раствора используют также Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %, принимая ее при расчетах за единицу (100 %). Acidum hydrochloricum 24,8—25,2 % применяют только для наружных целей, в частности при изготов-лении жидкости Демьяновича, которая состоит из 2х растворов: № 1 и 2.

№ 1 Solutio Natrii thiosuifatis 60 % 100 mi Наружное

№ 2 Solutio Acidi hydrochlorici 6 % 100 ml Наружное

Эти растворы предназначены для лечения больных чесоткой по методу Демьяновича, основанному на способности натрия тиосульфата распадаться в кислой среде, выделяя серу и серы диоксид, обладающие противопаразитарным действием.

Изготовление растворов аммиака и кислоты уксусной. Вне зависимости от способа применения при изготовлении растворов этих стандартных жидкостей в расчетах всегда исходят из фактического содержания в них действующих веществ. Расчет ведут по формуле разведения:

Х = P* b/a, где х – количество фармакопейной жидткости, которое необходимо взять,

P – объем раствора, который необходимо приготовить,

а – фактическая концентрация раствора,

b – требуемая концентрация раствора.

Изготовление растворов стандартных жидкостей, имеющих два названия. Эта группа стандартных жидкостей самая многочисленная, причем почти все жидкости, за исключением калия ацетата, предназначены исключительно для наружного применения в виде примочек, полосканий, смазываний, спринцеваний. Поскольку эти стандартные жидкости имеют два названия, то в рецептах они могут быть выписаны или под условным, или под химическим названием. В зависимости от этого и подход к расчетам должен быть различным.

Если растворы выписаны под условным названием (жидкость Бурова, жидкость калия ацетата, пергидроль, формалин), то при расчетах стандартные жидкости принимают за единицу (100 %).

В том случае, если растворы выписаны под химическим названием (раствор алюминия ацетата основного, калия ацетата, пероксида водорода, формальдегида), то при расчетах исходят из фактического содержания действующих веществ в стандартных жидкостях. Расчет ведут по формуле разбавления.

Если в рецепте прописан Solutio Hydrogenii peroxydi без обозначения концентрации, то в соответствии с ГФ следует отпустить Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3 %.

26. Массо-объемный метод приготовления жидких лекарственных форм. Его характеристика. Понятие массо-объемной концентрации. Основные положения «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Бюреточные установки. Правила их эксплуатации. Концентрированные растворы для бюреточной системы. Особенности приготовления.

Большинство жидких лекарственных форм готовят массо-объемным способом. При массо-объемном способе растворяемое вещество берут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора. Массо-объемная концентрация – это количество вещества в граммах, содержащееся в 100 мл его раствора.

Концентрация растворов в рецептах может выражаться различно:

1) В процентах

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2 % 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

2а) раздельным перечислением растворяемого вещества и растворителя

Rp.: Natrii bromidi 4,0

Aquae destillatae 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

26) с указанием доведения раствора до заданного объема

Rp.: Natrii bromidi 4,0

Aquae destillatae ad 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

3) отношением количества вещества к количеству раствора

Rp: Solutionis natrii bromidi ex 4,0 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

4) выражение концентрации растворов в виде соотношения

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 1:50 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Из всех приведенных способов наиболее употреби-мым является первый, т. е. обозначение концентрации раствора в процентах.

При расчете количества растворителя (воды очищенной) учитывают процентное содержание лекарственного вещества (или суммы веществ). Если раствор готовят в концентрации до 3%, то воды берут по объему столько, сколько прописано раствора в рецепте, так как при растворении небольшое количество лекарственного вещества существенно не изменяет объем раствора. Раствор в концентрации выше 3% готовят в мерной посуде или рассчитывают количество воды с помощью коэффициента увеличения объема (КУО). КУО (мг/мл) показывает прирост объема раствора в миллилитрах при растворении 1,0 г вещества.

Основные положения Инструкции по приготовлению жидких лекарственных форм (ЖЛФ) в аптеках:

1. Если в состав ЖЛФ входят кристаллические вещества, не превышая 3% от объема ЛФ, то их растворяют в прописанном объеме растворителя без учета КУО.

2. Если концентрация веществ 3 и более % обязательно следует учитывать увеличение объема за счет растворения веществ и производить расчет растворителя с учетом КУО.

3. После растворения кристаллические вещества процеживают в отпускной флакон и добавляют концентрированные растворы: списка А, списка Б и общего списка.

4. Если все вещества общего списка, в порядке их прописывания в рецепте.

5. Такие жидкости, как настойки, жидкие экстракты, водные и спиртовые растворы, ароматные воды, сиропы, новогаленовые препараты дозируют по объему и добавляют к водному раствору в последнюю очередь в порядке:

1) водные непахучие и нелетучие жидкости;

2) спиртовые жидкости в порядке увеличения крепости спирта;

3) пахучие и летучие жидкости.

5. Если в качестве растворителя прописана ароматная вода, то ЛФ готовят без использования концентрированных растворов, чтобы не произошло разбавление ароматной воды и снижение ее фармакологического действия, без учета КУО.

6. Спирт этиловый различной концентрации дозируют по объему в количестве, которое прописано в рецепте, КУО не используют. Если крепость спирта не указана, то используют 90% (за исключением растворов официнальных веществ).

7. Жирные и минеральные масла, глицерин, органические растворители (эфир, хлороформ), а также пергидроль дозируют по массе (по приложению № 2 308 приказа, таблица плотностей перекиси различной концентрации).

8. Настойка мяты, стручкового перца, нашатырно-анисовые капли, камфорный, салициловый спирт, спиртовый раствор цитраля и грудной элексир вводят в состав ЖЛФ методом двойного разбавления: в подставку отмеривают часть раствора равной по объему перчисленной жидкости и добавляют жидкий препарат, после чего вновь сливают в отпускной флакон.

Бюреточные установки представляют собой комплект, основными деталями которого являются: собственно бюретка, питающий сосуд и питающая трубка. Бюреточные установки комплектуют из 8, 16 и 20 бюреток. Бюретка представляет собой стеклянную градуированную трубку, соединенную с помощью питающей трубки с питающим сосудом для концентрированных растворов. К нижнему отростку бюретки прикреплен стеклянный наконечник, который не включается в измерительную часть бюретки. В бюретке с двухходовым краном питающие сосуды выполнены из стекла. Для заполнения жидкостью из питающего сосуда кран поворачивают окрашенным концом пробки вверх. При повороте крана окрашенным концом вниз жидкость сливают.

В бюретке с ручным приводом питающие сосуды сделаны из полиэтилена. Принципиальной особенностью этого типа бюреток является наличие диафрагменных кранов, каждый из которых имеет диафрагменные клапаны: заполняющий и сливной. Клапаны соединены ручным приводом с клавишами «наполнение» и «слив». Если отвернуть «наполняющий» клапан, то жидкость будет поступать в бюретку через питающую трубку, а если открыть «сливной» клапан — выливается из бюретки. В настоящее время бюретки выпускают вместимостью 10, 25, 60, 100 и 200 мл (последние для воды).

Для удобства изготовления ЖЛФ в аптеке используют концентрированные растворы. Они являются полуфабрикатами. Концентрированные растворы – рабочие растворы лв в определенной, более высокой концентрации, чем эти вещества прописываются в рецепте. Концентрация их выражается в % или в виде соотношения.

Достоинства концентрированных растворов: их использование позволяет повысить качество изготовляемых веществ (высокая точность дозирование); увеличение производительности труда.

Требования к концентрированным растворам: при приготовлении нельзя использовать концентрацию близкую к насыщенной, т.к. при изменении температуры может выпадать осадок; все концентрированные растворы готовят массо-объемным методом.

Особенности изготовления: готовят в асептических условиях с использованием стерильной посуды и вспомогательных материалов; на свежеперегнанной воде; фильтруют через бумажные фильтры; перед фильтрование проводится полный химический анализ на подлинность и количественное содержание. Хранят при температуре не выше 25 С, в штанглассах или баллонах в защищенном от света месте. Этикетка: наименование, концентрация, номер серии, дата приготовления, номер и дата анализа.

