1)трастузумаб – МКА к экстрацеллюлярному домену рецептора Íåã-2;
2)ZD 1839 (Иреса) – ингибитор трансфосфорилирования EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста), потенцирует эффект производных платины;
3)целекоксиб и рофекоксиб – ингибиторы СОГ-2 (циклооксигеназа 2-фермент, влияющий на неоангиогенез);
4)SU 5416 (семаксиниб) и SU 6668 – ингибиторы VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста);
Комбинированное лечение больных с метастазами колоректального рака
âпечень определяет наилучшие отдаленные результаты. Адьювантную химиотерапию целесообразно осуществлять после удаления метастазов в пе- чени. Комбинированное лечение с дооперационной химиотерапией менее эффективно. Наиболее эффективно комбинированное лечение по следующейсхеме:
На I этапе выполняется резекция печени того или иного обьема. Через 2-3 нед после операции проводится курс ХИПА: фторурацил – 600 мг/м2 в сутки непрерывно в течение 96 ч + кальция фолинат – 100 мг/м7 в/а струйно с 1 по 4 день. II и III курсы системно: фторурацил – 500 мг/м2 в/в капельно с 1 по 3 дни + кальция фолинат – 100 мг/м2 в/в с 1 по 3 дни. Интервал между курсами – 3 нед. При этом 5-летняя выживаемость – 48%.
Комбинированное хирургическое и чрескатетерное внутрисосудистое лечение
Предоперационная ХЭПА по поводу метастазов колоректального рака сомнительна: во-первых из-за аваскулярности этих метастазов, что не приводит к желаемому циторедуктивному эффекту и уменьшению интраоперационной кровопотери; во-вторых, возможны осложнения (постэмболизационный синдром); в- третьих, не отмечено улучшение показателей отдаленной выживаемости больных с предоперационной ХЭПА.
Предоперационная эмболизация воротной вены по поводу метастазов колоректального рака в печень проводится за 4 – 6 нед. до операции и показана при наличии резектабельной опухоли, удаление которой возможно только вместе со значительным обьемом непораженной опухолью паренхимы печени, когда остающийся обьем органа менее 30%. Осуществляется окклюзия ветви воротной вены пораженной доли печени (чаще правой). Предоперационная эмболизация воротной вены может сочетаться с МХЭПА. Достигается девитализация опухоли с последующим уменьшением вероятности ее диссеминации во время резекции печени и гипертрофи-
359
руется остающаяся часть органа. Отмечается повышение резектабельности опухоли до 20%, некоторое улучшение показателей отдаленной выживаемости. Допустимо применение комбинации циторедуктивной резекции печени и послеоперационной ХИПА;
-резекция печени с одновременным или последующим аблативным и циторедуктивным лечением по поводу единичных метастазов в оставшейся части печени;
-комбинация методик локальной аблативной и циторедуктивной терапии (радиочастотная термодеструкция, криодеструкция, локальная микроволновая и лазерная коагуляция, введение этанола) с ХИПА и ХЭПА при билобарном поражении печени множественными метастазами колоректального рака.
-комбинация ХЭПА или МХЭПА, включая селективное внутриартериальное введение ферромагнетиков с последующей регионарной СВЧ-гипер- термией.
Характеризуя успехи того или иного методов лечения больных с колоректальными метастазами в печень, необходимо помнить, что биологические особенности самого колоректального рака такие, что при удалении первичной опухоли и наличии солитарных резектабельных метастазов в пече- ни, возможна 5-ти летняя выживаемость 4-8% больных без противоопухолевого лечения.
Лечение неколоректальных метастазов в печень
Хирургическое лечение.
Резекция печени по поводу неколоректальных метастазов. Клиническая классификация неколоректальных метастазов и печень основана на отдаленных результатах хирургического лечения. Выделены три группы больных:
I группа – больные, которым показано выполнение резекции печени по поводу солитарных и единичных метастазов в .печень первичных опухолей следующих локализаций: почка, надпочечник, желудок, нейроэндокринные опухоли любой локализации.
II группа – больные, которым показана резекция печени в составе комбинированного лечения по поводу солитарных и единичных метастазов в печень первичных опухолей следующих локализаций: яичник, яичко, молочная железа.
360
III группа – больные с метастазами в печень рака поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка, легкого, меланомы кожи, которым резекции печени не показаны.
