Беседа 1. Недоспасов С.А. Что такое иммунитет и зачем знания по иммунобиологии нужны не биологам? Введение. Принципы иммунологического распознавания.

1. Что может произойти с человеком, у которого есть генетические дефекты в иммунной системе.

Функция распознавания у людей с иммунологическими дефектами неработоспособна, вследствие чего они обречены на жизнь, в лучшем случае, в инкубаторе, в худшем, незамедлительная смерть.

The bubble boy – фильм о мальчике с иммунологическими дефектами. Несмотря на то, что он прожил довольно долго, пребывая в стерильном инкубаторе под пристальным присмотром докторов, его убила его собственная внутренняя микрофлора.

2. Что такое врожденная и адаптивная ветви иммунной системы.

Главные парадигмы: а) врожденный — VS приобретенный (адаптивный), б) гуморальный — VS клеточный.

Проблема в том, что организм не способен понять, может ли потенциальный «вредитель» (вредоносный организм) на самом деле причинить вред или нет. Поэтому, в момент уничтожения, уничтожается вся потенциально зараженная область, даже полезные (здоровые) организмы. Наповал, со 100% вероятностью уничтожения.

Врожденный иммунитет — это то, что закодировано в генах, т. е. опыт миллиона лет сосуществования с микроорганизмами.

В тот момент, когда рождается ребенок, его иммунная система еще не развита до конца, ее развитие зависит от внешних раздражителей.

«Комплимент» (система) - мощная, врожденная защита организма; это белки, которые покрывают всю жидкость в организме, они реагируют на внешнее внедрение агентов. Если через рану проникли бактерии и их очень много, то заживление раны на них не подействует, они продолжат размножаться внутри зажившей раны, поэтому борьба с ними продолжится уже внутри. Активация «комплимента» - «комплимент» создает дырку в бактерии. Если большой негативный сигнал от антител исходит, то рядом оказавшаяся NK-клетка из благодушной, становится агрессивной и убивает вредителя.

Сейчас активно исследуются популяции лимфоцитов, напоминающие клетки врожденного иммунитета ("innate-like lymphocytes"): NK, NKT, gdT, B1, MZB, Lti, ILC. Они относительно малочисленны, но очень важны для эффективного взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета.

Приобретенный иммунитет — прививки.

Лимфоциты потенциально способны распознавать абсолютно любую структуру.

2 кластера генов в теле человека.

Адаптивный ген — помогает организму изменяться, распознавать, адаптироваться под различные условия и защищаться от разных внешних и внутренних раздражителей, т.е нет четкой системы заложенной изначально, она самоизменяема.

Единая система, которая общается между собой = врожденный + приобретенный иммунитет.

То, что растворимо — антитела — Гуморальная теория иммунитета. Антитела специфически распознают вирусы.

98% существ имеют только врожденный иммунитет, но этого недостаточно, так как патогены умеют сопротивляться ему. Адаптивный иммунитет — это специальная подготовка Т-клеток и В-клеток. В каждый лимфоузел постоянно пребывают Т-лимфоциты, осуществляется клонирование нужного лимфоцита, так проходит гуморальный иммунный ответ. Врожденный иммунный ответ: а) клеточный ответ, б) толерантность, в) гуморальный ответ. Практически все болезни связаны с воспалением, клетками-киллерами и т. п. Проблема в том, что собственная система защиты человека способна уничтожать собственные необходимые клетки, т. е. иммунной системе необходимо выработать толерантность по отношению к собственным необходимым клеткам. Бактерии в кишечнике отвечают за пищевые привязанности и настроение человека. В слизистой оболочке сосредоточено около 200-400 квадратных метров микробов — а это является почти всеми защитными силами организма. Необходима выработка запрета на иммунную реакцию, в отношении собственных микробов, но не отношении патогенных микробов.

3. Разделение иммунных реакций и механизмов на гуморальные и клеточные.

4. Принципы иммунологического распознавания.

Прямое распознавание паттернов потенциального «чужого».

Распознавание микробов по оболочке микробов. Бактерии живут сами по себе, у них есть собственные стенки (оболочки), клетки же внутри нас не нуждаются в собственной, отдельной защите (оболочке), они просто содержатся в тканях.