27. Растворы высокомолекулярных веществ (ВМВ). Определение. Характеристика. Влияние структуры ВМВ на процесс растворения. Стадии технологии растворов ВМС. Особенности приготовления растворов пепсина, желатина, крахмала, метилцеллюлозы. Хранение растворов ВМВ. Характеристика процессов, вызывающих изменение растворов при хранении.

ВМВ – это полимеры, состоящие из большого числа повторяющихся одинаковых макромолекул. Большая масса и гибкость цепей макромолекул придает им специфические свойства: образуют вязкие растворы, а при высыхании пленки; для них характерна низкая скорость диффузии; медленное течение растворов; процессу равновесия предшествует процесс набухания.

ВМВ образуют при растворении гомогенные термодинамически устойчивые системы.

3 группы ВМВ:

- линейные состоят из практически неразветвленной цепи макромолекул, обладают эластичными свойствами и хорошей растворимостью в воде;

- разветвленные имеют длинные цепи макромолекул с большим числом боковых разветвлений;

- пространственные имеют 3хмерные пространственные структуры. Обычно синтетические полимеры. Они менее эластичны, обладают большой твердостью, утрачивают растворимость и набухают с большим увеличением объема.

По природе классифицируют на природные и синтетические. По использованию – как лекарственные и как вспомогательные вещества. Как лекарственные препараты подразделяются на ВМВ из группы белков, ферментов, гормоны, полисахариды, аминокислоты. Как вспомогательные вещества: формообразователи, неводные растворители, солюбилизаторы, пролонгаторы, стабилизаторы, эмульгаторы.

Т.к. ВМВ имеют большую молекулярную массу, то скорость диффузии их макромолекул меньше, чем у растворителя. Поэтому молекулы растворителя быстро проникают в полимерную цепь в свободное пространство между звеньями. Раздвигают их сначала на отдельные участки, а затем на макромолекулы. При увеличении расстояния между цепями возникают пустоты, куда проникает растворитель. Цепи полимера отодвигаются друг от друга и объем полимера резко возрастает. Этот процесс называют набуханием. При этом набухший полимер представляет собой раствор низкомолекулярного веществ в высокомолекулярном. Если процесс набухания переходит в растворение, то ВМВ называют неограниченно набухающим, если процесс набухания достигает предельного значения, после которого не происходит дальнейшего увеличения объема полимера – то такие ВМВ называют ограниченно набухающими.

Стадии процесса растворения ВМВ:

1. Система гетерогенна и состоит из 2х фаз: фаза ВМВ и фаза растворителя – стадия контакта;

2. Система гетерогенна и состоит из 2х фаз: фаза ВМВ и фаза раствора низкомолекулярного вещества в высокомолекулярном – стадия набухания;

3. Система гетерогенна: фаза раствора низкомолекулярной жидкости в ВМВ и фаза раствора ВМВ в низкомолекулярной жидкости;

4. Система гомогенна: макромолекулы ВМВ равномерно распределены по всему объему растворителя.

Для ограниченно набухающих ВМВ процесс растворения останавливается на второй стадии и не зависит от времени пребывания полимера в растворителе.

Факторы, влияющие на процесс набухания:

1. Температура – если процесс набухания происходит с выделением тепла, то растворение проводят при комнатной температуре.

2. Природа ВМВ и растворителя – близкие по природе вещества растворяются друг в друге;

3. Структура ВМВ – линейные ВМВ – неограниченно набухающие, пространственные – ограниченно.

4. Чистота ВМВ – посторонние примеси влияют на процесс набухания (электролиты приводят к высаливанию ВМВ).

Растворы ВМВ процеживают только по мере необходимости через марлю или ватный тампон. Вязкие растворы процеживают в горячем виде.

Пепсин — протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи. Неограниченно набухающее ВМВ. Применяют 2 %, 3 % и 4 % растворы в сочетании с кислотой хлороводородной. Активность пепсина проявляется при значении pH раствора, равном 1,8—2,0.

В технологии растворов пепсина рекомендуют использовать разведение кислоты хлороводородной 1:10 во избежание ее передозировки и отравления. Пепсин легко инактивируется в сильнокислой среде, поэтому сначала готовят раствор кислоты, а затем растворяют пепсин. Процеживать раствор пепсина (при необходимости) следует через рыхлый тампон из ваты.

К ограниченно набухающим ВМС относятся желатин, крахмал, производные целлюлозы — МЦ и КМЦ, поливинол и др.

Раствор желатина — продукта частичного гидролиза коллагена — как кровоостанавливающее средство применяют внутрь, для инъекций, а также в качестве основы для мазей и суппозиториев.

Желатин заливают 4—10-кратным количеством воды и оставляют набухать на 30—40 мин. Затем добавляют остальную воду и нагревают на водяной бане при температуре 60—70 °С до полного растворения. Теплый раствор процеживают через рыхлый тампон из ваты или двойной слой марли.

Крахмал состоит из двух основных фракций (частей): 10—20% растворимой в воде амилозы и 90—80 % не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина. В холодной воде крахмал не растворим, в горячей — зерна его набухают и образуют густую жидкость — крахмальный клейстер. Для внутреннего употребления и для клизм готовят 2 % раствор крахмала по массе по прописи: 1 часть крахмала; 4 части воды очищенной холодной; 45 частей воды дистиллированной горячей.

В выпарительной чашке кипятят 45 мл воды и вливают при тщательном перемешивании взвесь 1,0 г крахмала в 4 мл холодной воды. В случае необходимости массу раствора доводят до 50,0 г.

Метилцеллюлоза представляет собой простой эфир целлюлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порошка, гранулированного или волокнистого продукта без запаха и вкуса. МЦ растворима в холодной воде, глицерине, нерастворима в горячей воде. Для изготовления водных растворов МЦ заливают водой, нагретой до температуры 80—90 °С, в количестве 1/2 от требуемого объема получаемого раствора. После понижения температуры до комнатной добавляют остальную холодную воду. Охлажденные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные растворы МЦ коагулируют, но при охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выраженными поверхностно-активными свойствами. Концентрированные растворы МЦ псевдопластичны, почти не имеют тиксотропных свойств. При высыхании растворы образуют прозрачную прочную пленку.

На устойчивость растворов ВМС оказывает влияние введение электролитов, действие факторов окружающей среды. При добавлении к растворам ВМС солей электролитов происходит высаливание, которое объясняется уменьшением растворимости ВМС. При высаливании главную роль играет не валентность ионов соли, а их гидратируемость, характеризующаяся главным образом анионами. Высаливание ВМС в растворах наблюдается и при низкой температуре. Под действием перечисленных выше факторов наблюдается также коацервация — разделение системы на два слоя. От высаливания коацервация отличается тем, что вещество дисперсной фазы не отделяется от растворителя в виде хлопьев, не уплотняется в осадок, а система в целом расслаивается на два слоя — концентрированный слой полимера в растворителе и разбавленный раствор того же полимера.

Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (застудневание) растворов ВМС. Это переход раствора из свободнодисперсного состояния в связнодисперсное (гель) сопровождается полной утратой текучести. Процесс застудневания может продолжаться и в самом геле, при этом происходит своеобразное разделение на две фазы — «синерезис» — в результате чего из студня выделяется вода.

Эти явления необходимо учитывать при хранении растворов. Например, при нагревании растворов ВМС (желатина) можно восстановить, придать ей текучесть.

28. Коллоидные растворы, суспензии, эмульсии как дисперсные системы. Агрегативная, кинетическая, конденсационная устойчивость, характеризующая их физико-химическую стабильность как дисперсных систем. ВМВ и поверхностно-активные (ПАН), применяемые для стабилизации суспензий и эмульсий, Механизм их стабилизирующего действия.

Коллоидный раствор как лекарственная форма представляет собой ультрамикрогетерогенную систему, структурной единицей которой является комплекс молекул, атомов, называемых мицеллами.

Суспензия — жидкая лекарственная форма, представляющая дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Суспензия предназначена для внутреннего, наружного и инъекционного применения.

Эмульсия — однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенных для внутреннего, наружного и парентерального применения

Гетерогенные системы характеризуются кинетической (седиментационной), агрегативной и конденсационной неустойчивостью.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость — это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему (или массе) препарата. Суспензии и эмульсии — кинетически не устойчивые системы. Частицы вследствие довольно крупных размеров по сравнению с коллоидными растворами под действием силы тяжести опускаются на дно или всплывают в зависимости от относительных плотностей дисперсинной среды и дисперсной фазы.

