51. Клиническая фармакология природных пенициллинов.

Природные пенициллины (бензилпенициллин, его калиевая и натриевая соли и эфиры, феноксиметилпенициллин, бициллин I, бициллин III, бициллин V).

Природные пенициллины. Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой (практически не применяется) солей для парентерального введения; при приеме внутрь разрушается кислотой желудочного сока. Быстро выводится из организма, поэтому требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпенициллина (200 и более ЕД/кг в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: менингококкового менингита, инфекционного эндокардита, газовой гангрены, аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками. Средние дозы бензилпенициллина (100-200 ЕД/кг в сутки) применяются при лечении стрептококковой и пневмококковой инфекций.

Пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин или бициллин) применяются для профилактики ревматизма и лечения сифилиса

Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой желудка, его назначают внутрь; применяют в амбулаторной практике, как правило, у детей при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), полости рта, неосложненной пневмококковой пневмонии.

Естественные (природные) пенициллины — это антибиотики узкого спектра действия, влияющие на грамположительные бактерии и кокки. Биосинтетические пенициллины получают из культуральной среды, на которой выращивают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium). Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, одним из наиболее активных и стойких из них является бензилпенициллин. В медицинской практике используется бензилпенициллин в виде различных солей — натриевой, калиевой и новокаиновой.

Все природные пенициллины имеют сходную противомикробную активность. Естественные пенициллины разрушаются бета-лактамазами, поэтому неэффективны для терапии стафилококковых инфекций, т.к. в большинстве случаев стафилококки вырабатывают бета-лактамазы. Они эффективны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (в т.ч.Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae,грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), некоторых анаэробов (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), спирохет (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Грамотрицательные микроорганизмы обычно устойчивы, за исключениемHaemophilus ducreyi и Pasteurella multocida.

В отношении вирусов (возбудителей гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителя амебиаза, риккетсий, грибов пенициллины — неэффективны.

Бензилпенициллин активен главным образом в отношении грамположительных кокков. Спектры антибактериального действия бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина практически идентичны. Однако бензилпенициллин в 5–10 раз более активен, чем феноксиметилпенициллин в отношении чувствительных Neisseria spp. и некоторых анаэробов. Феноксиметилпенициллин назначают при инфекциях средней степени тяжести. Активность препаратов пенициллина определяют биологическим путем по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. За единицу действия (1 ЕД) принимают активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.

Значимыми недостатками бензилпенициллина являются его неустойчивость к бета-лактамазам (при ферментативном расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами (пенициллиназами) с образованием пенициллановой кислоты антибиотик теряет свою противомикробную активность), незначительная абсорбция в желудке (обусловливает необходимость инъекционных путей введения) и относительно низкая активность в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов.

В обычных условиях препараты бензилпенициллина плохо проникают в ликвор, однако при воспалении мозговых оболочек проницаемость через ГЭБ возрастает.

Бензилпенициллин, применяемый в виде хорошо растворимых натриевой и калиевой солей, действует кратковременно — 3–4 ч, т.к. быстро выводится из организма, и это требует частых инъекций. В связи с этим для применения в медицинской практике были предложены плохо растворимые соли бензилпенициллина (в т.ч. новокаиновая соль) и бензатина бензилпенициллин.

Пролонгированные формы бензилпенициллина, или депо-пенициллины: Бициллин-1 (бензатина бензилпенициллин), а также комбинированные ЛС на их основе — Бициллин-3 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин натрия + бензилпенициллина новокаиновая соль), Бициллин-5 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллина новокаиновая соль), представляют собой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно. Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани. Это позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата.

Все соли бензилпенициллина используются парентерально, т.к. они разрушаются в кислой среде желудка.

Из природных пенициллинов кислотостабильными свойствами, хотя и в слабой степени, обладает только феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной.

Бензилпенициллин применяют при инфекциях, вызванных стрептококками, включая S.pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит), S.pyogenes (стрептококковый тонзиллит, импетиго, рожа, скарлатина, эндокардит), при менингококковых инфекциях. Бензилпенициллин является антибиотиком выбора при лечении дифтерии, газовой гангрены, лептоспироза, болезни Лайма.

Бициллины показаны, в первую очередь, при необходимости длительного поддержания эффективных концентраций в организме. Они применяются при сифилисе и других заболеваниях, вызываемых бледными трепонемами (фрамбезия), стрептококковых инфекциях (исключая инфекции, вызванные стрептококками группы В) — острый тонзиллит, скарлатина, раневые инфекции, рожистое воспаление, ревматизм, лейшманиоз.

