4. Какие лиганды узнают рецепторы tlr3, tlr4, tlr5, tlr7, tlr9?

● TLR3 — dsRNA (обращен внутрь эндосом). Сигнальный адаптер – TRIF;

● TLR4 — липид А липополисахарида (ЛПС), белки теплового шока, др. лиганды грамотрицательных бактерий. Адаптер на клеточной мембране - MyD88/TIRAP, на мембране эндосом - TRAM/TRIF

● TLR5 — флагеллин (все бактерии). Адаптер - MyD88.

● TLR7 — ssRNA (обращен внутрь эндосом). Адаптер - MyD88.

● TLR9 — неметилированная CpG-богатая DNA (обращен внутрь эндосом). Адаптер - MyD88.

TLR3, 7 и 9 также распознают вирусы на мембране эндосомы.

Эндосомальные Toll-подобные рецепторы TLR 3, 4, 7, 8, 9 - взаимодействуют с MyD88 мембранных TLR

5. Что такое цитокины и какие главные сигналы они передают?

Цитокины - секретируемые полипептиды, участвующие в передаче сигналов между клетками.

• Действуют локально (паракринно или аутокринно), во многом аналогичны гормонам (действующим дистантно).

• Могут продуцироваться многими видами клеток, в т.ч. после иммунного распознавания.

• Действуют через высокоафинные рецепторы.

• Участвуют в регуляции гемопоэза, воспаления и всех ветвей иммунитета.

• Цитокинов больше, чем каскадов, которые они индуцируют.

Главные сигналы, индуцированные цитокинами:

1. Пролиферация, дифференцировка, активация и выживание – в значительной степени, через каскады, приводящие к активации транскрипционных факторов.

2. Программируемая клеточная гибель (апоптоз, некроз, некроптоз, аутофагия), в т.ч. при отсутствии сигналов выживания, – через специальные сигнальные каскады (идеологически родственны последовательной активации протеолитических ферментов, которые присутствуют в неактивной форме в клетках.

3. Миграция - через специальные сигнальные каскады.

6. Основные семейства цитокинов и их рецепторов.

Классификация цитокинов по типу рецепторов и механизму передачи сигнала:

1) EGF, PDGF, VEGF, M-­CSF, SCF - ­“встроенные” тирозиновые киназы → MAPK­каскады.

2) TGFβ (1­-3) ­ - димер димеров, “встроенные” серин­треониновые киназы → SMAD ­ coSMAD​ (ТФ).

3) Гемопоэтины (кроме M­CSF, SCF), интерфероны и интерлейкины (IL10!) (кроме 1, 8, 17, 18) → JAK­STAT​.

5) Семейство IL­1 (IL­1a,b, IL1RA, IL18, IL33) ­→ адаптерные молекулы MyD88, TRAF, IRAK → NFκB (похоже на TLR)​.

6) Семейство TNF (2 подсемейства) ­ – адаптерные молекулы TRAF, RIP → NFκB (классический и альтернативный) + сигнал инструктивного апоптоза через FADD, TRADD, каспазы 8/10​.

7) Семейство хемокинов (СС, СXС) - родопсиноподобные древние рецепторы, 7 раз пронизывающие мембрану, сигналинг через G белки.

Семейства рецепторов:

1) Гомодимерные (эритропоэтин)

2) Гетеродимерные с общей сигнальной цепью (одна цепь определяет специфичность, вторая ­- общая ­- сигналинг)

3) Гетеродимерные без общей цепи

4) TNF­рецепторы

5) Хемокиновые рецепторы

7. Рецепторы со встроенными протеин-киназами.

1) EGF, PDGF, VEGF, M-­CSF, SCF - ­“встроенные” тирозиновые киназы → MAPK­каскады.

2) TGFβ (1­-3) ­ - димер димеров, “встроенные” серин­треониновые киназы → SMAD ­ coSMAD​ (ТФ).

8. Система Jak/STAT.

Есть рецепторы к цитокинам (гемопоэтинам, большинству интерлейкинов, интерферонам), у которых нет собственного тирозинкиназного домена. Поэтому они привлекают к своему цитоплазматическому домену тирозинкиназу JAK. Она состоит из 7 доменов (JH1-7), определяющих JAK гомологию, JH1 и JH2 – тирозиновая белок-­киназа (только JH1 активна).

При связывании цитокина рецепторы димеризуются, 2 молекулы Jak сближаются и кросс-фосфорилируют друг друга, активируясь, и фосфорилируют рецепторы. С рецепторами связываются 2 STATs – транскрипционные факторы. ­Он содержит несколько доменов, один из них способен активировать транскрипцию, взаимодействуя с компонентами РНК­ полимеразы II (содержит остаток серина и остаток тирозина, фосфорилирование по которому активирует STAT). JAK фосфорилируют STAT по тирозинам, активируя их. Далее снижается сродство к рецептору, появляется сродство друг к другу и образуется активный димер. STATs образуют димеры и идут в ядро, чтобы запустить транскрипцию.Обязательна активация по тирозину. Если будет и серин фосфорилирован, то SТАТ круче активирует транскрипцию. Это такая тонкая регуляция силы ответа. По крайней мере для некоторых членов STAT семейства фосфорилирование по серину непосредственно влияет на сродство к ДНК.

STAT1-STAT1, IRF9-STAT1-STAT2 – антивирусный, атимикробный, опухолевый ответ

STAT3-STAT3 – выживание клеток

STAT4-STAT4 – Th1 дифференциация