Кинетическая устойчивость характеризуется формулой Стокса:

Скорость оседания частиц обратно пропорциональна вязкости среды. Следовательно, для придания устойчивости системе следует в пропись вводить вещества, повышающие вязкость — сироп сахарный, глицерин и др. Однако изменить пропись рецепта может только врач. Как следует из формулы, скорость седиментации зависит прямо пропорционально от размера частиц, чего, как указывалось выше, можно достичь, используя специальные правила и приемы.

Из следствия 2-го закона термодинамики свободная поверхностная энергия стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностной энергии может происходить за счет агрегации частиц. Задачей технолога является обеспечение максимального терапевтического действия лекарственного препарата, т. е. в данном случае сохранение максимально большей поверхности контакта лекарственного вещества с тканями организма. Для этого следует оставить наибольшим значение свободной поверхностной энергии, сохранив площадь поверхности и уменьшив поверхностное натяжение, что будет препятствовать агрегации частиц.

Агрегативная устойчивость (конденсационная) — способность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию, агрегации. Агрегативная устойчивость обеспечивается наличием заряда на поверхности частиц (диссоциация вещества, адсорбция одноименных ионов), сольватным слоем, оболочкой из ВМС, ПАВ вокруг частиц дисперсной фазы, препятствующей слипанию. Кроме того, вокруг оболочки ПАВ ориентируются молекулы дисперсионной среды, т. е. образуется сольватный слой. При большом запасе свободной поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (от лат. flocke — хлопья). Флокулы способны оседать или всплывать, т. е. нарушение агрегативной устойчивости приводит к нарушению кинетической устойчивости. Однако систему можно восстанавливать путем взбалтывания. В эмульсиях может наблюдаться явление коалесценции. В результате также образуются два слоя. Осадки могут быть различной структуры — плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, происходит образование конденсата — процесс необратимый. Иногда конденсация может происходить без предварительной агрегации путем рекристаллизации суспензий.

ПАВ — вещества, способные адсорбироваться на границе раздела фаз. По Международной номенклатуре такие вещества называют тензидами (от лат. tension — натяжение), характерной особенностью которых явяется дифильность. Молекулы тензидов в структуре имеют полярные и неполярные группы, сбалансированные определенным образом.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц вещества (суспензии) либо на капельках жидкости (эмульсии). ПАВ ориентируются на границе раздела таким образом, что своей полярной частью обращены к полярной фазе, а неполярной частью — к неполярной, образуя на поверхности фазы мономолекулярный слой. Ионы ПАВ, адсорбированные на поверхности раздела, обладают поверхностной активностью, при этом возникают силы отталкивания между частицами и снижается их поверхностное натяжение, что, как известно, способствует агрегативной устойчивости, а, следовательно, и кинетической. Кроме того, вокруг пленки эмульгатора, окружающей частицу, ориентируются молекулы сольватного слоя, а в водной среде — диполи воды, в результате чего образуется гидратная оболочка. В некоторых случаях при введении ПАВ повышается вязкость раствора, способствующая стабилизации системы.

К стабилизаторам лекарственных форм — гетерогенных дисперсных систем — можно отнести производные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других вещества, а также различное сочетание стабилизаторов.

29. Коллоидные растворы в фармации. Факторы, обеспечивающие их стабильность. Особенности приготовления растворов протаргола, колларгола и ихтиола в условиях аптеки. Технологические приемы, используемые для их приготовления.

В фармацевтической практике применяют главным образом два вещества — колларгол и протаргол — в качестве вяжущих, антисептических, противовоспалительных средств для смазывания слизистой оболочки верхних дыхательных путей, промывания мочевого пузыря, гнойных ран, в глазной практике. Колларгол содержит около 70 % серебра и 30 % белка (натриевые соли аминокислот лизальбиновой и протальбиновой, полученных при щелочном гидролизе яичного белка). Протаргол содержит около 7—8% серебра оксида, остальное количество — продукты гидролиза белка. Раствор протаргола готовят, используя его способность (благодаря большому содержанию белка) набухать и затем самопроизвольно переходить в раствор.

Насыпают протаргола тонким слоем на поверхность воды. Происходит набухание протаргола и растворение. При взбалтывании растворов протаргола образуется пена, которая обволакивает комочки протаргола за счет слипания его частиц.

В связи с малым содержанием белка в колларголе (30%) происходит его медленное набухание при изготовлении растворов. Поэтому растворы колларгола готовят путем его растирания с небольшим количеством воды и последующим разбавлением.

Растворы колларгола и протаргола процеживают через рыхлый тампон из ваты или фильтруют через беззольную бумагу. Зольную бумагу использовать не рекомендуется, так как ионы железа, кальция, магния, содержащиеся в ней, могут образовать с белком нерастворимые соединения, вызвать коагуляцию протаргола и колларгола и за счет этого — потери лекарственных веществ на фильтре.

Ихтиол, представляет собой смесь сульфидов, сульфатов и сульфонатов, получаемых из продуктов сухой перегонки битуминозных сланцев. Это сиропообразная жидкость, растворимая в воде и частично в этаноле. При изготовлении растворов ихтиол размешивают пестиком в выпарительной чашке с небольшим количеством воды, затем добавляют остальную воду. Раствор процеживают через вату во флакон.

Устойчивость коллоидных систем по сравнению с суспензиями и эмульсиями повышена за счет коллоидной защиты. Защитный слой (белок) обеспечивает сольватацию частиц, что создает повышенную устойчивость системы. Вследствие малого размера частиц в растворах защищенных коллоидов в значительно большей степени выражено броуновское движение, что приводит к отталкиванию гибких макромолекул и повышает устойчивость системы.

Однако коллоидные растворы агрегативно неустойчивы. Частицы дисперсной фазы имеют большую удельную поверхность вследствие малого размера частиц, следовательно, система обладает большим запасом свободной поверхностной энергии, которая стремится к уменьшению (следствие 2-го закона термодинамики).

Растворы защищенных коллоидов способны коагулировать. Коагуляции способствуют: добавление веществ, вызывающих десольватацию или понижающих диссоциацию молекул, стабилизирующих коллоиды (электролитов, этанола, глицерина, сиропа сахарного); действие физических факторов (нагревание, охлаждение); свет, время хранения.

30. Суспензии как лекарственная форма. Определение. Характеристика. Устойчивость фармацевтических суспензий, ее достижение. Методы получения суспензий гидрофильных и гидрофобных веществ в аптеке и на фармацевтических предприятиях. Правила введения лекарственных веществ в технологии суспензий. Стандартизация, упаковка, хранение и транспортировка суспензий.

Суспензия — жидкая лекарственная форма, представляющая дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Суспензия предназначена для внутреннего, наружного и инъекционного применения.

Применение лекарственных веществ в форме «Суспензии» имеет ряд преимуществ:

1) введение нерастворимых веществ в мелкораздробленном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую суммарную поверхность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект (по сравнению с порошками и таблетками);

2) лекарственные вещества в форме суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами.

Свойства суспензий:

1. Оптическая неоднородность, мутность;

2. Не ионизируют и не диффундируют;

3. Обладают кинетической и агрегативной неустойчивостью;

Существует два метода изготовления суспензий: дисперсионный и конденсационный.

Дисперсионный методом основан на измельчении частиц лекарственного вещества. При изготовлении суспензий дисперсионным методом следует учитывать, что все лекарственные вещества по отношению к воде разделяют на две группы: гидрофильные и гидрофобные.

Общая технология суспензий, изготовляемых дисперсионным методом, включает следующие стадии: измельчение, смешивание, упаковка, оформление. Стадий растворения и процеживания может не быть, если пропись рецепта не содержит веществ, растворимых в воде.

Технология суспензий гидрофильных веществ. К ним относятся: висмута нитрат основной, цинка оксид, магния оксид, магния карбонат основной, тальк, крахмал, глина белая. Изготовление суспензий гидрофильных веществ не требует введения стабилизатора, так как на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной среде, образуется сольватный (гидратный) слой, обеспечивающий устойчивость системы.