Клетка, распознав «вредителя», буквально сама осознает, что распознала. И при врожденном, и при приобретенном иммунитете, распознавание может быть учтено иммунной системой, т. е. если клетка распознала «вредителя», значит она работоспособна и необходима организму.

Система распознавания работает постоянно и после того, как было обнаружено «вторжение», следом задействуется система защиты, на ее активацию тратится колоссальное количество энергии, поэтому нет возможности ее постоянной работы.

Геном = книга жизни.

Функция распознавания у людей с иммунологическими дефектами неработоспособна, вследствие чего они обречены на жизнь, в лучшем случае, в инкубаторе, в худшем, незамедлительная смерть.

Микробное «чужое» распознается через сенсоры — рецепторы — это часть врожденного иммунитета.

Цитокины — сигнальные молекулы, они похожи на гормоны, благодаря им общаются клетки, это небольшие пептидные, сигнальные (управляющие) молекулы, участвующие в биорегуляции, хеморегуляции и иммунорегуляции, которые секретируются неэндокринными клетками (в основном, иммунными) и оказывают местное воздействие на соседние клетки-мишени, взаимодействуя с рецепторами на их клеточной мембране.

Т-лимфоциты — убивают вирус. Работает принцип сравнения. Внутриклеточная «мясорубка» помогает иммунной системе заглянуть внутрь клетки, не разрушая ее. Специальные «машинки» в цитоплазме клетки «нарезают» белки на пептиды. Т-лимфоциты узнают пептиды (кусочки белков), в частности вирусные. Данная «машинка» работает беспрерывно. Пептид представляется (презентируется) на поверхности клетки в комплексе с собственной молекулой МНС, укладываясь туда по специальным правилам. Генетический локус МНС (HLA) самый полиморфный локус в геноме человека и ключ к иммунологическому распознаванию. Лимфоидные клетки врожденного иммунитета (МНС). NK – клетки.

«Комплимент» (система) - мощная, врожденная защита организма; это белки, которые покрывают всю жидкость в организме, они реагируют на внешнее внедрение агентов. Если через рану проникли бактерии и их очень много, то заживление раны на них не подействует, они продолжат размножаться внутри зажившей раны, поэтому борьба с ними продолжится уже внутри. Активация «комплимента» - «комплимент» создает дырку в бактерии. Если большой негативный сигнал от антител исходит, то рядом оказавшаяся NK-клетка из благодушной, становится агрессивной и убивает вредителя.

5. Какие главные молекулы «чужого» распознаются на бактериях?

6. Как главные сигналы «чужого» распознаются при вирусном заражении?

7. Toll-подобные рецепторы и принципы передачи сигнала, активирующего иммунный ответ.

8. Главные типы клеток врожденного иммунитета.

9. Главные эффекторные механизмы врожденного иммунитета.

10. Может ли выжить организм, у которого работает только врожденный иммунитет?

11. Что такое адъюванты и как они связаны с врожденным иммунитетом?

Беседа 2. Купраш Д.В. «Лимфоциты - "бойцы" системы приобретенного иммунитета»

1. Отличительные черты приобретенного иммунитета.

Приобретенный = адаптивный = специфический иммунитет, человек с ним не рождается, он включается при наличии в организме достаточного количества чужеродного «агента» и одновременной активации врожденного иммунитета (это означает, что агент был распознан как чужой, однако с его удалением врожденный иммунитет не справился).

Свойства приобретенного иммунитета:

- высокая специфичность,

- способность к полному удалению патогена,

- иммунологическая память.

Такой иммунитет является приобретенным еще и в том смысле, что мы не рождаемся с ним: адаптивный иммунитет новорожденных очень слаб, для созревания ему требуется несколько месяцев.

Лимфоциты - «бойцы» системы приобретенного иммунитета. Фагоциты = «security».

Лимфоциты — «спецназ». Иммунные клетки подвижны (но живут непродолжительно). Иммунная система основана на иерархии постоянно обновляемых популяций специализированных клеток. Тромбоцитов больше всего, они следят за тем, чтобы кровь никуда не вытекала. Естественные киллеры — NK-клетки. Т-лимфоциты и В-лимфоциты имеют рецептор, который реагирует на внешнее воздействие при соприкосновении с антигеном. Т-клетки и В-клетки сложно отличить внешне в микроскопе, все самое главное содержится в их ядре. Многие клетки лимфоидного происхождения выполняют функции, связанные с врожденным иммунитетом: поддержание равновесия с микробиотой, регуляция гомеостаза нормальных тканей, реакция на стресс . Каждая клетка несет в себе полный комплект наследственной информации (геном) — 3 Гб.