6-Аминопенициллановая кислота — основа молекулы всех пенициллинов («пенициллиновое ядро») — сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного. С бета-лактамным кольцом связан боковой радикал, определяющий существенные фармакологические свойства образующейся при этом молекулы препарата. У природных пенициллинов строение радикала зависит от состава среды, на которой растут Penicillium spp.

Основные фармакокинетические отличия изоксазолпенициллинов от бензилпенициллина:

- быстрое, но не полное (30–50%) всасывание из ЖКТ. Можно применять эти антибиотики как парентерально (в/м, в/в), так и внутрь, но за 1–1,5 ч до еды, т.к. у них низкая устойчивость к соляной кислоте;

- высокая степень связывания с альбумином плазмы (90–95%) и невозможность удаления изоксазолпенициллинов из организма при гемодиализе;

- не только почечная, но и печеночная экскреция, отсутствие необходимости коррекции режима дозирования при легкой почечной недостаточности.

52. Клинико-фармакологическая характеристика цефалоспоринов (Ι,ΙΙ поколение).

1-я группа - препараты, высокоактивные преимущественно в отношении грамположительных кокков, включая золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки, бета-гемолитический стрептококк, пневмококк и зеленящий стрептококк. К действию стафилококковой бета-лактамазы обычно стабильны, но гидролизуются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий.

• 2-я группа - соединения, обладающие преимущественно высокой антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий группы энтеробактерий. К нескольким или всем образующимся бета-лактамазам и ряду хромосомальных бета-лактамаз, вырабатываемым грамотрицательными микробами, они обычно устойчивы

Препараты 1-й группы

Цефалотин

К этому препарату не чувствительны метициллинрезистентные штаммы золотистого стафилококка. На эпидермальный стафилококк он действует только бактериостатически, но дает хороший бактерицидный эффект в комбинации с гентамицином. Грамотрицательные бактерии, устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефалотину, а цефалотинустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий чаще чувствительны к действию ампициллина. Достаточно быстро выводится из организма. В тканях почек и воспаленной мышце концентрация препарата составляет 100%. Цефалотин частично выводится печенью, но концентрация его в желчи ниже, чем в крови. В печени метаболизируется (диацетилируется) с образованием неактивных метаболитов. Почками выводится 65% в биологически активной форме. Цефалотин вводят только в/в. Если микрофлора грамположительная, суточная доза - 2-3 г, если грамотрицательная - 4-6 г. При тяжелой инфекции ее можно увеличить до 12г. Интервалы между введениями -4-6 часов.

Цефазолин - наименее нефротоксичный препарат из цефалоспоринов 1-й группы. На грамположительные микроорганизмы, гемофильную палочку, индолотрицательный протей действует менее активно, но золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла к нему достаточно чувствительны. Фармакокинетическая особенность цефазолина - достаточно длительное сохранение терапевтической концентрации в крови (8-12 часов). Препарат не метаболизируется в организме. Наибольшие концентрации при парентеральном введении создаются в тканях печени, почек, легких, поджелудочной железе, миокарде, мягких тканях и гное. Концентрация в желчи и желчевыводящих путях превышает таковую в крови. Препарат проникает через плацентарный барьер и в молоко матери. Выводится почками за 24 часа (около 90%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Нарушение функции почек замедляет этот процесс.

Цефазолин вводят в/в или в/м. К сожалению, так же, как и при введении цефалотина, отмечается болезненность инъекции.

При необходимости воздействовать на грамположительную флору средняя суточная доза - 0,75-1,5 г в 2 приема. При заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, она достигает 1.5-ЗгвЗ приема. Для лечения сепсиса и других, близких к нему состояний требуется 6 г и более в день.

Цефрадин

• Действует преимущественно на грамположительные бактерии - стрептококки, стафилококки. На пенициллинрезистентные штаммы стрептококков, включая пневмококки, не действует. Малочувствительны к цефрадину пенициллин- и метициллинустойчивые штаммы стафилококков. Фекальный энтерококк к нему резистентен.

Т1/2 - около часа, резко увеличивается при нарушении функции почек. Элиминация преимущественно почечная, метаболическим превращениям в организме препарат не подвергается. При гемодиализе удаляется из организма. Имеются лекарственные формы для парентерального и перорального введения. При приеме внутрь биодоступность равна 95%.

Назначают в/в, в/м или внутрь по 500 мг-1 г каждые 6 часов.

Препараты 2-й группы

Обладает выраженной устойчивостью к бета-лак- цефамандол тамазам. Активен в отношении бета-гемолитического стрептококка (энтерококки относительно резистентны), стафилококка - коагулазопозитивного и негативного, пенициллиназопродуцирующего и резистентного к метициллину.