Для получения тонко измельченных лекарственных веществ рекомендуется при растирании применять воду или другую вспомогательную жидкость в количестве 1/2 от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б. В. Дерягина). Введение вспомогательной жидкости основано на эффекте Ребиндера. Частицы вещества имеют трещины, жидкость проникает в них и в этом случае на частицу действует расклинивающее (Рр) и стягивающее (Рл) (лапласовское) давление. Расклинивающее давление превосходит стягивающее действие, что и способствует измельчению.

После измельчения частиц используют прием взмучивания с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10—20 раз по объему превышающей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, крупные частицы оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь. 

Особенности изготовления суспензий гидрофобных веществ с резко и нерезко выраженными свойствами. Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение стабилизаторов. Цель добавления стабилизаторов и механизм их действия указаны выше. Выбор стабилизатора и его количество обусловлены свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1:1, а с нерезко выраженными свойствами — 1:0,5. Вещества с резковыраженными гидрофобными свойствами сначала растирают с этанолом, по принципу приготовления порошков с трудноизмельчаемыми веществами. Затем добавляют желатозу, растирают. Затем добавляют воду как и в технологии суспензий с гидрофильными веществами.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, так как они уменьшают фармакологическую активность серы. В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют мыло медицинское в количестве 0,1—0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний.

Медицинское мыло несовместимо с кислотами, солями щелочноземельных и тяжелых металлов, так как в результате реакции образуются нерастворимые соли. Для обеспечения устойчивости и эффективности суспензии серы с перечисленными выше веществами количество мыла увеличивают до 0,3—0,4 г на 1,0 г серы.

Изготовление суспензий методом конденсации

Суспензии образуются в следующих случаях: прописаны лекарственные вещества, не растворимые в жидкой дисперсионной среде (воде), например сера, камфора; завышен предел растворимости веществ, например, в воде — кислота борная в концентрации более 5 %, натрия гидрокарбонат — более 8 %; назначены лекарственные вещества, порознь растворимые, но образующие при взаимодействии нерастворимые соединения, например при взаимодействии кальция хлорида с кислотой глицирризиновой в растворе эликсира грудного — в осадке образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой; в результате замены растворителя, например добавление в микстуры экстракционных препаратов.

Если твердых веществ до 3%, то суспензии готовят по объему. Если свыше 3% - то по массе.

Порядок введения лв в суспензию: растворимые в дисперсионной среде (растворяют, процеживают), затем готовят первичную суспензию, добавляют вязкие жидкости, разбавляют первичную суспензию, вводят галеновые и новогаленовые препараты.

На предприятиях суспензии получают интенсивным механическим перемешиванием с помощью быстроходных мешалок и РПА; размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах

Дисковые мешалки представляют собой конструкцию из двух дисков, укрепленных на не-большом расстоянии друг от друга на вертикальном валу и вращающихся с большой скоростью в направляющих цилиндрах

Барабанная мешалка

представля­ет собой барабан типа беличьего колеса. Такие мешалки создают интенсивное перемешивание жидкостей при соблюдении следующих соотно­шений — диаметра барабана к диаметру сосуда от 1:4 до 1:6, диаметра барабана к высоте — 2:3. Для приготовления суспензий высоту заполнения сосуда принимают десятикратной диаметру барабана.

Вибрационные мешалки имеют вал с закрепленными на нем одним или несколькими перфорированными дисками.

Диски совершают возвратно-поступательное движение, при котором достигается интенсивное перемешивание содер­жимого аппарата. Энергия, потребляемая мешалками этого типа, невелика, поэтому они используются для перемешива­ния жидких смесей и суспензий преимущественно в аппаратах, работающих под давлением.

Размалывание в жидкой среде. Для приготовления суспензий и эмульсий, содержащих твердые вещества, применяются роторно-пульсационные аппараты и коллоидные мельницы различных конструкций.

При получении дисперсных систем РПА могут быть погружены в реактор с обрабатываемой средой или вне реактора.

Гомогенизация в РПА достигается путем интенсивного механического воздействия на частицы дисперсной фазы, вызывающего турбулизацию и пульсацию смеси.

С помощью РПА можно совмещать операции диспергирования и эмульгирования, что обеспечивает получение многофазных гетерогенных систем, таких, как эмульсионно-суспензионные линименты стрептоцида, синтомицина и др.

В современных коллоидных мельницах размалывание происходит в жидкой среде при помощи удара и растирания. Чаще всего в промышленности используют бильные и виброкавитационные мельницы

Стандартизация:

1) Однородность частиц дисперсной фазы. Определяют при микроскопировании. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях.

2) Время расслаивания (отстаивания). По величине отстоявшегося слоя при хранении судят об устойчивости суспензий. Чем меньше высота отстоявшегося слоя, тем устойчивость больше.

3) Ресуспендируемость. При нарушении агрегативной устойчивости суспензий и эмульсий они должны восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15—20 с, после 3 сут хранения — в течение 40—60 с.

4) Сухой остаток. Определяют с целью проверки точности дозирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое количество суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка.

Хранят в защищенном от света месте, на этикетке обязательно указывают «Перед употреблением взбылтывать»

31. Эмульсии как лекарственная форма. Определение. Классификация. Характеристика. Эмульгаторы, применяемые в технологии эмульсий, их характеристика. Технологическая и аппаратурная схемы производства эмульсий в аптеке и на фармацевтических предприятиях. Стандартизация, упаковка, хранение и транспортировка эмульсий.

Эмульсия — однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенных для внутреннего, наружного и парентерального применения.

Эмульсии относятся к микрогетерогенным системам, состоящим из дисперсной фазы и дисперсионной среды. Различают два основных типа эмульсий — дисперсии масла в воде (м/в) и воды в масле (в/м). Для их приготовления в качестве масляной фазы используют персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости.

Эмульсии в зависимости от концентрации дисперсной фазы могут быть разбавленные и концентрированные. В разбавленных эмульсиях концентрация дисперсной фазы от 0,01 до 0,1 %. Они образуются, например, при приготовлении вод ароматных (мятной, укропной), добавлении к микстурам капель нашатырно-анисовых. Эмульсии разбавленные — стойкие системы без добавления эмульгатора. В концентрированных эмульсиях концентрация дисперсной фазы может достигать 75 %. Для придания устойчивости такой эмульсии необходимо введение эмульгатора, а при изготовлении — использование специальных технологических приемов;

Измельчение масла в эмульсии имеет также определенное положительное значение, поскольку его вязкость уменьшается. Это особенно важно в эмульсиях, предназначенных для парентерального питания, когда требуется очень тонкое измельчение дисперсной фазы, чтобы избежать эмболии при введении эмульсии в кровяное русло. При тонком диспергировании масла маскируются также его неприятный запах и вкус, увеличивается биологическая доступность.

При отсутствии обозначения масла в эмульсии используют персиковое, оливковое или подсолнечное. При отсутствии указаний о концентрации, для изготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г масла. Выбор эмульгатора и его количество зависят от природы и свойств эмульгатора и масла, концентрации эмульсии и ее применения. В качестве эмульгаторов используют анионные ПАВ (мыла), неионогенные (твин-80), некоторые гидрофильные природные вещества (жела-тоза, пектин), полусинтетические (МЦ, Na-КМЦ), синтетические (эмульгатор Т-2) и другие ПАВ и полимеры, разрешенные к медицинскому применению.

В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты — нипагин, нипазол, кислоту сорбиновую и другие разрешенные к медицинскому применению.

Технология эмульсий включает следующие стадии: приготовление первичной эмульсии — измельчение масел (масляных растворов) и смешивание их с водой и эмульгатором; разбавление первичной эмульсии водой (водным раствором лекарственных веществ), процеживание, измельчение и смешивание с готовой эмульсией веществ, вводимых по типу суспензии, если они включены в пропись рецепта, упаковку и оформление.

При изготовлении эмульсий может быть использована малая механизация — микроизмельчитель тканей (РТ-2), электрические мешалки, гомогенизаторы.

