1. Механизмы распознавания бактерий клетками врожденного иммунитета.

Клетки распознают паттерны патогенности - PAMP (pathogen-associated molecular pattern) – общие и связанные с патогенностью молекулярные маркёры патогенов (компоненты их клеточных стенок : липид А липополисахарида, липотейхоевые кислоты, углеводные остатки пептидогликанов; ­ флагеллин и другие компоненты бактериального жгутика; “микробный” N­конец белков). PAMP распознают мембранные и внутриклеточные рецепторы:

• Toll­-like рецепторы (TLR) – на мембране клеток (в основном моноциты и макрофаги) (TLR4, 5, 11…) и эндосом (TLR4, 3, 7, 9).

Мембранные ­рецепторы > адаптерные белки (TIRAP, MYD88) > сигнальные киназы ­> NF-kB ­> гены противовоспалительных цитокинов (в т.ч. ФНО, ИЛ­1).

Эндосомальные ­по тому же принципу запускают гены медиаторов, в т.ч. провоспалительных цитокины и ИФ ­1 типа.

• NOD­-like рецепторы (NLR) – в цитозоле. В основном, распознают пептидогликаны клеточной стенки (диаминопимелиновая к-та -NOD1, грам - бакт.; мурамилдипептид - NOD2, грам -/+ бакт.), попавшие в клетку после фагоцитоза, но не только.

Узнавание пептида ­> димеризация и рекрутирование RIPK2­> активация Tak1 ­> активация IKK > инактивация IkB ­> активация и вход в ядро NFkB.

Ряд NLR способны формировать инфламосомы - крупные комплексы молекул, на которые рекрутируется прокаспаза-1. Происходит переход прокаспазы­-1 в каспазу­-1; она процессирует ИЛ­1b и ИЛ18, запускает клеточную гибель.

• Лектиновые рецепторы С-типа – распознают углеводные остатки (напр., маннозный) ­ для разных патогенов

• Рецептор формилметионина ­ - “микробный” N­-конец белков с формилметионином. Сигналит через G-белки.

• Scavenger - рецепторы (рецепторы - мусорщики) - распознают ЛПС, липопротеины, липотейхоевые кислоты; способствуют фагоцитозу.

Принципы передачи сигнала (точно у TLR и NLR): гомотипическое взаимодействие в системах внутриклеточной сигнализации (у белков в каскаде есть одинаковые домены, которыми они взаимодействуют и так передают сигнал) и активация, индуцированная близостью (ферментная активность включается димеризацией).

2. Механизмы распознавания вирусов клетками врожденного иммунитета.

В случаях вирусов PAMP – едва ли вирусные НК, так как в цитоплазме в принципе много НК, нужен дополнительный критерий.

TLR 3, 7, 8, 9 распознают вирус на поверхности эндосомы. TLR 3 узнает 2-спиральную РНК, 7,8 - односпиральную РНК, 9 - неметилированную СpG последовательность в ДНК.

RLR (RIG-I-like receptors) - узнавают одноцепочечную РНК (RIG-1) или двуцепочечную РНК (MDA5) в цитоплазме. Они распознают некэпированный 5’-конец РНК-вируса. Но Coronaviruses используют 2’-O-метилтрансферазы для построения структур, которые напоминают «кэпы» эукариотической мРНК. Orthomyxoviridae (грипп) “воруют” кэпы клеточных мРНК и пришивают к своим (привет, вируса!). В результате активируется система ИФ 1 типа. Нет в плазмоцитоидных ДК.

DAI (DNA dependent activator of IFN-regulatory factors) - локализован в цитозоле, распознает и напрямую взаимодействует с чужеродной ДНК.

3. Главные принципы иммунологического распознавания.

Врожденный иммунитет

• «Микробное чужое» - фагоциты. Распознание специфических и инвариантных чужеродных молекулярных “паттернов” не свойственных организму (по-простому, то, чего нет у эукариота). Реакция происходит очень быстро. Нет памяти.

• «Отсутствие своего» - NK-клетки. Отсутствие структур, характерных для всех клеток своего организма (нет MHC I).

Совокупность активирующих и ингибирующих сигналов от клетки обеспечивает суммарный баланс, который нарушается после трансформации или вирусного заражения, что ведет к уничтожению последней.

Адаптивный иммунитет

• «Чужое в контексте своего» - Т-клетки (Т-клеточные рецепторы). Рецептор узнает “измененное” свое, например, вирусный пептид в комплексе с собственными молекулами MHC. Клональность. Реакция требует недель. Есть память.

• Антиген-антитело - B-клетки (иммуногобулины). Прямое узнавание антигена рецептором. Клональность. Реакция требует недель. Есть память.