2. Как связаны количество генов в геноме и необходимость клональной селекции лимфоцитов.

Клетки иммунной системы (лимфоциты) намного крупнее большинства своих оппонентов. Внешняя клеточная мембрана плотная, она изолирована от внешней среды. в. Внешняя клеточная мембрана представляет собой весьма прочную структуру, она надежно изолирует внутреннюю среду клетки и «без приказа» не пропускает практически ничего - даже воду. Поэтому для передачи наружу или внутрь любых сигналов клетке необходимы специализированные, находящиеся в мембране белки – рецепторы. Каждый такой рецептор кодируется своим геном. Управляя активностью гена, клетка контролирует появление на своей мембране соответствующего рецептора. Сигналом, активирующим рецептор, является связывание с ним лиганда - чаще всего (но не обязательно) другого белка, синтезируемого какой-то другой клеткой.

Лимфоцитам приходится нарушать центральную догму молекулярной биологии: из всего нескольких генов (правда, весьма больших и сложно устроенных) получать миллионы различных белковых продуктов.

Геном — диплоидный, т. е. в каждой клетке по 2 копии генома.

Геном построен из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и представляет собой «дистрибутив», содержащий длинный (3 Гб) одномерный текст со встроенной функцией двойного «зеркалирования» (вторая цепь ДНК представляет собой копию первой, в клетке содержатся две копии генома). Алфавит ДНК состоит из 4 букв (Т-дезоксиТимидин, C–дезосксиЦитидин, G-дезоксиГуанин, А-дезоксиАденозин), основная задача ДНК – сохранять наследственнную информацию в неприкосновеннности. При каждом делении клетка должна синтезировать полную копию всего генома, поэтому его размер не может неограниченно увеличиваться.

Диаметр двойной спирали ДНК – 2 нанометра. Длина ДНК, содержащейся в одной клетке

(если все хромосомы вытянуть и выстроить друг за другом) – около 2 метров. Геном состоит из генов — участков ДНК, кодирующих белки. Кодирование основано на 3-х буквенном вырожденном алфавите (4*4*4=64 комбинациям нуклеотидов соответствует 20 аминокислот) –это называется «трансляция». В качестве промежуточного носителя информации синтезируется («транскрибируется») рибонуклеиновая кислота (РНК) – временная копия гена, пригодная для трансляции. Наличие в клетке РНК даннного гена является показателем его активности. Весь набор активных генов (и соответствующих им РНК) - «транскриптом»

- отражает специализацию и функциональное состояние клетки.На геном можно смотреть как на «поваренную книгу», содержащую гены - рецепты белков. Количество этих рецептов не превышает 30 тысяч – «на всё про всё», включая структуру, ферменты, регуляцию, передачу сигнала и т.д. Самые большие семейства однотипных генов – гены рецепторов запаха и сигнальных ферментов киназ (по нескольку сотен штук каждое). Однако втиснуть в геном готовые рецепты для всех специфических иммунных структур – нереально. Что-либо делать с геномом опасно, как известно, рак — результат повреждения генома.

Клональная селекция лимфоцитов — это, когда из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью. Аутореактивные лимфоциты удаляются в процессе клональной селекции. Лимфоциты, специфичные к чужеродным антигенам, активируются, пролиферируют и дифференцируются.

Антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов:

В-клеточный рецептор (BCR) содержит в себе антитело. Антитело есть основание BCR — константная часть (она отвечает за эффекторные функции и за взаимодействие с Fc-рецепторами). Далее, из основания выходят два ответвления, каждый из которых — это вариабельный домен, который отвечает за распознавание антигена.

Т-клеточный рецептор (TCR) – устроен немного проще, он представляет собой единичный вариабельный домен.

