1. Определение фармакологии, её место среди других медицинских и биологических наук. Разделы и области современной фармакологии.

Фармакология– это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном Ф. изучает лек. ср-ва, применяемые для лечения и профилактики разл. заболеваний и патологич. состояний. Одна из важнейших задач – изыскание новых эффективных лек. ср-в. Основной путь их создания – химический синтез. Используются также природные соединения из растений, тканей животных, минералов. Многие ценные препараты – продукты жизнедеятельности грибов, микроорг-ов.

Являясь медико-биологической наукой, Ф. тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Ф. оказывает большое влияние на развитие других медико-биологических дисциплин, особенно физиологии и биохимии. Очень велико значение Ф. для практической медицины. В результате создания большого ассортимента высокоэффективных препаратов фармакотерапия стала универсальным методом лечения большинства заболеваний (виды фармакотерапии: этиотропная, патогенетическая, симптоматическая, заместительная, профилактическая терапии).Прогресс Ф. сказывается и на развитии клинических дисциплин. Так, появление средств для наркоза, местных анестетиков, курареподобных ср-в, ганглиоблокаторов способствовало развитию хирургии; психотропных ср-в – психиатрии, эффективное лечение бактериальных инфекций стало возможным только после получения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов.

Значение фармакологии для клиники подчёркивается клиническая фармакология, занимающаяся изучением взаимодействия лек. в-в с организмом человека в условиях патологии.

Фармакологию подразделяют на общую и частную. Общая Ф. изучает общие закономерности взаимодействия лек. в-в с живыми организмами. В частной Ф. рассматриваются конкретные фармакологические группы и отдельные препараты. В обоих разделах основное внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике в-в.

В общей фармакологии приводятся общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лек. ср-в.

Фармакокинетика - раздел Ф. о всасывании, распределении, метаболизме и выведении в-в; фармакодинамика -биологические эффекты в-в, а также локализация и механизм их действия. В частной Ф. вопросы фармакокинетики и фармакодинамики рассматриваются применительно к конкретным группам лек. ср-в и наиболее важным для практической медицины препаратам.

Разделы клинической фармакологии: фармакодинамика, фармакокинетика, Взаимодействие ЛС, особенности действия ЛС в различных условиях (беременность, новорожденный, детский и пожилой возраст и т.д.), нежелательные эффекты лекарств и методы их профилактики, методы контроля эффективности и безопасности ЛС, методы клинического испытания лекарств, фармакогенетика.

2. Благодоря ним эксперемент методы стали использ как в научн работе так и в преподавании.Образовалась эксперем фарма в Юрьевском универе, где Бухгеймом была отрыта 1-я лабор эксперем фармы.Дыбковский-кардиотропные вещества.Кравков-руков кафедр военомед академ-проблемы зависимоми биолог эффекта от дозы ,концентр, комбиниров. Зависимость простран структуры ЛС и их физ активности, а также пробл пат фармы-изучал общую фарму, действие веществ на изолир органы, ССС, был токсикологом, 1-ый внутривен комбинир нркоз(гедонал+хлороформ), двухтомник издал (общая фарма)Создал больш школу фармы-основат отечеств фармы. Аничкин-фарма медиаторн средств (хемарецептор каротидн клубочка, нейроэндокринол, трофическ процессы, токсикология.Труды(нейроген дистроф, нейрофарма, избират действ медиаторов.Закусов-ЛС на синаптическ блокадуЦНС, коронар кровообр, психотроп препар, анестетики, миорелакс,ганглиоблокат. Труды (фарма Центр синапсов, ЦНС)Ермольева-получила пиницилин.

Кравков- Большое внимание Кравков уделял про­блемам общей фармакологии: выяснению зависимости биологического эффекта от дозы и концентрации веществ, комбинированному действию фармакологических средств и др. Значительный интерес представляют его работы по изучению зави­симости между структурой соединений и их физиолог. активностью. Кравков положил начало исследованиям в области «патолог. фармакологии» — изучению фармакодинамики и фармакокинетики веществ на фоне экспериментально вызванных патолог. состояний (например, атеросклероза, воспаления). 

