39)Микробиологическое производство антибиотиков

После установления высоких лечебных свойств первого антибиотика - пенициллина сразу же возникли задачи организации его производства в больших количествах. На первом этапе промышленное получение этого препарата носило примитивный, экономически нерентабельный характер. Выращивание продуцента антибиотика осуществлялось на средах, находящихся в небольших сосудах, при поверхностном культивировании гриба.  Процесс развития гриба продолжался 8-10 суток. Такой способ культивирования гриба при большой затрате труда давал весьма низкий выход антибиотика, и себестоимость препарата была соответственно очень высокой. В результате поисков путей наиболее рационального способа производства антибиотика был предложен метод глубинного выращивания гриба в специальных емкостях-ферментаторах при продувании воздуха и перемешивании культуральной жидкости.  Современное промышленное получение антибиотиков - это сложная многоступенчатая биотехнологическая схема, состоящая из ряда последовательных стадий:  1. Стадии биосинтеза (образования) антибиотика. Это основная биологическая стадия сложного процесса получения антибиотического вещества. Главная задача на этой стадии - создание оптимальных условий для развития продуцента и максимально возможного биосинтеза антибиотика.  Высокая результативность стадии зависит от уровня биосинтетической активности продуцента антибиотика, времени его максимального накопления, стоимости сред для культивирования организма, в том числе стоимости применяемых предшественников, а также общих энергетических затрат на процессы, связанные с развитием продуцента антибиотического вещества.  2. Стадии предварительной обработки культуральной жидкости, клеток (мицелия) микроорганизма и фильтрации (отделение культуральной жидкости от биомассы продуцента). Эффективность стадии во многом определяется составом среды для выращивания продуцента антибиотика, характером его роста, местом основного накопления биологически активного вещества (в культуральной жидкости или внутриклеточно).  3. Стадия выделения и очистки антибиотика. На этой стадии, в зависимости от свойств антибиотика, его химического строения и основного места накопления антибиотического вещества, применяют различные методы выделения и очистки. В качестве основных методов используются экстрация, осаждение, сорбция на ионообменных материалах, упаривание, сушка. Особенность этой технологической стадии определяется тем, что на первой стадии работы имеют дело с небольшой концентрацией (~1 %) антибиотика в обрабатываемом растворе, тогда как на последующих этапах его концентрация увеличивается до 20-30 %. Все это требует применения различных емкостей и объемов используемых реагентов.  4. Стадии получения готовой продукции, изготовления лекарственных форм, расфасовки. Особенность стадии определяется очень высоким требованиям к качеству конечного продукта. В случае выпуска антибиотиков, предназначенных для инъекций, препараты должны быть стерильными; получение таких антибиотических препаратов, приготовление различных лекарственных форм, дозировка (расфасовка) и упаковка должны осуществляться в асептических условиях.  Для максимального выхода антибиотика при культивировании продуцента используют комплекс мер, включающих подбор наиболее благоприятных для этих целей питательных сред и режимов культивирования организма. Весь этот комплекс мер включается в понятие «управляемый биосинтез».  В промышленных условиях управляемый биосинтез требует строгого соблюдения технологического процесса как на стадии подготовки инокулята, так и на стадии биосинтеза. На стадии подготовки инокулята особое внимание обращают на состав среды, на которой выращивается организм, на возраст клеток или мицелия. На стадии биосинтеза, кроме состава среды, большую роль играют скорость потребления тех или иных компонентов, предшественники, регуляция процесса аэрации культуры, поддержание соответствующих температуры и рН среды и других показателей режима культивирования.  В современных условиях производства принимают меры к максимальному снижению себестоимости препаратов путем интенсификации всех стадий технологического процесса и, прежде всего, повышением эффективности первой стадии - биосинтеза антибиотического вещества.  Для этого необходимо:  а) внедрение в производство наиболее высокопродуктивных штаммов микроорганизмов - продуцентов антибиотиков;  б) создание и обеспечение самых благоприятных условий развития продуцента антибиотика на относительно дешевых средах;  в) широкое использование математических методов планирования процесса развития организма и электронно-вычислительной техники с целью оптимизации и моделирования условий его культивирования, обеспечивающих максимальный выход антибиотика;  г) применение современного оборудования на всех стадиях технологического процесса с автоматизированными контролирующими устройствами основных параметров развития организма и стадий биосинтеза антибиотика.  40) Продуценты антибиотиков. Пути повышения биосинтеза антибиотиков микроорганизмами. В настоящее время антибиотики в основном получают в результате биологического синтеза, единичные – химическим синтезом. Продуцентами являются: бактерии, микромицеты, актиномицеты. Антибиотики, образованные бактериями (более 600 наименований). По химическому строению принадлежат к полипептидам и низкомолекулярным белкам (полимексины, бацитроцины). Образованные актиномицетами. Антибиотики, продуцируемые актиномицетами, по химическому строению относятся к различным группам соединений: от относительно простых (саркомицин) до таких сложных структур, как хромопептиды (актиномицины), гликопептиды (блеомицины). Выделение и изучение антибиотических веществ актиномицетного происхождения приняло очень широкие размеры. В результате настойчивых поисков получено много ценных препаратов, применяемых в химиотерапии, в сельскохозяйственной практике и в пищевой промышленности. Один из первых антибиотиков стрептомицетного происхождения — мицетин , также были описаны и сравнительно подробно изучены два антибиотических вещества, образуемых стрептомицетами: актиномицетин и мицетин.

Образованные микромицетами. Пенциллин.

Пути повышения биосинтеза антибиотиков.

• Получение из исходных штамов новых генотипов, обладает повышенной активностью синтеза антибиотика. Применяют процесс мутации и рекомбинации.

• Подбор наиболее благоприятных условий культивирования для максимального образования антибиотиков.

Основные этапы промышленного производства антибиотиков:

• Получение высоко продуктивных штамов-продуцентов

• Разработка наиболее благоприятных условий культивирования

• Подбор и внедрение в практику соответствующих методов выделения и очистки антибиотиков.

• Создание готовых препаратов.

• Контроль их качества (биологич. и фармакологич.)