Непременным условием резекций печени по поводу метастазов является полное удаление первичной опухоли. При наличии внепеченочных метастазов неколоректального рака, помимо резектабельных метастазов в пе- чени, резекция печени также допустима при условии удаления внепеченоч- ных метастазов. Аутотрансплантация печени выполнена пока незначительному количеству больных.
Криодеструкция, микроволновая гипертермическая коагуляция, внутриопухолевое введение этанола, уксусной кислоты, ультразвуковая фокусная, лазерная, радиочастотная термодеструкция метастазов в печени как самостоятельно, так и в комбинации с паллиативной резекцией печени, регионарной или системной химиотерапией носят исключительно циторедуктивный характер и направлены на увеличение продолжительности жизни больных.
Внутрисосудистое чрескатетерное (рентгеноэндоваскулярное) лече- ние. При метастатических опухолях отдаленный эффект зависит от объема опухолей в печени и степени кровоснабжения метастазов.
Учитывая аваскулярный характер большинства метастазов экзокринного рака пищеварительного тракта, лечебный эффект сомнителен.
ЭПА по поводу метастазов в печень гормональноактивной опухоли эффективна у 50% больных с удаленной первичной опухолью, и выражается в длительной ремиссии.
ХЭПА при метастазах в печень гормонопродуцирующих опухолей: медиана продолжительности жизни 15-33 мес, есть случаи 5-летней выживаемости.
Наиболее перспективной считается методика МХЭПА. Лучший противоопухолевый эффект связан с более длительной задержкой цитостатика в опухоли.
Используются доксорубицин, препараты платины, митомицин. сверх- жидкийМРП.Целесообразнопроведениенесколькихкурсов(каждые2-4нед). При осуществлении МХЭПА по поводу высококровоснабжаемых метастазов нейроэндокринных опухолей в печень симптоматический эффект отме- чается у 70-80% больных в виде исчезновения – гормональных проявлений, объективный эффект развивается у 30-60% больных, 5-летняя выживаемость достигает 40%. При метастазах гормонально неактивных опухо-
361
лей результаты значительно хуже. Влияющим на прогноз фактором является количество курсов МХЭПА.
ХИПА при неколоректальных метастазах рака ЖКТ с использованием фторурацила, доксорубицина, митомицина обусловливает объективный ответ у 25-73% больных, среднюю продолжительность жизни – 11-16 мес. При метастазах рака желудка в печень ХИПА оказывается достоверно эффективнее по сравнению с ХЭПА. Выживаемость в течение 1 года при ХИПА – 75%, при ХЭПА – 44%. Это позволяет при соответствующих условиях на- чинать регионарное лечение по поводу метастазов рака желудка с ХИПА.
При метастазах РМЖ используется фторурацил и эпирубицин. Объективный ответ достигается у 50-80% больных, средняя продолжительность жизни ~ 5-16 мес.
При метастазах меланомы глаза в печень используются, цисплатин, фотемустин Объективный эффект получен у 38-40% больных; медиана продолжительности жизни – 14 мес.
При метастазах рака ПЖ в печень ХИПА неэффективна, как впрочем и другие виды регионарной лекарственной терапии. Медиана продолжительности жизни – 2-5 мес.
Условиями проведения чрескатетерного внутрисосудистого лечения но поводу метастазов в печень являются:
-удаленная первичная опухоль,
-изолированное поражение печени,
-удовлетворительная функция печени.
Указанные условия резко сокращают количество кандидатов на регионарное лечение.
Системное лекарственное лечение больных с метастазами неколоректального рака в печень
При метастазах в печень плоскоклеточного рака легкого применяются следующие препараты: цисплатин, доксорубицин, метотрексат, этопозид, циклофосфамид, винкристин, ломустин, винбластин, виндезин, винорелбин, фторурацил, прокарбазин, гемцитабин, доцетаксел, паклитаксел.
При метастазах в печень аденокарциномы легкого применяют цисплатин, ифосфамид, митомицин, циклофосфамид, доксорубицин, ломустин, этопозид, винорелбин, фторурацил, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксол, иринотекан.
362
При метастазах в печень рака желудка используют фторурацил, митомицин, ципластин, этопозид, ломустин, метотрексат, доксорубицин, кармустин, эпирубицин, стрептозоцин, иринотекан.
При метастазах в печень протокового рака ПЖ применяют фторураццл, митомицин, стрептозоцин, доксорубицин, ифосфамид, гемцитабин.