3, Пути поиска и разработки ЛС

Пути:1.направл синтез, основ на знании свойств БАВ (БАВ, образ в организме (адреналин), создания антиметаболитов (сульфаниламиды) путем изменения структур известных БАВ и усилен их действия (преднизалон). Разраб препар на основе измен хим св-в, происх это по 2 направл:(создан пролекараств-вещ-во, которое актив в месте его действ пуьем высвоб активного агента (биопрекурзор) и созд ЛС измен активн ферментов. 2.эмпирическ поиск методом скрининга (поиск ЛС путем просеив через фармак иследов вещ-в с неизв св-ми) 3.получение препаратов из растений(галеновы ЛС-вытяжки, содерж БА соед и неактивн вещ-ва; неогаленовы-содерж только БАВ) ,животных (антибиотики) , минералов, хим чистые вещ-ва(алкалоиды и гликозиды). 4.выделение активных веществ из грибов и микроорганизмов ,биотехнология, клеточная и генная инженерия(антибиот, интерлейки, интерферон) 5. Синтез-созд ЛС путем узнования трехм стр-ры малекул (рецепторы. ферменты)

4, Основные принципы и методы испыт ЛВ

Плацебо- физиологически инертное вещество, используемое в качестве лекарственного средства, положительный лечебный эффект которого связан с подсознательным психологическим ожиданием пациента.Слепой контроль-препарат(пустышка) назнач пациенту, не увидамлен о подмене(знает только лечаший врач).Этапы введения:1-фармокол изучение в эксперементе на животных, выясн-ся мех действ, эффектов, всасывания, превращения и выделение побоч эффекта, изучен действ на патолог модель, разценка дозы и хим состава.2-экспертная оценка результ фарм иследов, составл инструкц и программ клин испыт.3-клинич изучение создан препарата, имеют 4 фазы в процесс которых постеп расшир обьем иследов с целью уменьш риска ПЭ.

5, Основные разделы фармакологии

Делится на общую, включает в себя: Фармокодинамика – раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов ЛС и мех их действия. ЛС могут влиять на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с в-вами клеток. Фармакокинетика– раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лек веществ. Константа скорости абсорбции (Ка) хар-ет скорость поступления препарата из места введения в кровь Период полувыведения (Т1/2) – время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови Кажущаяся начальная концентрация (С0) – концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. Равновесная концентрация (Css) – концентрация препарата, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. Объем распределения препарата (Vd) характеризует степень его захвата тканями из плазмы крови. Vd (Vd = D/C0) – условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С0). Общий клиренс препарата (Clt) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата Абсолютная биодоступность (f) – часть дозы препарата (в процентах), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения и частную-взаимодейств отдельных групп препаратов с препаратов.Фармакотерапия-раздел науки о лечении и профилактике болезней человека спомощью ЛС. Клиническая фармокология-изучает д-вие фармаколог и лС на организм здорового и больного человека с целью разработки научных обоснов рекоменд по рационал их применению. Педиатричес фармакология-действие ЛС на детей. Гериатрическ фарма-действие на старых. Фармокогенетика. Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы.

6, Основные пути введения лекарственных веществ

Фармакокинетика – раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

Пути введения веществ: энтерально, парентерально.

Основные механизмы всасывания:

1. пассивная диффузия – через мембрану, по градиенту концентрации веществ, без затраты энергии. Легко всасываются липофильные вещества. Чем ↑ липофильность вещества, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

2. фильтрация – через поры мембраны. Диффундируют вода, некоторые ионы, гидрофильные молекулы.

3. Активный транспорт – транспортные системы клеточных мембран =>избирательность к определенным соединениям, возможность конкуренции, насыщаемость, против градиента концентрации. Всасываются гидрофильные полярные молекулы, неорганические .ионы, сахара, а/кислоты.

4. Пиноцитоз – инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька. Он мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки =>экзоцитоз.