Смеситель для изготовления эмульсий и суспензий СЭС-1 предназначен для приготовления названных лекарственных форм в объеме до 3 л. Смеситель состоит из корпуса с расположенным в нем высокооборотным двигателем и дезинтегратором, съемного рабочего сосуда с крышкой и рассекателем. Дезинтегратор состоит из разъемной камеры, конусообразного зубчатого ротора и сливного диафрагменного крана. Последний посредством эластичной трубки соединен с внутренней поверхностью рабочего сосуда. Вертикальная ось ротора соединена с валом электродвигателя и проходит через уплотнительный элемент. Между коническими поверхностями ротора и камеры предусмотрен зазор, от величины которого зависит интенсивность смешивания и степень измельчения компонентов приготовляемой эмульсии.

Если в эмульсии выписаны вещества, растворимые в маслах (камфора, ментол, тимол, жирорастворимые витамины, гормоны и др.), то их следует растворять в масле до изготовления первичной эмульсии, увеличивая количество эмульгатора (до 1/2 от массы масляного раствора). Если в состав эмульсии входят лекарственные вещества, не растворимые в маслах, то гидрофильные вещества измельчают с готовой эмульсией (1 /2 от их массы), добавляя затем всю эмульсию по частям. Гидрофобные вещества (сульфаниламидные, фенилсалицилат) измельчают с прибавлением стабилизатора (1/2 от их массы) и затем смешивают с готовой эмульсией, добавляя ее частями.

Сироп сахарный и другие сиропы в рецепте выписывают по объему (миллилитры). Поскольку эмульсии готовят по массе, при расчете общей массы производят перевод миллилитров в граммы, для этого объем сиропа сахарного умножают на его относительную плотность.

Стандартизация:

1. Однородность частиц дисперсной фазы. Определяют при микроскопировании. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях.

2. Время расслаивания (отстаивания). Определяют центрифугированием. Эмульсию считают устойчивой, если не наблюдают расслаивания в центрифуге с числом оборотов 1,5 тыс/мин.

3. Термостойкость эмульсии. Эмульсии — системы неустойчивые, легко расслаиваются при нагревании. Эмульсия считается устойчивой, если выдерживает температуру нагревания без расслаивания — 50 °С.

4. Вязкость. В эмульсиях определяют вязкость с помощью специальных приборов — вискозиметров и др.

Для повышения химической стабилизации эмульсий и суспензий их рекомендуется хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат и др.

Соотношения между маслом, водой и ПАВ влияет на тип эмульсий, реологические свойства и стабильность.

В технологии выделяют так называемые микроэмульсии, образуемые при определенных соотношениях между ингредиентами. Это прозрачные системы, содержащие сферические агрегаты масла и воды, диспергированные в другой жидкости и стабилизированные ПАВ, при этом диаметр капель составляет от 10 до 200 нм. В отличие от обычных эмульсий, они являются термодинамически стабильными системами и могут храниться годами, не расслаиваясь.

Для повышения стабильности эмульсий м/в рекомендуется способ приготовления, основанный на инверсии фаз. Оба эмульгатора сплавляют с масляной фазой при температуре 70—75 °С, добавляют часть горячей воды и эмульгируют (образуется эмульсия в/м). Затем приливают остальную воду, при этом происходит инверсия фаз.

Наиболее вязкие и структурированные эмульсии получаются при диспергировании эмульгатора м/в и высших жирных спиртов в водной среде при 70—75 °С с последующим введением масляной фазы (при 60 °С) и охлаждением смеси до комнатной температуры.

При приготовлении в заводских условиях эмульсий находят применение следующие способы: смешение, размалывание в жидкой среде, раздробление с помощью ультразвука.

Тонкодисперсные эмульсии получают с помощью турбинных установок.

В турбинном распылителе дисперсная фаза подается по трубе 2 снизу, а дисперсионная среда 3 сверху. При вращении турбины 1 обе фазы перемешиваются, с большой скоростью вылетают, распыляясь, через сопла 4 и образуют эмульсию.

Ультразвуковое диспергирование. При воздействии ультразвуковых волн на жидкость возникает явление кавитации, т. е. ультразвуковые волны обладают собственным давлением на жидкость, которое накладывается на постоянное гидростатическое давление. Если в жидкость распространяется звуковая волна, оказывающая давление в 1 атм, то в момент сжатия суммарное давление в жидкости будет равно 2 атм. Жидкости устойчивы против сжатия и очень чувствительны к растягивающим условиям, поэтому в момент разрежения в них образуется большое количество разрывов в местах, где их прочность ослаблена, например, у посторонних твердых частиц. Эти полости, называемые кавитационными пузырьками, сохраняются неизменными некото­рое время, после чего «захлопываются». В это время развивается местное давление, достигающее сотен атмосфер и приводящее к разрушению твердых тел, находящихся вблизи пузырька. Ультразвуковая кавитация достигается с помощью механичес­ких, электромеханических и магнитострикционных излучателей

Механические излучатели. Для получения мощного ультразвука применяют жидкостные свистки, в которых пучки ультразвука создаются колебаниями пластин, возникающими под действием струи жидкости, входящей под давлением из сопла и разбивающейся о край пластинки. Он работает в диапазоне от 400 до 30 ООО Гц и обладает полезной мощностью в несколько десятков ватт.

Электромеханические излучатели. Из электромеханических излучателей наиболее перспективны магнитострикционные излучатели. Магнитострикция — свой­ство некоторых материалов изменять свои размеры под действием сильного магнит­ного поля. Если магнитное поле непосто­янно по величине и изменяется с опреде­ленной частотой, то с такой же частотой будут изменяться размеры тела, находя­щегося в этом поле. Изменение магнит­ного поля с ультразвуковой частотой (100 кГц) вызывает ультразвук.

М агнитострикционные излучатели обычно имеют вид сплошного или полого стержня с обмоткой, которую питает ток необходимой частоты. Материалами для стержня могут быть никель, нержавеющая сталь и некоторые сплавы. Мощность стержня зависит от мощности тока, проходящего по обмотке излучателя.

Магнитострикционный излучатель состоит из сосуда для наполнения его маслом, водой и эмульгатором. В дно сосуда с помощью резиновой трубки вмонтирован никелевый стержень с обмоткой, через которую пропускают ток ультразвуковой частоты. Колебания стержня передаются смеси, и через несколько секунд из нее образуется эмульсия. Под влиянием ультразвуковой кавитации жидкость перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются фонтанчики высотой до 25 см («холодное кипение» жидкости). Никелевые стержни при работе обычно сильно нагреваются, поэтому их охлаждают водой.

32. Капли как лекарственная форма. Определение. Характеристика. Классификация по способу назначения и применяемому растворителю. Особенности приготовления капель на воде, спирте, маслах и глицерине в аптеке и на фармацевтических предприятиях.

Капли — жидкая лекарственная форма, предназначенная для внутреннего или наружного применения. Капли обладают всеми достоинствами, присущими жидким лекарственным формам. Они более биодоступны, чем порошки, таблетки, пилюли, удобны для применения, относительно просты в изготовлении. Капли выгодно отличаются от микстур своей компактностью, портативностью.

Капли классифицируют по применению — для внутреннего и наружного применения. Как дисперсные системы, капли представляют собой растворы истинные, растворы коллоидные, суспензии, эмульсии.

В ГФ XI имеется общая статья на капли глазные. Капли должны отвечать требованиям, предъявляемым к жидким лекарственным формам. Поэтому качество капель для внутреннего применения, носа и ушных капель характеризуют следующие основные показатели: соответствие анатомо-физиологическим особенностям пути введения и физи-ко-химическим свойствам лекарственных веществ; безопасный уровень микробной контаминации; совместимость лекарственных и вспомогательных веществ; точность концентрации лекарственных веществ и объема (массы) капель; стабильность химическая и физическая (для суспензий и эмульсий); отсутствие механических включений.

Капли для внутреннего применения (guttae pro usu interno)

Капли для внутреннего применения чаще всего представляют собой растворы лекарственных веществ в воде, настойках, экстрактах и других жидкостях. Готовя их по тем же принципам, что и растворы, но в половине объема прописанного растворителя. Раствор процеживают через ватный тампон, предварительно промытый водой очищенной. Тампон промывают второй половиной растворителя.