При метастазах в печень РМЖ применяют циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, тиотеф, цисплатин, митомицин, винорелбин, винкристин, мелфалан. Для эндокринной терапии используется тамоксифен, аминоглутетимид, а также эстрогены, андрогены, прогестины, препараты глюкокортикоидов, препараты класса LH – RH. Предпочтение отдается комбинациям препаратов.
Комбинированное лечение больных с метастазами неколоректального рака в печень (применяемые варианты комбинированного лечения):
1)оптимальной является комбинация резекции печени с предварительной системной химиотерапией и возможной химиотерапией после операции но поводу изолированного поражения печени метастазами химиочувствительных опухолей (РМЖ, РЯ, рак яичка).
2)резекция печени + различные виды локального аблативного и циторедуктивного лечения (радиочастотная термодеструкция, криодестукция, введение в опухоль этанола и др.).
3)резекция печени + внутрисосудистое чрескатетерное лечение: ХЭПА (в т.ч. МХЭПА) печеночной артерии + резекция печени; ХИПА + резекция печени.
4)перспективно сочетание локального аблативного и циторедуктивного воздействия с системной или регионарной химиотерапией при множественных метастазах неколоректального рака в печень.
363
ГЛАВА XIV
РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Профессор Попович А. Ю.
Заболеваемость и распространенность
Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает десятое место в списке ниболее распространенных опухолевых заболеваний (после рака легкого, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы и т.д.) и является причиной 5% смертей, вызванных раком. По последним данным РПЖ в мире ежегодно заболевают 170 – 190 тысяч человек. Среди причин смертей онкологических больных РПЖ находится на 5 месте в мире , на 4 – в США и на 8 – в Европе, где он уносит жизни 4,1% мужчин и 4,8% женщин из числа страдающих злокачественными опухолями.
Рак поджелудочной железы – одна из нерешенных проблем современной медицины особенно это касается населения развитых стран. Статисти- ческие данные свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от этого заболевания.
С одной стороны – эта солидная опухоль отличается низкой чувствительностью к химиолучевой терапии, с другой стороны, топографо – анатомические особенности поджелудочной железы, склонность к мультицентрическому росту и отдаленному метастазированию – предопределяют распространенность опухолевого процесса уже в ранних стадиях, при относительно небольших размерах опухоли.
Кроме того, длительное скрытое течение заболевания, неспецифические клинические проявления, сходные с клиникой хронического панкреатита, ограниченные возможности морфологической верификации – являются причинами поздней диагностики в большинстве случаев. По литературным данным у 40% больных к моменту установления диагноза уже имеется местнораспространенный РПЖ, и только менее чем в 20% случаев он ограни- чен капсулой поджелудочной железы. Ранние формы РПЖ (Т1à – менее 2 см и Т1b – 2–4 см в диаметре) диагностируются всего в 3,8% случаев.
Протоковая аденокарцинома ПЖ входит в десятку наиболее частых при- чин смерти от онкологических заболеваний в странах Западной Европы и Америки: 40 тыс. умерших в год в Европе и 30 тыс. в США. Рост заболеваемости раком ПЖ отмечается во всех странах, где имеет место, так называемый, «западный тип» жизни и высокая средняя продолжительность жизни населения. Мужчины заболевают раком поджелудочной железы в среднем в 1,5 – 2 раза чаще, чем женщины.
364
Нельзя не отметить, что за последние 50 лет в индустриально развитых странах (США, Великобритания) уровень заболеваемости вырос более чем в 3 раза и достиг 8,0 – 9,0 на 100 000 населения. В 2002 г. РПЖ явился при- чиной смерти 29 700 пациентов в США.
РПЖ является наиболее часто встречающейся опухолью билиопанкреатодуоденальной зоны – 63 – 86%. При этом 62 – 72% новообразований ПЖ приходится на головку, тело и хвост поражаются в 20 –24% случаев, диффузное поражение встречается у 4 – 6% больных.
В Украине показатель заболеваемости РПЖ равен 8,2 на 100 000 населения. В структуре онкологических заболеваний рак ПЖ занимает 9-е место, а среди опухолей желудочно-кишечного тракта находится на 3-м месте (после рака желудка и толстой кишки).