Всасывание зависит от: функционального состояния слизистой, рН среды, кол-ва и качества содержимого клетки.

Биодоступность – кол-во неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно .исходной дозы препарата. Системное действие вещества – после его попадания в кровоток.

Ректально=>всасывание быстро, минуя ЖКТ, без токсического действия на печень.

Парентерально:п/к, в/м, в/в, в/а, в/брюшинно, ингаляционно, субарахноидально, субокципитально, интрастернально, интраплеврально, интраназально.

биоэквивалентность-одинаковые биодоступ-ть, пик д-ия, хар-тер и велич фармокол-го эффекта.Всас-ие зависит от мемб-ого транспортера-Р-гликопротеина, кот способ-ет выделению в-в в просвет кишечника и припят-ет их абсорбции.

7. Распределение лекарств.средств в организме. Депонирование.

Распределение зависит от скорости проникновения ЛВ через биологические мембр и барьеры. После всас ЛВ поступает в кровь. В плазме крови оно нах-ся в свободном состоянии, связанном состоянии и в виде метаболита (одновременно с проникновением ЛВ начинаются процессы его выделения). Различ 3 фракции в-ва: 1.свободная;2.связанная с белками 3фиксированная в тканях. Они нах-ся в динамическом равновесии и непрерывно переходят одна в другую.Д-ие оказ-ет только свободная фракция. Поэтому, чем выше концентрация в крови и тканях свободной фракции ЛВ, тем быстрее и сильнее д-ие.

Биологические барьеры: клеточная стенка, стенка капилляров, ГЭБ, плацентарный, гематоофтальмический.

Стенка капилляров – пористая мембрана 2 нм, белки плазмы плохо проходят.

Клет.мембрана – гидрофильные соединения не диффундируют.

ГЭБ – нет пор, нет пиноцитоза, плохо проходят полярные соединения, липофильные молекулы легко. Основной механизм – диффузия, активный транспорт. Не эффективен – эпифиз, задн.доля гипофиза. При патологических состояниях его проницаемость ↑.

Плацентарный барьер – липофильные соединения диффузно, ионизирующие полярные вещества плохо проходят.

Экстарцеллюлярное депо – белки плазмы.

Места депонирования: соединительная ткань, костная ткань. + клет. и жировые депо.

Депонирование веществ за счет обратимых связей.

8. Хим превращ лв происх в печени, почках, легких,стенке кишечника.Биотрансформации подверг-ся большво лс.Искл сост наркозные ср-ва.Различ 2 вида биотрансф-ии: метаболизм и конъюгация.Метаболизм-превращение в-в за счет окисления, восстановления и гидролиза.Больш-во в-в метаболизируются путем окисления, для кот необ кислород.Окисление происх за счет микросомальных оксидаз смешанного д-ия при уч НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.Поэтому наруш гипоксии,кровоообр наруш метеболизм ЛВ. Активность микросом-ых ферментов у мужчин выше, чем у женщин, т.к. мужские половые гормоны стимулируют их синтез, поэтому мужчины более устойчивы кд-ию ЛС Конъюгация – биосинтетич процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда хим-их группировок или молекул эндогенных соединений, результатом кот явл образование парных соединений ЛВ с биогенными в-вами(глюкуроновая, серная, уксусная к-ты, глицин). При этих процессах в-ва переходят в более полярные и водорастворимые метаболиты и конъюгаты.Это благоприятствует их дальнейшим хим превращениям, и способствует их выведению из орг-ма.В рез метабол-ой трансформации и конъюгации ЛС теряют свою биол-ую активность они лимитируют во времени д-ие в-в, при патологии печени сопровождающейся снижением активности микросом-ых ферментов, продолжит д-ия ряда в-в увелич.

9.