Капли для носа (guttae rhinologicae. Rhinoguttae)

В специальной литературе указывается, что соответствие капель для носа анатомо-физиологическим особенностям пути введения заключается в необходимости обеспечения транспортной функции реснитчатого эпителия. Слизистая оболочка верхних и нижних отделов дыхательных путей покрыта мерцательным эпителием. Основным структурным элементом эпителия являются реснитчатые цилиндрические клетки. Движение мерцательного эпителия в полости носа направлено к носоглотке, а из нижних отделов дыхательных путей — вверх. Таким образом, дыхательные пути очищаются, из них удаляются некротические клетки, микроорганизмы, пыль, слизь и т. д. Замедляют движение ресничек некоторые лекарственные вещества. Не рекомендуется закапывать в нос растворы серебра нитрата, кокаина гидрохлорида, кислоты борной выше 1 % концентрации, натрия гидрокарбоната — выше 3 %, эфедрина гидрохлорида — выше 1—2 % и др.

На транспортную функцию реснитчатого эпителия влияют значения осмотического давления и pH водных растворов лекарственных веществ. Наиболее благоприятны изотонические растворы и растворы со значением pH от 6,4 до 9,0. Приемлемы растворы с осмотическим давлением, соответствующим растворам натрия хлорида в концентрации от 0,3 до 4 %. Дозы ядовитых и сильнодействующих веществ в каплях для носа обычно не проверяют, так как они назначаются для местного действия и в небольших количествах. Принципы приготовления такие же как и для капель для внутреннего применения.

Капли ушные (guttae otologicae. Otoguttae)

В виде ушных капель применяют водные, неводные и комбинированные растворы.

Номенклатура капель для внутреннего применения может быть расширена за счет микстур-концентратов. Предложено готовить в виде капель 50 % раствор кальция хлорида, 30 % раствор натрия бромида, концентрат микстуры Павлова.

Качество капель для носа и ушных капель целесообразно совершенствовать с помощью изотонирующих агентов, буферных растворителей, стабилизаторов и других вспомогательных веществ, обеспечивающих терапевтическую эффективность, стабильность и другие показатели.

Недостатком капель для носа — водных растворов лекарственных веществ — является кратковременность терапевтического действия. Для пролонгирования действия лекарственных веществ, применяемых при ринитах, рекомендуется вводить в состав капель синтетические полимеры — 1% метилцеллюлозы или 1% оксипропилметилцеллюлозы.

33. Экстракционные лекарственные препараты. Классификация: настои, отвары, настойки, экстракты, новогаленовые и органопрепараты. Определение. Характеристика. Основные закономерности экстрагирования капиллярно-пористого сырья с клеточной структурой.

Настои и отвары — жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные извлечения из лекарственного растительного сырья, а также водные растворы сухих и жидких экстрактов (концентратов). Водные извлечения могут быть как для внутреннего (микстуры), так и наружного (полоскания, примочки, промывания и др.) применения. По физико-химической природе водные извлечения представляют собой комбинированные системы с жидкой дисперсионной средой. В большинстве случаев они являются сочетанием истинных, ВМС и коллоидных растворов веществ, извлеченных из растительного сырья. Лечебное действие галеновых препаратов и водных извлечений зависит не от одного вещества, а от целого комплекса действующих веществ, содержащихся в растениях и переходящих в извлечения. Приготовление водных извлечений не требует сложного оборудования, доступно любой аптеке.

К недостаткам этой лекарственной формы следует отнести нестойкость при хранении. В водных извлечениях возможны явления химического превращения веществ — гидролиз, окисление или восстановление. При хранении водные извлечения подвержены микробной порче (плесневые и дрожжевые грибы). Нестандартность водных извлечений объясняется особенностями лекарственного растительного сырья и несовершенством существующих аптечных методов изготовления.

Настойки (Tincturae) представляют собой окрашенные жидкие спиртовые или водно-спиртовые извлечения из лекарственного растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента.

При изготовлении настоек из одной весовой части растительного сырья получают 5 объемных частей готового продукта; из сильнодействующего сырья — 10 частей. В отдельных случаях, настойки готовят (1:10) из сырья, не содержащего сильнодействующих веществ (настойка арники, календулы, боярышника) и в других соотношениях.

Настойки могут быть простыми, получаемыми из одного вида сырья, и сложными, представляющими смесь извлечений из нескольких растений, иногда с добавлением лекарственных веществ. Для получения настоек чаще используют высушенный растительный материал, в некоторых случаях — свежее сырье.

Экстракты (от лат. extractum — вытяжка, извлечение) представляют собой концентрированные вытяжки из лекарственного растительного сырья (JIPC).

Они могут быть классифицированы в зависимости от консистенции на экстракты жидкие (Extracta fluida), экстракты густые (Extracta spissa) и экстракты сухие (Extracta sicca); или от используемого экстрагента: водные (Extracta aquosa), спиртовые (Extracta spirituosa), эфирные (Extracta aetherea), масляные (Extracta oleosa) и полученные с помощью сжиженных газов. Кроме того, выделяют стандартизованные экстракты (Extracta standartisata) или экстракты-концентраты.

Жидкие экстракты бывают только спиртовыми; остальные могут быть спиртовыми, водными, эфирными и др.

Жидкие экстракты — это жидкие концентрированные водноспиртовые извлечения из JIPC, получаемые в соотношении 1:1. На фармацевтических предприятиях жидкие экстракты готовят по массе (из 1 кг сырья получают 1 кг жидкого экстракта).

Жидкие экстракты нашли широкое распространение в фармацевтической промышленности, так как имеют следующие преимущества:

1) одинаковые соотношения между действующими веществами, содержащимися в лекарственном сырье и в готовом препарате;

2) удобство в отмеривании в условиях аптек бюретками и пипетками;

3) возможность получения без применения выпаривания позволяет получить жидкие экстракты, содержащие летучие вещества (эфирные масла).

К недостаткам жидких экстрактов относятся:

1) насыщенность их сопутствующими веществами, извлеченными из растительного сырья;

2) появление осадков при незначительных понижениях температуры или частичном испарении спирта;

3) необходимость в герметической укупорке и хранении при температуре 15—20°С;

4) жидкие экстракты содержат большие объемы экстрагента, ввиду чего являются малотранспортабельными препаратами.

Густые экстракты — это концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья, представляющего собой вязкие массы с содержанием влаги не более 25%. Они обычно не выливаются из сосуда, а растягиваются в нити, сливающиеся затем в сплошную массу.

Густые экстракты вследствие высокой вязкости используют как связывающие и формообразующие вещества при изготовлении пилюль в условиях аптеки. Кроме того, они могут входить в качестве корригентов в составы сиропов, микстур или эликсиров. Густые экстракты используют в качестве полупродуктов для ряда лекарственных форм (настойки, таблетки).

К недостаткам густых экстрактов относится неудобство их использования, требующее определенных приемов в отвешивании. Кроме того, в сухом воздухе они подсыхают и становятся твердыми; во влажном воздухе — отсыревают и плесневеют. Поэтому они требуют герметичной упаковки.

Сухие экстракты — это концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья, представляющие собой сыпучие массы с содержанием влаги не более 5%. Их следует считать наиболее рациональным типом экстрактов. Они удобны в применении, имеют минимально возможную массу. К недостаткам сухих экстрактов относится их высокая гигроскопичность, вследствие чего они превращаются в комкообразные массы, утрачивающие сыпучесть.

Новогаленовые (максимально очищенные экстракционные) препараты — это фитопрепараты, содержащие в своем составе действующие вещества исходного лекарственного сырья в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденные от сопутствующих веществ. Глубокая очистка повышает их стабильность, устраняет побочное действие ряда сопутствующих веществ (смолы, стерины, протеины и др.), позволяет использовать для инъекционного применения. Новогаленовые препараты выпускают стандартизованными биологическими или химическими методами по действующим веществам.

Препараты, получаемые из животного сырья (органов, тканей, крови, мочи и т.д.), известны под названием органотерапевтические или органопрепараты.