Из-за частой невозможности диагностировать РПЖ в начальной стадии, а также недостаточной эффективности современной терапии, уровень заболеваемости РПЖ фактически равен уровню смертности. Неблагоприятным моментом является выраженная склонность РПЖ к ранней сосудистой и лимфогенной диссеминации. Во многих случаях субклиническое метастазирование в печень имеет место уже на момент установления диагноза, несмотря на то, что даже с помощью современных методов визуализирующих исследований патология не выявляется.
Таким образом, поскольку перспективных методов скрининга с целью выявления ранних форм РПЖ нет, актуальной остается проблема лечения распространенных и метастатических форм этого заболевания.
Эпидемиология и этилогические факторы возникновения РПЖ
Риск возникновения РПЖ низкий у пациентов моложе 40 лет, но значи- тельно увеличивается после 50 лет, большинство пациентов относятся к возрастной группе 60-80 лет. В прошлом РПЖ чаще встречался у мужчин, но сейчас частота заболевания женского населения значительно возросла, возможно, как следствие распространения курения среди женщин. Частота возникновения заболевания наиболее высока в индустриально развитых странах, в Европе наибольший уровень заболеваемости отмечается в скандинавских странах. В США чаще заболевают афроамериканцы, гавайцы и выходцы из Кореи.
Давно подмечена определенная связь между диабетом и возникновением РПЖ, но точный механизм подобных изменений не определен, и не во всех исследованиях подтверждается корреляция между этими заболеваниями. Диабет может быть как проявлением РПЖ, так и предрасполагающим фактором.
365
Âнекоторых исследованиях было показано, что больные диабетом составляют группу повышенного риска по РПЖ и повышенный риск заболевания сохраняется свыше 10 лет. Метаанализ исследований проведенных с 1975 по 1994 гг. показал, что РПЖ возникает чаще у пациентов с длительным, более 5 лет, анамнезом диабета.
Âряде исследований показано, что нарушение метаболизма глюкозы может быть связано с увеличением риска возникновения РПЖ. Высокая концентрация инсулина в микроокружении клеток протоков ПЖ может способствовать злокачественной трансформации.
Хотя предположение о наличии связи между панкреатитом и увели- ченным риском РПЖ существует давно, степень этого риска не определена.
Âодном из исследований, включающем более 2 000 больных, было показано повышение риска заболевания РПЖ у пациентов с хроническим панкреатитом, при этом отмечен рост его частоты при увеличении периода наблюдения.
Напротив, в исследованиях шведских авторов, включающих 29 530 больных, получивших лечение по поводу панкреатита, было показано, что через год коэффициент частоты развития РПЖ был в среднем на 2,8 выше у больных панкреатитом, но через 10 лет и более риск заболевания уменьшался до обычных величин. Авторы сделали вывод, что их данные не подтверждают связь между панкреатитом и РПЖ. В то же время, появилось предположение, что курение и употребление алкоголя значительно увеличивают риск возникновения рака на фоне панкреатита.
Вполне возможно, что степень риска определяется типом панкреатита, например риск развития аденокарциномы выше при наследственном панкреатите. При этом типе панкреатита имеет место аутосомально – доминантный механизм наследования и симптомы обычно возникают к 40 годам, хотя могут появиться и в возрасте до 5 лет, риск развития РПЖ в возрасте 60 – 70 лет среди больных этой группы составляет около 40%. Средний возраст возникновения РПЖ в данной группе больных – 57 лет. Выводы данного исследования получили подтверждение при проведении других исследований на молекулярном уровне.
Наследственные факторы повышенного риска РПЖ
Некоторые наследственные опухолевые синдромы также связаны с увеличенным риском возникновения РПЖ, так, например, один из них – синдром наследственного рака молочной железы и яичников, который связан с мутациями в генах BRCA-1 и BRCA-2. Мутации в гене BRCA-2 обнаружены у 10% больных семейным РПЖ и у 7% больных из общей популяции.
366
Такие мутации BRCA-2 представляют собой наиболее часто встречающуюся наследственную предрасположенность к РПЖ и связаны с десятикратным увеличением риска заболевания в сравнении с общей популяцией.
Другой наследственный опухолевый синдром, связанный с РПЖ, синдром Пейтца-Егерса, который наследуется по аутосомально – доминантному типу и обусловлен мутациями в LKB1/STK11 гене опухолевой супрессии на хромосоме 19Р13. Синдром характеризуется наличием множествнных полипов (гамартом) ЖКТ, пигментацией слизистых и кожных покровов и связан с увеличенным риском возникновения опухолей толстой кишки. Риск развития РПЖ у пациентов с этим синдромом достаточно высок, но точно не определен.