Наибольшая концентрация цефамандола в крови достигается при введении 1 г препарата в/м через 30-120 минут, при в/в - через 10 минут и начинает снижаться через 4-6 часов. Т1/2 - от 30 минут до часа. Препарат выводится с мочой, при этом в ней создаются его высокие концентрации.

Доза для однократного введения - от 0,5 до 2 г каждые 4-6 часов и зависит от тяжести инфекции. Применение цефамандола ограничено при снижении функции почек.

Цефуроксин

• Обладает выраженной устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. Активен в отношении грам-положительных и грамотрицательных бактерий, воздействует на золотистый стафилококк, резистентный к пенициллину но не к метициллину.

Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется парентерально. Не подвергается биотрансформации в организме. Максимальная концентрация при в/в капельном введении достигается через 30 минут. В терапевтических концентрациях циркулирует в организме в течение 6 часов и выводится почками почти полностью в неизмененном виде через 12 часов.

Применяют в/м или в/в по 750 мг каждые 6 часов в суточной дозе от 3 до 6 г.

Показания к применению цефуроксима те же, что для других цефа-лоспоринов, Осторожность требуется при назначении больным со сниженной функцией почек, Цефуроксим - альтернатива пенициллинам при аллергии к ним.

53.Клин-фарм характеристика Цефалоспоринов 3-4 поколения.

3 поколение – парентеральные - цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон\сульбактам. Пероральные – цефиксим, цефтибутен.

4 поколение – парентеральный – цефепим.

Цефалоспорины — это класс β-лактамных антибиотиков, в основе химической структуры которых лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота(7-АЦК) Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами являются их большая резистентность по отношению к β-лактамазам — ферментам, вырабатываемым микроорганизмами. Как оказалось, первые антибиотики — цефалоспорины, имея высокую антибактериальную активность, полной устойчивостью к β-лактамазам не обладают. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они разрушаются хромосомными лактамазами, которые вырабатываются грамотрицательными бактериями. Для повышения устойчивости цефалоспоринов, расширения спектра антимикробного действия, улучшения фармакокинетических параметров были синтезированы их многочисленные полусинтетические производные. Созданы также комбинированные препараты, содержащие цефалоспорины в сочетании с ингибиторами разрушающих их ферментов Механизм действия - Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий (подавление синтеза пептидогликанового слоя), находящихся в стадии размножения, и высвобождением аутолитических ферментов, что приводит к их гибели.

Цефалоспорины III поколения наряду с общими чертами характеризуются определенными особенностями. Базовыми АМП этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным свойствам. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношенииStreptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону. Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотаксим и цефтриаксон активны в отношении S.aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени - в отношении КНС. Коринебактерии (кроме C.jeikeium), как правило чувствительны. Энтерококки, MRSA, L.monocytogenes, B.antracis и B.сereus - устойчивы. Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H.influenzae и M.catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов с пониженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости. Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы широкого спектра. Устойчивость E.coli и Klebsiella spp. чаще всего обусловлена продукцией БЛРС. Устойчивость Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri обычно связана с гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С. Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P.aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B.fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях. Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным характеристикам можно отнести следующие: выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов; существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S.pneumoniae; высокая чувствительность к гидролизу БЛРС.

Цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона по следующим параметрам: отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.; цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков; оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri.

Цефалоспорины IV поколения Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С. Поэтому, наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;активность в отношении микроорганизмов - гиперпродуцентов хромосомных β-лактамаз класса С, таких как: Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri;более высокую устойчивость к гидролизу БЛРС (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно).

Фармакокинетика - Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Парентеральные цефалоспорины хорошо всасываются при в/м введении.

Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Цефалоспорины, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза. Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у цефалоспоринов III поколения - цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения - почками и печенью. Период полувыведениябольшинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8,5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.

Нежелательные реакции Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям.

ЦНС: судороги (при использовании высоких доз у пациентов с нарушениями функции почек).

Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон в высоких дозах может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз.

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначают антибиотики, активные в отношении C.difficile(метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении, флебит - при в/в введении.

Другие: кандидоз полости рта и влагалища.

Показания -Цефалоспорины IV поколения Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры), осложненные инфекции МВП, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальные инфекции, сепсис. Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Цефалоспорины III поколения1. Цефотаксим, цефтриаксон(Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции: инфекции НДП, тяжелые формы инфекций МВП,тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза;генерализованный сальмонеллез;менингит;сепсис. Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой: интраабдоминальные инфекции и инфекции малого таза; инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП;сепсис)