В зависимости от природы фармакологически активных веществ их можно подразделить на препараты: гормонов, ферментов и препараты неспецифического действия. В зависимости от органа, из которого они получены, различают препараты из гипофиза, поджелудочной и щитовидной желез, печени и т. д. По способу получения и степени очистки их разделяют на высушенные, обезжиренные и измельченные железы и ткани; экстракционные — для внутреннего употребления; инъекционные, которые подразделяют на максимально очищенные экстракты и препараты индивидуальных веществ.

Процесс извлечения биологически активных веществ из растительного сырья имеет ряд особенностей. На пути к веществам, содержащимся в клетке, находится клеточная стенка, физиологическое состояние которой может быть различным. Живая растительная клетка имеет пристенный слой протоплазмы большей или меньшей толщины. Пока протоплазма жива, клеточная стенка является полупроницаемой перегородкой, не пропускающей наружу вещества, растворенные в клеточном соке. В этом случае возможно лишь проникновение воды внутрь клетки (осмос). Большинство экстракционных препаратов приготовляется из высушенного лекарственного растительного сырья, т. е. обезвоженного путем тепловой сушки. В случае получения препаратов из свежих растений клетки умерщвляют этиловым спиртом, который очень гигроскопичен и при соприкосновении с растительной клеткой обезвоживает ее, вызывая сильнейший плазмолиз.

Вследствие гибели протоплазмы клеточная стенка теряет характер полупроницаемой перегородки и начинает пропускать вещества в обе стороны. Клеточная стенка приобретает свойства пористой перегородки, а извлечение — характер диализа. т. е. диффузии через пористую перегородку. Особенности: наличие пористой перегородки снижает скорость диффузии; через поры перегородки могут пройти только те вещества, частицы которых не превышают определенных размеров; явление десорбции, наблюдаемое в клетке после проникновения в нее экстрагента.

Извлечение - сложный процесс, состоящий из отдельных моментов: диализа, десорбции, растворения и диффузии, протекающих самостоятельно и одновременно как единое целое, как один общий процесс. Процесс извлечения начинается с проникновения экстрагента внутрь частичек (кусочков) растительного сырья. Вначале по макро-, затем микротрещинам, по межклеточным ходам и межклеточникам экстрагент достигает клеток и получает возможность диффундировать через клеточные стенки (диализ). По мере проникновения экстрагента в клетку ее содержимое (спавшееся при сушке растения в небольшой комочек) начинает набухать и переходить в раствор (десорбция и растворение). Затем ввиду разницы между концентрацией раствора в клетке и вне ее начинается молекулярный перенос растворенных веществ в обратном направлении через клеточную стенку (диализ); вначале в экстрагент, находящийся в межклетниках и межклеточных ходах, а затем в экстрагент, заполняющий микро- и макротрещины и, наконец, в экстрагент, омывающий кусочек растительного материала.

Механизм диффузии через клеточную мембрану, согласно теории равновесной сорбции, заключается в следующем: молекулы диффундирующего вещества сорбируются материалом мембраны, диффундируют через нее и десорбируются с другой ее стороны; при этом скорость диффузии вещества через мембрану лимитируется градиентом концентрации и характеристикой самой мембраны. После выноса веществ из клетки их диффузия фактически становится свободной молекулярной диффузией, правда ограниченной узкими просветами и длиной ходов выноса веществ к наружной поверхности.

Весь этот сложный комплекс диффузионных явлений, протекающих внутри кусочков растительного материала, называют внутренней диффузией.

После молекулярного переноса извлеченных веществ к наружной поверхности кусочков экстрагируемого сырья процесс экстракции вступает во вторую стадию.

Вещества, вынесенные на поверхность кусочков, проникают в диффузионный пограничный слой, полностью подчиняясь закону свободной молекулярной диффузии. Толщина диффузионного слоя зависит от гидродинамики процесса и в основном от скорости перемещения экстрагента. Если экстрагент и сырье находятся в состоянии относительного покоя, то диффузионный слой равняется толщине всего слоя неподвижной жидкости. Очевидно, что массоперенос в этом случае во всей толщине экстрагента будет осуществляться только молекулярной диффузией.

Уже при небольших скоростях перемещения экстрагента относительно твердой фазы пограничный диффузионный слой уменьшается, приобретая какую-то определенную величину. Наступает третья, конечная, стадия экстракции, когда вещества, поступившие в диффузионный слой, переносятся в центр потока конвективной диффузией.

При больших скоростях перемещения экстрагента толщина диффузионного слоя может стать равной нулю. Перенос вещества молекулярной диффузией происходит в этом случае только в частицах растительного сырья. За пределами частиц, т. е. в экстрагенте, перенос вещества осуществляется конвективной диффузией, которая при больших скоростях перемещения экстрагента возрастает до бесконечности: перенос и распределение вещества по всему объему вытяжки происходят практически мгновенно.

34. Факторы, обусловливающие получение качественных извлечений из лекарственного растительного сырья и их использование в технологии экстракционных препаратов аптечного и промышленного производства.

Извлечение действующих веществ из лекарственного растительного сырья проистекает за счет процессов диффузии, десорбции, растворения, диализа и вымывания, которые идут самопроизвольно и одновременно.

Качество извлечения из лекарственного растительного сырья зависит от ряда условий: стандартности растительного сырья; измельченности сырья; соотношения количества сырья и извлекателя; кинетики экстракции; химической природы лекарственных веществ; применяемой аппаратуры.

Стандартность сырья. Состав и концентрация водных извлечений, сила и характер их действия на организм зависят прежде всего от исходного сырья и, в частности, содержания в нем действующих веществ. Количество последних в растительных материалах колеблется в зависимости от условий и места произрастания растения, времени сбора, режима сушки и других причин. Поэтому большое значение имеет стандартность сырья. Стандартным называется сырье, соответствующее требованиям нормативно-технической документации. Для приготовления водных извлечений должно использоваться только стандартное сырье или сырье повышенной кондиции.

Растительные материалы, поступающие на склады, Должны сопровождаться аналитическим паспортом, в котором имеются данные о количестве содержащихся в данном сырье действующих веществ. Эти сведения указываются или в процентном отношении (алкалоиды), или числом биологических единиц (ЕД) на 1,0 г сырья. Растительные материалы, поступающие в аптеки, должны иметь соответствующие указания на этикетке. При использовании сырья с повышенным содержанием действующих веществ его следует брать в меньших количествах по формуле:

г де х — количество сырья с повышенной кондицией, которое следует взять вместо назначенного количества стандартного сырья; а — количество стандартного сырья, требуемое по рецепту, г; с — концентрация действующих веществ в данном сырье, выраженная в процентах или числом ЕД на 1 г; b — стандартная концентрация действующих веществ в тех же единицах.

Сырье с меньшим содержанием действующих веществ, чем положено по стандарту, для приготовления водных извлечений применять не разрешается.

Измельченность лекарственного растительного сырья. Необходимость измельчения растительного сырья, подлежащего извлечению, вызывается стремлением облегчить проникновение извлекателя в толщу материала, имеющего клеточную структуру. Клеточные оболочки являются тем более значительным препятствием для прохождения экстрагента, чем они толще и плотнее. Клеточные оболочки кор и корней толще и грубее, чем у цветков и листьев, поэтому коры и корни нуждаются в более тонком измельчении, чем травы, листья и цветки. Большое значение имеет состав клеточных оболочек. Основой клеточных оболочек является клетчатка — целлюлоза. Кроме целлюлозы, клеточная оболочка включает в себя пектиновые вещества, склеивающие между собой оболочки отдельных клеток. Целлюлоза нерастворима в воде, но набухает в ней. Среди пектиновых веществ встречаются растворимые и нерастворимые. Последние в воде лишь набухают, образуя студни. Под действием горячей воды некоторые из пектинов гидролизуются и переходят в раствор. Наличие пектиновых веществ является препятствием для процесса извлечения, так как набухающие пектины связывают значительное количество воды, исключая ее из процесса экстракции, а растворимые — увеличивают вязкость раствора и ухудшают условия диффузионного обмена. Клеточные оболочки многих растительных материалов пропитаны лигнином, изменяющим механические свойства оболочки, увеличивающим ее твердость и уменьшающим способность набухать в воде. Иногда клеточные оболочки инкрустированы суберином и кутином. Эти вещества не смачиваются водой и препятствуют ее проникновению внутрь клеток. Растительное сырье, клеточные оболочки которого содержат много лигнина, суберина или кутина, нуждается в более тонком измельчении. Для различных видов сырья существует определенное оптимальное измельчение, ниже которого измельчать материал нежелательно, так как в противном случае в извлечение переходит много мелких обрывков тканей и других нерастворимых веществ, делающих извлечение мутным, способствующим быстрой его порче. Измельчение растительного сырья должно быть полным без остатка, так как в различных частях содержится различное количество действующих веществ (например, лист красавки). Сырье должно быть отсеяно от пыли, так как в воде балластные вещества набухают, масса будет склеиваться, обволакиваться воздухом и плохо смачиваться. Это создаст препятствия для проникновения извлекателя в клетку.

