9. Основные провоспалительные цитокины и хемокины, их клетки-продуценты и мишени, роль во врожденном иммунитете.

Общая роль цитокинов во врождённом иммунитете: ­ усиление миграции лейкоцитов в очаг воспаления, усиление кислородного обмена клеток, стимуляция экспрессии рецепторов для других факторов воспаления. На системном уровне: стимуляция продукции белков острой фазы, повышение температуры тела.

Цитокин	Продуцент	Мишень	Роль
TNFα	Активированные моноциты и макрофаги, дендритные клетки, Т-клетки, НК-клетки, В-клетки, эозинофилы	TNFI -практически все клетки, кроме эритроцитов, TNFII - преимущественно иммунные клетки	Цитотоксичен для опухолей, индуцирует секрецию цитокинов, индуцирует экспрессию Е-селектина на эндотелиоцитах, активирует макрофаги, противовирусный эффект*
IL­1	Макрофаги, моноциты, дендритные клетки, НК-клетки, В-клетки, эндотелиоциты, эозинофилы	Любые клетки. Чаще - эндотелиальные, все виды лейкоцитов, хрящевая и костная ткань.	Костимулирует активность Т-кл., усиливая продукцию ИЛ-2 и его рец., усиливает цитотоксич. акт. НК, индуцирует синтез макрофагами ИЛ-1, 6, 8, TNF, оказывает провоспалительный эффект, индуцируют синтез эндотелиальных хемокинов, ICAM-1, VCAM-1, вызывает лихорадку, синтез острофазных белков**
IL­6	Активированные моноциты и макрофаги в очаге воспаления; нейтрофилы, дендритные клетки, активированные B-, NK- и Т-лимфоциты строма костного мозга	Гепатоциты, незрелые плазматические клетки, Т-лимфоциты	Дифференцировка миелоидных стволовых клеток и В-клеток в плазматические клетки, индуцирует синтез белков острой фазы, усиливает продукцию нейтрофилов в костном мозге, усиливает пролиферацию Т-клеток***

* - это в целом функции TNFα

** - это в целом функции ИЛ -1

*** - это в целом функции ИЛ-6

Недавно к ним были добавлены IL­17 (эпителий, фибробласты, нейтрофилы) и IL­18.

Какие именно ко врождённому отмечу, прочитав все вопросы.

10. Основные семейства цитокинов, активируемых через рецепторы врожденного иммунитета.

Через TLR­­­ - TNF, IL­1 (TIR­домен), другие провоспалительные;

Через RLR, NLR ­­­- IL­1, IL­18 (TIR­ домен)

Итого: ФНО, ИЛ­1/ИЛ­18 [ИЛ­18 относится к суперсемейству ИЛ­1]

Регулируют местные и общие проявления воспалительной реакции (IL-1, TNF, IL-6).

Активируют фагоцитоз и другие проявления врожденного иммунитета (IFNg)

11. Какое семейство цитокинов передает сигнал программируемой клеточной гибели?

TNF (мой любимый вопрос)

12. Что такое γ(с)-цепь и какая первичные иммунодефициты связаны с ее дефектностью?

В состав рецепторов цитокинов IL-2,4,7,9,15,21 входит общая цепь - γ (с-common). Вторая цепь гетеродимера разная, что делает рецептор специфичным к одному из этих цитокинов.

Функции ИЛ:

ИЛ­2 ­-> активация лимфоцитов;

ИЛ­4 ­-> дифференцировка Т-лимфоцитов в Th2, переключение на IgE у В-лимфоцитов;

ИЛ­7 ­- лимфопоэтин ­-> не развиваются Т-­клетки;

ИЛ­15 ­ - фактор выживания NK;

ИЛ­21 ­- усиление эффекторных функций NK, продукции интерферона γ, T­ и B-­клеточного ответа.

При мутациях в гене этой цепи, которой находится в Х-хромосоме, перестаёт работать JAK3-сигналлинг. Т-клетки не способны развиваться и нормально активироваться без IL-2, NK - без IL-15, B - без IL-4, все лимфоидные клетки - без IL-7. Систематическое нарушение дифференцировки лимфоидных клеток, поэтому нет систем иммунной защиты, связанных с этими клетками.

Х-сцепленная тяжелая комбинированная иммунная недостаточность - самая частая из всех тяжелых комбинированных иммунных недостаточностей, смертельна. Рецессивна. Причина: точечная мутация гена γ(с)-цепи рецептора IL-2.

13. Какое семейство транскрипционных факторов активируется в результате активации как рецепторов Т клеток, так и рецепторов врожденного иммунитета?

NFκB

14. Роль убиквитиновой системы в передаче сигнала от рецепторов TLR, IL1 и ФНО.

Адаптерные молекулы:

TLR – MyD88/TIRAP.

Семейство IL­1 (IL­1a,b, IL1RA, IL18, IL33) ­- MyD88, TRAF, IRAK → NFκB (похоже на TLR)​.

Семейство TNF (2 подсемейства) ­–TRAF, RIP → NFκB (классический и альтернативный)

На примере TLR, у остальных примерно то же, только адаптерные молекулы другие.

Димерный рецептор через адаптерный белок MyD88 привлекает IRAK-1 и IRAK-4, которые активируют Е3 убиквитин-лигазу TRAF-6. TRAF-6 и NEMO полиубиквитинируются, образуется скаффолд для активации TAK1. NEMO - IKKγ, вместе с IKKα и β образует комплекс IKK. TAK1 ассоциируется с IKK, фосфорилирует IKKβ, который фосфорилирует IκB. Он деградирует, освобождая ТФ NFκB, который идёт в ядро и запускает экспрессию цитокинов.