98. Геморрагические лихорадки, характеристика возбудителей. Географическое распространение. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (глпс). Лабораторный диагноз. Профилактика.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (геморрагический нефрозонефрит) – это острое вирусное заболевание, протекающее со своеобразным почечным синдромом и симптомами интоксикации, лихорадочным состоянием, геморрагическими проявлениями. Это природно-очаговое заболевание.

Этиология. Возбудитель относится к группе арбовирусов, сферическим РНК-содержащим вирусам.

Эпидемиология. ГЛПС-типичная зоонозная природно-очаговая инфекция. Резервуаром вирусов на территории России являются грызуны и насекомоядные животные, у которых наблюдаются латентные формы инфекции. Во внешнюю среду вирус выделяется преимущественно с мочой (реже с фекалиями, слюной). Передача инфекции от грызуна к грызуну осуществляется через клещей и блох. Передача вируса к человеку осуществляется путем аспирации при вдыхании воздуха, содержащего взвешенные инфекционные выделения грызунов. Может быть контактный путь – при попадании инфицированного материала на ссадины, порезы, царапины, алиментарный путь – при употреблении пищи, обсемененной инфицированными выделениями грызунов. После перенесенного заболевания приобретается стойкий иммунитет. Повторные заболевания наблюдаются чрезвычайно редко.

Патогенез. После внедрения в организм человека через поврежденную кожу и слизистые оболочки вирус локализуется в эндотелии сосудов, где происходит его репликация и внутриклеточное накопление. Затем наступает фаза вирусемии, что совпадает с началом болезни и появлением общетоксических симптомов. Вирус оказывает капилляротоксическое действие в форме деструктивного артериита с повышенной проницаемостью сосудистой стенки, нарушением микроциркуляции, развитием ДВС-синдрома, органной недостаточности, особенно почек. В лихорадочном периоде болезни вирус находится в крови, вызывая инфекционно-токсическое поражение нервной системы и тяжелый геморрагический капилляротоксикоз. Характерно поражение почек с развитием острой почечной недостаточности.

Клиника. Инкубационный период – от 11 до 23 дней. Выделяют четыре стадии болезни: лихорадочную, олигурическую, полиурическую, стадию реконвалесценции. Лихорадочная стадия начинается остро. Появляются лихорадка (38—40 °С), головная боль, бессонница, миалгия, светобоязнь. Лицо, шея, верхние отделы туловища гиперемированы, сосуды склер инъецированы. К 3—4-му дню болезни состояние больных ухудшается, появляются рвота, боли в животе, геморрагии в виде сыпи, носовых кровотечений, кровоизлияний в места инъекций. Сыпь может быть в виде полос, напоминающих удар хлыста. Впоследствии возможны носовые, маточные, желудочные кровотечения, которые могут быть причиной смертельных исходов. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдается брадикардия, приглушенность сердечных тонов, снижение артериального давления. При тяжелом течении болезни наблюдается развитие инфекционно-токсического шока. Появляется боль в животе и пояс-нице, усиливается до нестерпимой, при пальпации живота определяется болезненность (чаще в подреберьях), печень увеличена, поколачивание по пояснице резко болезненно. Олигурический период начинается с 3—4-го дня болезни, на фоне высокой температуры состояние больного ухудшается: появляются сильные боли в пояснице, заставляющие больного принимать вынужденное положение. Появляются головные боли, рвота, приводящая к обезвоживанию организма. Пальпация области почек болезненна. Может возникнуть спонтанный разрыв почек. Количество мочи уменьшается, относительная плотность ее низкая (до 1,004), может наступить задержка мочеотделения, на-растает азотемия, возникающая почечная недостаточность в ряде случаев заканчивается уремической комой. С 6—7-го дня болезни температура тела начинается снижаться до нормы, но состояние больного не улучшается. Прогрессируют токсикоз (тошнота, рвота, икота), бессонница, появляются менингиальные симптомы. Характерно отсутствие желтухи, увеличения печени и селезенки. Транспортировка больного в этот период должна быть очень осторожной. Полиурическая стадия наступает с 9—13-го дня болезни. Состояние больного улучшается: тошнота, рвота прекращаются, появляется аппетит, диурез увеличивается до 5—6 л, характерна никтурия. Боли в пояснице становятся менее интенсивными, но сохраняются в течение нескольких недель, иног-да нескольких месяцев. В процессе выздоровления симптомы болезни постепенно редуцируются, но может длительно сохраняться астенизация организма. В период реконвалесценции полиурия уменьшается, наступает восстановление функции организма. Продолжается реконвалесцентный период до 3—6 месяцев. Выздоровление наступает медленно. Осложнения: инфекционно-токсический шок, отек легких, уремическая кома, эклампсия, разрыв почки, кровоизлияния в мозг, надпочечники, сердечную мышцу, поджелудочную железу.

Диагностика основывается на характерной клинической симптоматике; специфические методы лабораторной диагностики не имеют широкого распространения.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с лептоспирозом, лихорадкой Ку, псевдотуберкулезом.