Соотношение количеств сырья и экстрагента. На качество извлечений большое влияние оказывает количественное соотношение между сырьем и извлекаю-щей жидкостью. В рецепте обычно указывается количество растительного материала и количество готового водного извлечения. В соответствии с ГФ XI при отсутствии указаний в рецепте о количестве лекарственного растительного сырья настои и отвары готовят в соотношении 1:10; из травы горицвета, корневищ с корнями валерианы- 1:30. Извлечения из лекарственного растительного сырья, содержащего сильнодействующие вещества, готовят из экстрактов (концентратов) в соотношении 1:400. При изготовлении настоя или отвара с использованием экстракта (концентрата) последний берут в количестве, соответствующем количеству лекарственного растительного сырья.

Действующие вещества, содержащиеся в растительном материале, имеют определенную растворимость, полнота перехода их в извлечение во многом зависит от количества жидкости, которой обрабатывают сырье, хотя строгой пропорциональности здесь нет. Большее количество экстрагента обеспечивает лучшую экстракцию исходного сырья. Поэтому для получения полноценных извлечений необходимо использовать максимально возможное при данных условиях количество воды. Рецептом предписывается количество готового извлечения, а не воды, необходимой для его получения. Часть жидкости после извлечения всегда удерживается экстрагированным сырьем. Количество экстрагированных веществ, извлеченных из растительного материала, обычно не перекрывает потерь извле-кателя. Поэтому извлечения получается меньше, чем было взято воды. Для получения требуемого количества извлечение обычно приходится доливать водой. При этом оно частично разбавляется. Потеря воды происходит и в результате испарения, а также смачивания сосуда, в котором происходит настаивание. Основная потеря воды зависит от свойств сырья и для различных видов является индивидуальной. Эти потери можно снизить путем увеличения в пределах возможного количества экстрагента. Поэтому для первичного заливания сырья при изготовлении водных извлечений целесообразно брать воды несколько больше, чем требуется готового извлечения. Увеличение количества воды улучшает условия извлечения действующих веществ и уменьшает их потери за счет абсорбции сырьем менее концентрированного извлечения. Для этого следует пользоваться коэффициентом водопоглощения. Коэффициентом водопоглощения Кв называется количество извлечения, удерживаемое 1 г растительного сырья после его отжатия в перфорированном стакане инфундирки. Кв для наиболее часто применяемых видов сырья представлены в ГФ XI.

Специфика процесса извлечения, обусловленная химической природой действующих веществ

Определяющими факторами процесса экстракции являются химический состав действующих веществ, их растворимость, устойчивость к нагреванию.

Сырье, содержащее алкалоиды. При изготовлении настоев из такого сырья к воде добавляют кислоту лимонную или хлороводородную. При этом достигается образование из трудно растворимых оснований и таннатов алкалоидов, находящихся в растениях, хорошо растворимых солей. Кислота берется в количестве, равном количеству алкалоидов, содержащихся в выпи¬санном количестве сырья, кислоту хлороводородную берут в пересчете на чистый водорода хлорид.

Сырье, содержащее дубильные вещества. К данной группе сырья относятся: кора дуба (Cortex Quercus), корневище лапчатки (Rhizoma Termentillis), змееви¬ка (Bistortae), листья толокнянки (Folia Uvae Ursi). Особенностью изготовления отваров из сырья, содержащего дубильные вещества, является процеживание непосредственно после нагревания, минуя охлаждение.

Сырье, содержащее сапонины. Из сырья, содержащего сапонины — корни сенеги (Radix Senegae) и синюхи (Polemonium) — всегда готовят отвары.

Некоторые исследователи считают, что извлечение сапонинов более полно проходит в щелочной среде. Поэтому предлагают добавлять натрия гидрокарбонат. По другим данным, сапонины извлекаются полностью без подщелачивания. Установлено, что настаивание корня солодки более 30 мин приводит к существенной потере глицирризина в отваре.

Сырье, содержащее антрагликозиды. К этой группе сырья относятся корни ревеня (Radix Rhei), кора крушины (Cortex Frangulae) и лист сенны (Folium Sen- пае). Из них готовят отвары. Отвары из листьев сенны процеживают после полного охлаждения, чтобы освободиться от смолистых веществ, оказывающих побочное действие (рези). В корне ревеня содержатся фармакологические антагонисты: антрагликозиды (которые определяют послабляющее действие), танногли-козиды, обусловливающие закрепляющее действие. Отвары корня ревеня следует процеживать немедленно после снятия с водяной бани, иначе происходит уменьшение количества оксиметилантрахинонов.

Действующие вещества крушины (глюкофрангулин и франгулин) хорошо растворяются в воде и отвары готовят по общим правилам.

Лекарственное растительное сырье, содержащее слизистые вещества. Слизи (mucilagines) — безазотистые вещества, близкие к полисахаридам. Наиболее часто используют слизь корня алтея, реже семян льна и клубней салепа.

Корень алтея (Radix Althaeae) содержит до 10 % слизи и 38 % крахмала. Необходимо получить извлечение с максимальным содержанием слизи и минимальным количеством крахмала. Учитывая, что слизь корня алтея представляет собой неограниченно набухающие ВМС и хорошо растворима в холодной воде, а крахмал — ограниченно набухающее ВМС и растворяется только в горячей воде, настой готовят особым способом — настаиванием при комнатной температуре. С целью предотвращения механического перехода зерен крахмала сырье после настаивания не отжимают, как это делают при извлечениях из других видов растительного сырья. Поэтому при добавлении воды до заданного объема происходит значительное разбавление настоя. Используют расходный коэффициент (для стандартной прописи 5% 1,3)

Слизь из семян льна (mucilago seminis Lini) готовят в концентрации 1:30. Семена льна помещают в подставку, быстро обмывают холодной водой от пыли, затем добавляют горячую воду (около 95 °С) и взбалтывают в течение 15 мин. Слизь процеживают через холст во флакон. Семена льна не измельчают, так как слизь находится в эпидермисе семенной оболочки и быстро извлекается. Измельченные семена использовать нельзя, поскольку в извлечение будут переходить жирное масло, белковые и красящие вещества.

Сырье, содержащее эфирные масла. С целью полного извлечения и сохранения эфирных масел настои готовят в инфундирках, тщательно закрытых крышками. В процессе настаивания перемешивание не рекомендуется. Процеживают после полного охлаждения настоя

Для изготовления водных извлечений используют закрытые сосуды — инфундирки (от лат. infundio — обливать, заваривать). Инфундирки могут быть эмалированные, из нержавеющей стали и фарфоровые. Материал инфундирок не должен взаимодействовать с растительным материалом. Он должен обладать достаточной теплопроводностью и механической прочностью. Фарфоровые инфундирки плохо прогреваются, поэтому необходимо их предварительно подогреть в течение 15 мин. Инфундирка должна находиться на высоте 5—8 см над поверхностью воды, температура внутри инфундирки должна составить 97—98 °С.

Нагревание инфундирок проводится на специальных водяных (паровых) банях — инфундирных аппаратах, рассчитанных на 2 — 3 инфундирки. В промышленности настойки, экстракты, новогаленовые и органопрепараты получают в мацерационных баках и перколяторах различной конструкции.

35. Способы интенсификации процесса экстрагирования лекарственного растительного сырья в промышленных условиях: изменение гидродинамических условий, воздействие пульсаций, вибраций, электопулъсационного разряда в жидкой среде, измельчение и деформация сырья в экстрагенте.