Пути и мех выведения лекарств

Происходит в почках.ЛВ выводятся в виде метаболитов,конъюгатов или в неизменном виде.Сначала ЛВ в почечных клубочках из крови фильтр-ся в просвет капсулы и поступает в почечные канальцы.Многие ЛВ секретируют в проксимальные канальцы с помощью трансп-ых сис-м, за связь с которыми могут конкурировать др ЛВ и замедлять секрецию. Экскреция зависит от раств-ти ЛВ в воде и жирах.Водораств-ые выв-ся с мочой. При выведении ЛВ с желчью(тетрациклины, гликозиды)учитывается возм-ть повторного всасывания в кишечнике.Некоторые ЛВ выдел через желудок и кишечник (морфин), через молоч железы (больш-во липофил соед-ий), через потовые и сальные железы(препараты брома). Еще зависит от процесса их реабсорбции(обратное всас) в поч канальцах.ЛС реабс-ся путем простой диффузии(липофильные неполярные соед).Также в реабсорбции эндогенных в-в (а\к, мочевая к-та)принимает уч актив транспорт.

10. Механизмы действия лекарственных веществ — это способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты

Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).

Физический механизм действия. Действие лекарственного вещества связано с его физическими свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др.

Прямое химическое взаимодействие. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом действуют и антациды, вступающие в прямое химическое взаимодействие с соляной кислотой, понижая кислотность желудочного сока.

Мембранный (физико-химический) механизм. Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na⁺, K⁺, Cl^־ и др.), определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики и др.

Ферментативный (биохимический) механизм. Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной помпы и др.

Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма.

11 . Основ понят спец-ть рей, аффинитет

Способность ЛВ взаимод-ть с рец наз аффинитетом. Для его хар-ки прим-ют отриц логарифм константы диссоциации- концентр ЛВ, при кот заняты 50% рец-ов.Способ-ть ЛВ стимулировать рец-ры наз внутренней актив-тью.Ее опр-ют по величине фармокологического эффектаОднако аффинитет и внутренняя акт-ть по выраженности эффекта обычно не совпадают: ЛВ может занимать небольшое число рец и вызывать макс эффект.Таким обр МД многих ЛВ обусловлен взаимод-ем с рецепторами.Это взаимод-ие может сопровождаться усилением фун-ии(миметический эффект) или ее ослаблением (литич эф)Так д-ют холиномиметики и холинолитики, адреномиметики, адренолитики.Специфика рец-ов опр-ет спец-ть д-ия ЛВ. Учет этого фактора необ для правильного выбора ЛВ.Поэтому необх иметь четкое представление о роли и локализ рец-ов, о взаимод-ии с ними ЛВ и эффектах, кот сопровождается это взаимод-ие

Понятие об агонистах и антогонистах рецепторов, виды.

Аффинитет – сродство в-ва к рецептору, приводящее к образованию с ним ком­плекса "в-во - рецептор". Спо­с-ть в-ва при взаимод-ии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект наз-ся внутренней активностью. ЛВ, которые при взаимод-вии с рецепторами оказывают на них стимул-щее влияние, называет агонистами. Они обладают аффиш тетом и внутренней активногсгъю. Вещества, устраняющие или ослабляющие эффекты агонистов, называют антагонистами. Они обладай: аффинитетом, но лишены внутренней активности. Антагонисты бывают конкурентными, т.е. конкурирующими с агонистами за связь с рецепторами, и неконкурентными, если они д-вуют на другие участки молекул, связанные с рецепторами. .Некоторые вещества на один подтип рецептор д-вуют как агонисты, на другой - как антагонисты. Их называют агонистами-антагонистами. Напр., налбуфин стимулирует опиоидные капа-рецепторы и оказывает болеутоляющее д-вие, одновременно блокируй мю-рецептбры, поэтому меньше вызывает наркотическую зависимости.

рецепт теории:

Классиф рецепторов по подтипам , мех, локализации.