Лечение. Этиотропной терапии нет. Рекомендуют постельный режим, молочно-растительную диету, витамины. Назначают гормонотерапию, преднизолон от 50 до 120 мг/сут. После нормализации температуры тела дозу постепенно снижают. Длительность курса – 8—15 дней. В первые дни в/в вводят 5%-ный раствор глюкозы или изотонический раствор хлорида натрия с добавлением 1%-ного раствора хлорида калия (50 мл на 1 л изотонического раствора), 5%-ного раствора аскорбиновой кислоты (20 мл/сут.) и 4%-ного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл на 1 л раствора). За сутки вводят 1—1,5 л. При отсутствии артериальной гипотензии в фазе олигурии назначают маннитол или фуросемид (лазикс). Желательны промывания желудка 2%-ным раствором гидрокарбоната натрия и сифонные клизмы. Во время приступов интенсивной боли назначают пантопон. При нарастании признаков почечной недостаточности больному необходим экстракорпоральный гемодиализ.

Прогноз благоприятный, иногда возникают осложнения в виде разрывов почек, уремической комы, менингоэнцефалита. Трудоспособность возвращается медленно, иногда через несколько месяцев.

Профилактика. Уничтожение грызунов, защита пищевых продуктов от их проникновения. Больные изолируются. В палатах проводится текущая и заключительная дезинфекция.

99. РНК-содержащие онкогенные вирусы (ретровирусы) и их свойства. Роль РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза). Вирусно-генетическая теория Л.А.Зильбера. Теория провируса и онкогена. Возбудители Т-клеточного лейкоза человека.

Онкогенные РНК-геномные вирусы представлены ретровирусами, включёнными в подсемейство онковирусов. Онкогенные ретровирусы широко распространены в природе: они найдены как у различных позвоночных (птиц, человека), так и у беспозвоночных и способны вызвать развитие опухолей у своего хозяина. Их онкогенный потенциал обусловлен наличием обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы), обеспечивающей образование из вирусной РНК ДНК-геномного провируса. Первоначально под контролем обратной транскриптазы в цитоплазме клетки происходит превращение вирусного РНК-генома в неинтегрированную линейную ДНК. В ходе этого процесса происходит дупликация последовательностей РНК, после чего ДНК принимает кольцевую, замкнутую форму. Затем вирусная ДНК интегрируется в клеточный геном.

В редких случаях может происходить случайный «захват» ретровирусом регуляторного клеточного протоонкогена. Сам ген не используется в жизненном цикле вируса, но может кардинально влиять на судьбу клетки. Онкогенные ретровирусы вызывают развитие опухолей трёх групп: солидных опухолей (сарком и раков), острых лейкозов (лимфом, миелобластом) и хронического лимфоидного лейкоза. Высокоактивные опухолеродные вирусы, индуцирующие неопластические заболевания с коротким инкубационным периодом (например, вирус саркомы Рауса). Вирусы с умеренной активностью, вызывающие развитие неоплазий после длительного латентного периода (например, HTLV). За редким исключением все вирусы первой группы — двухкомпонентны и состоят из вируса-помощника и дефектного вируса, ответственного за патогенность. B отличие от ДНК-содержащих вирусов, большинство ретровирусов относительно безвредно для клетки-хозяина. Для большинства ретровирусов характерна высокая специфичность по отношению к чувствительным клеткам, и лишь некоторые из них могут инфицировать клетки разных видов животных. По характеру распространения среди хозяев выделяют экзогенные и эндогенные ретровирусы.

Обратная транскриптаза (также известная как ревертаза или РНК-зависимая ДНК-полимераза) — фермент катализирующий синтез ДНК на матрице РНК в процессе, называемом обратной транскрипцией.Называется так потому, что большинство процессов транскрипции в живых организмах происходит в другом направлении, а именно, с молекулы ДНК синтезируется РНК-транскрипт. Обратная транскриптаза была открыта Говардом Теминым и Дэвидом Балтимором.

Значение для вирусов: обратная транскрипция необходима, в частности, для осуществления жизненного цикла ретровирусов, например, вирусов иммунодефицита человека и T-клеточной лимфомы человека типов 1 и 2. После попадания вирусной РНК в клетку обратная транскриптаза, содержащаяся в вирусных частицах, синтезирует комплементарную ей ДНК, а затем на этой цепи ДНК, как на матрице, достраивает вторую цепь.

Вирусная и вирусно-генетическая теории.