Расположение генов TCR и BCR в геноме человека:

Гены, кодирующие антигенные рецепторы Т и В лимфоцитов, расположены в нескольких компактных локусах на разных хромосомах. Все гены TCR и BCR имеют сходное устройство и содержат несколько групп вариабельных генных сегментов, а также генные сегменты, кодирующие константные части белковых цепей.

Распознавание антигенов антителами:

Антиген (antibody generator) - вещество, способное вызывать образование антител. Эпитоп - участок антигена, непосредственно контактирующий с антителом. В случае антигенов белковой природы, B-клеточные эпитопы часто бывают конформационными, т.е. состоят из несмежных участков полипептидной цепи и разрушаются при денатурации белка.

Классы антител:

Мышь: IgM, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgE, IgA,

Человек: IgM, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgE, IgA1, IgA2,

Курица: IgM, -, IgY, -, IgA,

Хрящевые рыбы: IgM, IgNAR, IgW, IgW (long).

Свойства иммуноглобулинов определяются их константной частью:

IgG - основные иммуноглобулины крови. Долгосрочный иммунитет, нейтрализация токсинов, проникновение через плаценту, активация комплемента, активация фагоцитов.

IgM - первая линия зашиты, эти антитела активированный В-лимфоцит производит первыми

IgA - секретируемое антитело. Защита на слизистых поверхностях.

IgE - нейтрализация паразитов. Аллергические реакции.

IgD - функция точно не известна. Присутствует на наивных В-лимфоцитах, необходим для

корректной активации В-клеток в герминальных центрах лимфоузлов.

3. Развитие и отбор наивных лимфоцитов в первичных лимфоидных органах.

Адаптивный иммунитет с точки зрения охраны правопорядка:

Развитие (= деление и дифференцировка, т.е. решение, "кем стать") иммунных клеток начинается в костном мозге. Предшественники Т-лимфоцитов мигрируют в тимус (θυμός = "гнев") и развиваются там (отсюда "Т"). В тимусе хранится информация не только о клетках, из которых он состоит, но о всех клетках в организме. Лимфоциты — очень подвижные клетки. В-лимфоциты млекопитающих все свое развитие проходят в костном мозге (bone marrow), а у птиц - в Фабрициевой сумке (лат. "bursa", отсюда "B"). Костный мозг и тимус - первичные лимфоидные органы, "полицейская академия" для специализированных иммунных клеток. Их покидают наивные лимфоциты, снабженные "фотороботом" возможного преступника.

Раковые клетки характерны тем, что они свои, поэтому организм не борется с ними. Система генерирует случайный «фоторобот» возможного «преступника» и дает его «наивному» лимфоциту. Если он не найдет «преступника» по «фотороботу», то умрет через несколько недель, если же найдет, то активируется система. Затем, после встречи, лимфоциты знают как бороться с противником. Данные лимфоциты, участвовавшие в войне, остаются живы надолго, так как только они знают как быстро победить этого врага и, знают, что он существует и несет в себе угрозу. Лимфоциты, которые способны взаимодействовать с «неродными» клетками, остаются в организме, чтобы сформировать еще больше таких защитников, а те, что взаимодействуют с родными клетками — их убивают, чтобы система не реагировала на свое.

4. Вторичные лимфоидные органы и чем там заняты лимфоциты.

Наивные лимфоциты мигрируют во вторичные лимфоидные органы, т.е. отправляются на "патрулирование". Там они встречаются с дендритными клетками, несущими фрагменты патогенов ("процессированные антигены") и производящими белки (молекулы ко-стимуляции, цитокины), которые сообщают об активации врожденного иммунитета. После встречи со специфическим антигеном ("преступник" совпадает с ранее выданным фотороботом), и при условии сильного сигнала врожденного иммунитета (охрана и свидетели подтверждают, что субъект покушался на общественный порядок) лимфоцит активируется и пролиферирует, что приводит к появлению популяции эффекторных лимфоцитов с идентичной антигенной специфичностью. В процессе иммунного ответа формируются долгоживущие клетки памяти. Это - опытные полицейские, готовые при встрече со своим старым знакомым обезвредить его быстро, эффективно и без лишнего шума.