Различают постсинаптические, пресинаптические и внесинаптические рецепторы. В соответствии с функц-й ролью их подразде ляют на 4 типа: 1) рецепторы, контрол-е ионные каналы (Н-холинорецепторы, ГАМК- рецепторы) 2) рецепторы, действующие через систему "G-белки — вторичные пере датчики" или "G-белки — ионные каналы" (М-холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы); 3) рецепторы, связанные с тирозинкиназой и регулирующие фосфорилирование белков (инсулиновые рецепторы, рецептор факторов роста); 4) рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

Обнаружено много подтипов рецепторов: адренергических (а1,а2) холинергических (М₁, М₂), гистаминовых (Н₁, Н₂), дофаминовых (D1-, D₂-) и др. Это привело к созданию высокоэф­фективных Л С с избирательным д-вием. Некоторые ЛВ при .взаимод-вии с рецепторами не оказывают пря­мого влияния на синаптическую передачу, но модулируют д-вие медиато­ра, усиливая или ослабляя его. Этот тип взаимод-вия назван аллостерическим. Если, вещество взаимод-вует только с одним типом рецепторов, это д-bие называют избирательным (селекигвным), или преимущественным. В-ва, влияющие на разные подтипы рецепторов называют неизбирательными, или неселектявньми. Связь ЛВ с рецепторами осуществляется за счет межмолекулярного взаимод-вия и может быть прочной (необратимой) непрочной (обратимой). Важную роль в синаптичесшй передаче играют пресинаптические рецепторы. Они регулируют высвобождение медиатора из нервных окончаний. Различают также неслецифические рецепторы или места связывания вещества. При взаимод-вии с ними никого эффекта не наблюдается.

12. ЛВ взаимод-ющие с мембр рецепторами, передают сигнал внутрь клетки через G-белки, ферменты (аденилатциклаз, фосфолипаза С) и вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, Са²⁺). МД ЛВ может быть связан с; ингабирующим д-вием на фермента Напр., прозерин, ингибируя ацетилхолинэстеразу, предохраняет ацети холин от ферментативного расщепления, в результате чего возрастает тонус холинергической системы. МД многих ЛВ связан с ионными каналами мембран клеток, в ре­зультате чего замедляется движение ионов и уменьшается их содержание в структурах клетки (напр., блокаторы кальциевых, калиевых, натрие­вых каналов). К блокаторам Nа⁺-каналов относятся местные анестетики, антиаритмические и противосудорожные ЛС. Блокаторы Са²⁺-каналов и К⁺-каналов играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболе­ваний. Некоторые Л В способствуют выходу ионов и молекул из клеточ­ных и тканевых депо. МД ряда ЛВ обусловлен истощением запасов медиатора в окончаниях нервов в результате нарушения синтеза или обратного нейронального захвата. Мишенью для таких Л С являются транспортные системы (белки, натриево-калиевый насос, протоновый насос и др.). Таким образом, первичная фармакологическая реакция осущ-ся на молекулярном уровне, поэтому скрыта от непосредственного наблюдения. Она проявляется в виде фармакологических эффектов, которые могут быть зарегистрированы обычными методами (например, АД, работа сердца, органов дыхания, пищеварения и т.п.).

13. Взаимодействие лекарств и его виды

Различают 2 вида взаимодействия: фармацевтическое и фармакологическое. Фармацевт взаим-е может проявиться в несов­местимости ЛВ в процессе изготовления лекарств, их хранения или сме­шивания в р-рах. При этом происходит снижение или исчезновение активности компонентов смеси или появление токсичности. Фармакологическое взаимодвие реализуется на уровне фармакркинетики, фармакодинамики. Взаимодействие на уровне фармакокинетики осуществляется в процессе всасывания, транспорта, биотрансформации и экскреции. Во время транспорта ЛВ кровью может возникнуть конкуренция за связь с белками, что сопровождается повы­шением концентрации свободной фракции вытесняемого ЛВ. При взаимодействии на уровне биотрансформации может про­явиться индуцирующий или ингибирующий эффекты на микросомальные ферменты печени. Взаимод-вие на. уровне экскретщи может приводить к ускорению выведения или задержке в организме ЛВ. Взаимодействие ЛВ на фармакодинамичестай основе прояв­ляется в форме синергизма или антагонизма.