Зильбер Л. А.предложил гипотезу вирусной этиологии опухолей, по которой вирусы являются возбудителями всех опухолевых заболеваний. Зильбер Л.А. доказал существование вирусов, вызывающих рак. Вирусная теория предполагала, что вирус постоянно находится в «опухолевой клетке», обеспечивая передачу опухолевого состояния от одного клеточного поколения другому. Поскольку доказательств этого не было, возникла новая гипотеза, согласно которой вирус лишь изменяет наследственный аппарат клетки, вызывая в нем необратимые изменения — мутации. Как только они возникают, для поддержания опухолевого состояния в последующих клеточных поколениях вирус уже не нужен. Однако оказалось, что во многих природных опухолях у животных и человека и в опухолях, вызванных химическими веществами и облучением, вирусы не обнаружены. Во-вторых, в природных и искусственно вызванных опухолях не выявляли общих антигенов. Против вирусной теории говорит тот факт, что лейкоз, саркома и рак не заразны, а потому и нет оснований предполагать их инфекционную, вирусную природу. В последующем Зильбер Л.А. предложил унитарную вирусно-генетическую теорию, пытаясь найти общий ключ ко всем опухолям. По этой теории, причина рака — вирус-носитель фактора, вызывающего опухолевые превращения. Новая вирусная наследственная информация, включаясь в геном клетки, вызывает в ней изменение и создает условия для неконтролируемого клеточного размножения. При определенных условиях в организме возникает клон опухолевых клеток и образуется опухоль. Вызвав переход клетки в опухолевое состояние, вирус не участвует в дальнейшем процессе. Физические и химические канцерогены, не являясь причиной опухоли, влияют на проявление вирусом его опухолеродных свойств. Однако канцерогены могли вызвать рак и без участия вирусов. Одно это обстоятельство составляет значительное затруднение в принятии вирусно-генетической теории происхождения всех злокачественных опухолей.

Tеория онкогена, объясняющая механизм возникновения злокачественных опухолей в результате активации специфических генов (онкогенов) в нормальной клетке под действием онкогенного фактора; Т.о. была подтверждена после нахождения онкогенов (гомологичных ретровирусным онкогенам) и протоонкогенов;Т.о. предложена Р.Хюбнером и Г.Тодаро в 1969.

Гипотеза провируса. Провирус — это внутриклеточная форма опухолеродного вируса, которая передается от родительской клетки дочерним при митозе и содержит информацию, необходимую для образования нового вируса и поддержания клетки в трансформированном состоянии (Темин, 1961, 1962). Предполагается, что после заражения онкогенным вирусом. Провируоная ДНК встраивается в геном трансформируемой клетки. В этом отношении гипотеза провируса отличается от гипотезы онкогена, в соответствии с которой генетическая информация вируса является частью генетической информации клетки. Гипотеза провируса рассматривает события, происходящие после заражения клетки вирусом, и, по-видимому, верна для определенных ограниченных ситуаций. Например, как доказывают опыты по гибридизации, вирусная ДНК включается в клеточный геном при трансформации клеток грызунов опухолеродными вирусами птиц (Балуда, 1972). Теория провируса очень полезна для объяснения, того, что происходит при проникновении опухолеродного вируса в клетки, с которыми этот вирус ранее не встречался. Но такие искусственные 'ситуации существуют, по-видимому, только в лабораториях. Теория провируса не рассматривает одно из основных явлений, характерных для опухолеродных РНК-вирусов — вертикальную передачу геномов эндогенных вирусов типа С в клетках позвоночных, а также механизмы,. которые контролируют выражение вирусных генов

Теория протовирусов отличается от теории онкогена тем, что последняя предполагает только дерепрессию имеющейся информации без ее изменения. Следует подчеркнуть, что все тритеории - онкогена, провируса и протовирусов - не исключают одна другую.

Лимфосаркома Т-клеточная

Определение - антропонозная вирусная инфекционная болезнь. Характеризуется лейкозом и лимфомой Т -клеток.

Возбудитель - содержащие человеческие Т -клеточные лимфотропные вирусы (HTLV-I II) из семейства Retroviridae рода Oncovirus. Размножаются в Т -лимфоцитах человека. Содержат 2 % РНК, около 65 % белков (5-8 различных полипептидов), около 30 % липидов и 2 % углеводов. По некоторым признакам близки к ВИЧ. Индуцируют лейкоз путем нарушения регуляторных процессов.

Резервуар и источники возбудителя: человек, возможно другие приматы.

Период заразительности источника неизвестен.

Механизм передачи возбудителя. От матери детям вирус может передаваться через грудное молоко. Другие механизмы и пути передачи: контактный (при половом сношении), при переливании крови.

Естественная восприимчивость людей. Предполагается генетически обусловленная предрасположенность к заболеванию, однако нельзя исключить и возможность провоцирующего влияния каких-то факторов окружающей среды.

Основные эпидемиологические признаки. Заболевания регистрируются главным образом на юге Японии, реже на островах Карибского бассейна, побережье Тихого океана, в Южной Америке, Экваториальной Африке и на севере США. В основном болеют взрослые негры и японцы. Мужчины заболевают чаще, чем женщины. Антитела к возбудителю часто находят в крови у наркоманов.

Основные клинические признаки: лейкоз и лимфома Т -лимфоцитов, обусловлены их пролиферацией. У некоторых больных отмечается слабый иммунодефицит.

Лабораторная диагностика основана на обнаружении пораженных Т -лимфоцитов и антител к HTLV (ИФА).