14. Антибиотики животного, растительного и микробного происхождения. Работы а.Флеминга, з.Ваксмана, б.П.Токина, з.В.Ермольевой, г.A.Гаузе, н.А.Красильникова и др. Механизм действия антибиотиков.

Антибиотики [от греч. anti, против, + bios, жизнь]. Биологический смысл образования антибиотиков — подавление жизнедеятельности микробов-конкурентов. В частности, действие антибиотиков грибковой природы обычно направлено против бактерий, а бактериальной — против грибов и даже простейших. Было установлено, что антибиотики образуются также в растительных и животных тканях.

Антибиотики растительного происхождения защищают растения-продуценты от патогенных микроорганизмов, а также подавляют жизнедеятельность других растений, конкурирующих за основные источники питания. К антибиотикам растительного происхождения относят фитонциды [от греч. phyton, растение, + лат. caedo {-cido), убивать] — эфирные масла, подавляющие жизнедеятельность многих микроорганизмов. Препараты, содержащие фитонциды лука, чеснока, хрена, алоэ, перца и других растений, нашли широкое применение в народной медицине; их использование в традиционной медицине ограничивают трудности получения хорошо очищенных и стойких лекарственных форм.

Антибиотики животного происхождения. Наиболее известен лизоцим (его обнаружил П.Н. Лащенков в 1909 г., детально изучил Александр Флеминг). Лизоцим содержится в белке куриных яиц, слюне, слёзной жидкости и различных тканях. Лизоцим — фермент, повреждающий муреиновый слой бактерий.

ИФН (Интерферон) — низкомолекулярные белки, обладающие противовирусным эффектом; продуцируются фибробластами, лейкоцитами и лимфоцитами после проникновения в организм патогенных вирусов. Противовирусное действие ИФН не зависит от конкретного возбудителя; инфекционный агент не способен проявлять резистентность к эффекту этих белков.

Бактериоцины — белки, синтезируемые определёнными клонами бактерий. Бактериоцины вызывают гибель бактерий того же или близких видов, облегчая конкуренцию за жизненно необходимые субстраты внутри отдельного или близкородственных видов. В отличие от антибиотиков, секреция бактериоцинов сопровождается гибелью клетки-продуцента. В популяции бактерии количество продуцентов бактериоцинов незначительно (в среднем 1:1000 бактерий), их количество при необходимости может резко увеличиваться. Бактериоцины участвуют в формировании и поддержании стабильных бактериальных сообществ (например, в кишечнике человека бактериоцины кишечной палочки вызывают гибель патогенных энтеробактерий — шигелл и сальмонелл). Бактериоциногения (образование бактериоцинов) более выражена у грамотрицательных бактерий, но она известна и у грамположительных видов. Известно около 200 различных бактериоцинов, обычно обозначаемых по родовому или видовому названию продуцента, — колицины (Escherichia coli), пестицины (Yersinia pestis), стафилоцины (виды Staphylococcus), вибриоцины (виды Vibrio). Некоторые бактериоцины действуют на ЦПМ, другие ингибируют биосинтез белка. Основное условие для проявления активности бактериоци-на — наличие специфических рецепторов на мембранах клеток-мишеней.

Наиболее изучены колицины, продуцируемые кишечной палочкой и некоторыми энтеробактериями. Выделено около 30 колицинов, различающихся по антигенным свойствам, химическому составу и механизму действия. Способность к их синтезу используют в эпидемиологических исследованиях, выявляя тип колицина, вырабатываемого патогенным видом (колицинотипиро-вание), либо тип плазмиды, кодирующей синтез колицина (колициногенотипирование).

Механизмы биологического действия антибиотиков

• Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин,цефалоспорин, монобактамы), образования димеров и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или синтеза хитина (никкомицин, туникамицин). Антибиотики, действующие по подобному механизму, обладают бактерицидным действием, не убивают покоящиеся клетки и клетки, лишенные клеточной стенки (L-формы бактерий).

• Нарушение функционирования мембран: нарушение целостности мембраны, образование ионных каналов, связывание ионов в комплексы, растворимые в липидах, и их транспортировка. Подобным образом действуют нистатин, грамицидины, полимиксины.

• Подавление синтеза нуклеиновых кислот: связывание с ДНК и препятствование продвижению РНК-полимеразы (актидин), сшивание цепей ДНК, что вызывает невозможность её расплетания (рубомицин), ингибирование ферментов.

• Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин).

• Нарушение синтеза белка: ингибирование активации и переноса аминокислот, функций рибосом(стрептомицин, тетрациклин, пуромицин).

• Ингибирование работы дыхательных ферментов (антимицины, олигомицины, ауровертин).

Александр Флеминг – британский бактериолог, открыл лизоцим (антибактериальный фермент, вырабатываемый человеческим организмом) и впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum — исторически первый антибиотик.

Основные работы З.Ваксмана посвящены микробиологии и изучению антибиотиков. Ученый исследовал процессы распада растительных и животных тканей, природу и происхождение гумуса, почвенные и морские микроорганизмы. Исследуя причину гибели туберкулезной палочки в почве, он сделал вывод, что «исчезновение бацилл связано с микробным антагонизмом: одна бактерия продуцирует вещество, убивающее другую бактерию». Для подобных веществ им было предложено общее название «антибиотики». В 1943 Ваксман получил мощный антибиотик стрептомицин, синтезируемый грибами из группы актиномицетов, также выделил неомицин, кандицин и другие антибиотики.

З.В.Ермолаева - занималась изучением холеры, открыла светящийся холероподобный вибрион, носящий её имя. В 1942 году впервые в СССР получила пенициллин (крустозин ВИЭМ), впоследствии активно участвовала в организации его промышленного производства в Советском Союзе. В 1942 году - в Сталинграде производство холерного бактериофага.

Б.П.Токин В 1928 году предложил термин «фитонциды» для токсичных летучих веществ некоторых растений, обладающих антимикробными свойствами (бактерицидов растительного происхождения). Токин заметил, что блюда «восточной кухни», приготовленные на базарах в условиях, не всегда соответствующих требованиям санитарии, не вызывали у людей вспышек кишечных инфекций. Он установил, что растительные продукты, используемые при приготовлении этих блюд в качестве пряностей, предохраняют их от порчи, а людей— от заражения заболеваниями.

В 1942г. Г.Ф.Гаузе совместно с М.Г.Бражниковой получил первый советский антибиотик — грамицидин С. Получил, исследовал и внедрил в производство ещё несколько антибиотиков, в том числе полимицин (неомицин), мономицин, ристомицин, гелиомицин и линкомицин, протиоопухолевые антибиотики оливомицин и рубомицин. Разрабатывал классификацию актиномицетов — продуцентов антибиотиков.

Н.А. Красильников. В 1939 году написал монографию «Лучистые грибки и родственные им организмы», в 1939 году выделил первый антибиотик актиномицетного происхождения (мицетин), в 1941 году создал определитель актиномицетов, а в 1949 году — бактерий, основанный на новой оригинальной классификации. Монографии «Актиномицеты-антагонисты и антибиотические вещества» (1950) и «Антагонизм микробов и антибиотические вещества» (1958).