Синдром семейной атипичной множественной меланомы (FAMM)
является редким аутосомально-доминантным заболеванием , вызванным мутацией в р16 гене опухолевой супрессии на хромосоме 9р21 и связан с развитием многочисленных невусов, некоторые из которых представляют собой меланому. FAMMPC – это новое название синдрома FAMM, связанного с развитием РПЖ. У пациентов с этим синдромом наблюдалось развитие как раннего, так и позднего РПЖ.
Наследственный неполипозный рак толстой кишки является ауто- сомально-доминантным заболеванием, обусловленным генными мутациями, приводящими к увеличенному риску колоректального рака и других видов опухолей, включая рак эндометрия, яичников и РПЖ, однако степень риска остается неизученной.
Имеются наблюдения семейного РПЖ, при которых не отмечались наследственные опухолевые синдромы или панкреатиты, предполагается, что локус восприимчивости для аутосомально-доминантного РПЖ находится на хромосоме 4Q32-34.
Проведенные недавно исследования также указывают на наличие связи между Helicobacter pylori и РПЖ. HР – инфекция может привести к развитию субклинического панкреатита (который, как считается, является фактором риска для РПЖ), и может увеличивать уровень секреции гастрина, обладающего трофическим эффектом в отношении ПЖ.
Факторы внешней среды, повышающие риск РПЖ.
Наиболеезначимымфакторомрискаразвитияракаподжелудочнойжелезы являетсякурение.УживотныхРПЖможноиндуцироватьспомощьюдлительного применения N-нитрозаминов. Эти канцерогены свободно метаболизируются в ДНК, что ведет к нарушению кодирования в структуре ДНК и активации онкогенов. Многочисленные исследования в США и Европе выявили
367
увеличенныйв2-3разарискРПЖукурильщиков;внастоящеевремяустановле- но, что 25% случаев РПЖ возникает из-за курения. Исследования показали, что риск РПЖ увеличивается по мере увеличения количества выкуриваемых в день сигаретидлительностикурения,ичтопрекращениекурениянасрокболее10лет уменьшаетрискРПЖна30%посравнениюскурильщиками.Внастоящеевремя в стадии разработки находятся молекулярные технологии для изучения рака, которые помогут более точно определить связь между курением и РПЖ.
Пищевые факторы также играют большую роль в возникновении РПЖ. Так, известно, что большое потребление жира и мяса увеличивает риск, в то время, как употребление растительной пищи уменьшает риск возникновения РПЖ. Недавние исследования подтвердили, что метод приготовления пищи также как и переедание являются важными факторами. Установлено, что хорошо зажаренное мясо барбекю содержит потенциальные канцерогены, такие как гетероциклические амины и полициклические ароматические гидрокарбоны, не обнаруживаемые в мясе, приготовленном другим способом и является статистически значимым фактором риска РПЖ.
Пища с высоким содержанием соли, высушенных, пережаренных продуктов, очищенных сахаров или продуктов соевого происхождения также может увеличить риск РПЖ.
Уменьшение частоты возникновения РПЖ отмечается при высоком потреблении фруктов, особенно цитрусовых и пищи содержащей клетчатку и витамин С. Обнаружено, что натуральный продукт лимонин, содержащийся в цитрусовых, является мощным ингибитором KRAS – онкопротеинов. Данные о роли употребления кофе и алкоголя в развитии РПЖ являются противоречивыми и большинство исследований, проведенных в последние 15 лет, не выявили достоверного увеличения риска.
Воздействие некоторых химических соединений, особенно в промышленности и сельском хозяйстве, может привести к увеличению риска РПЖ, среди них: 2-нафтиламин, бензидин и его производные, хлоргидрин, ароматические гидрокарбоны и акриламид. В одном из исследований на 5000 рабочих химического производства показано, что длительный контакт с ДДТ и его смесями, особенно в больших концентрациях, вызывает РПЖ.
Кроме того, некоторые специальности (например, рабочие рудничного, цементного производства, садовники, рабочие текстильной промышленности) связаны с увеличенным риском возникновения РПЖ, хотя факторы риска остаются неизвестными.
Взаключениеможноконстатировать,чтокурениевызываетоколо25%слу- чаев РПЖ, а ожирение, гиподинамия и неправильное питание – еще около 15% случаев. Таким образом, около 40% случаев РПЖ может быть предупреждено.
368