Раковые клетки характерны тем, что они свои, поэтому организм не борется с ними. Система генерирует случайный «фоторобот» возможного «преступника» и дает его «наивному» лимфоциту. Если он не найдет «преступника» по «фотороботу», то умрет через несколько недель, если же найдет, то активируется система. Затем, после встречи, лимфоциты знают как бороться с противником. Данные лимфоциты, участвовавшие в войне, остаются живы надолго, так как только они знают как быстро победить этого врага и, знают, что он существует и несет в себе угрозу. Лимфоциты, которые способны взаимодействовать с «неродными» клетками, остаются в организме, чтобы сформировать еще больше таких защитников, а те, что взаимодействуют с родными клетками — их убивают, чтобы система не реагировала на свое.

5. Что такое антигенный эпитоп? С какими участками молекулы иммуноглобулина он взаимодействует?

Эпитоп - участок антигена, непосредственно контактирующий с антителом. В случае антигенов белковой природы, B-клеточные эпитопы часто бывают конформационными, т.е. состоят из несмежных участков полипептидной цепи и разрушаются при денатурации белка. Пептидные эпитопы могут находиться в любой части молекулы белка, не обязательно на поверхности.

6. Презентация внутриклеточных белков на MHCI, фрагментов патогенов на MHCII.

Кросс-презентация — это, когда внешние пептиды попадают в MHCI, а не MHCII.

Сборка молекулы MHCI из a-цепи и b2-микроглобулина осуществляется в эндоплазматической сети (ЭПС) с участием специализированных белков-помощников — шаперонов. Предсобранная молекула MHCI связывается с белками TAP (transporters associated with antigen processing). Ненужные цитоплазматические белки и продукты неудачной трансляции (defective ribosomal products, DRiPs) направляются для деградации в протеасому. Пептиды транспортируются в ЭПС при помощи белков-транспортеров TAP. Пептиды связываются с MHCI и представляются на внешней мембране путем экзоцитоза.

Распознавание антигенов Т-клетками:

abТ-клетки узнают линейные пептидные эпитопы, которые могут находиться в любой части молекулы белка, не обязательно на поверхности. Антигенный пептид образуется в ходе протеолитического расщепления молекулы белка. Пептид представляется на поверхности клетки в комплексе с молекулой MHC("major histocompatibility complex"). У человека эти молекулы также называются HLA ("human leukocyte antigen"). Именно такой комплекс и является лигандом для abTCR.

MHCII презентация:

Инвариантная цепь (Ii) связывается с MHCII, блокируя связывание эндогенных пептидов. В кислой эндосоме инвариантная цепь расщепляется, оставляя в комплексе с MHCII короткий пептид CLIP (class 2-associated invariant chain peptide). Антигены, попавшие в эндосому снаружи, деградируют до пептидов. Молекула HLA-DM связывается с MHCII, изменяя ее конформацию и освобождая от CLIP. Экзогенные пептиды связываются с MHCII и отправляются на поверхность путем экзоцитоза.

Антиген-презентирующие клетки умеют представлять антигенные пептиды в комплексе с молекулами MHCI, а не MHCII. Это явление называется кросс-презентацией, оно необходимо для эффективного цитотоксического ответа на вирусы, не заражающие антиген-презентирующие клетки, а также на злокачественные опухоли.

Цитотоксические Т-клетки несут на поверхности ко-рецептор CD8, который обеспечивает узнавание антигенов в комплексе с MHCI на поверхности клеток-мишеней, Т-хелперы, экспрессирующие ко-рецептор CD4, узнают антигены в комплексе с MHCII на поверхности антиген-презентирующих клеток.

Многие вирусы вполне могут заражать антиген-презентирующие клетки (АПК), и для борьбы с ними кросс-презентация (КП) не важна. А вот если вирус избегает заражения АПК, то становится непонятно, где Т-киллеры имеют шанс увидеть вирусный пептид в комплексе с MHCI. В этом случае АПК получают вирусный материал только извне, с фрагментами погибших зараженных клеток, и должны научиться "переправлять" пептиды из него в цитоплазму, а оттуда - на MHCI, это и есть КП.

Пептиды на MHCII узнают Т-хелперы, используя корецептор CD4. Но реальное уничтожение зараженных клеток производят Т-киллеры, снабженные корецептором CD8, который взаимодействует с MHCI. Сразу отправлять их "на задание" иммунная система не может себе позволить, т.к. система распознавания недостаточно специфична, и будет слишком много аутореактивности. В каких-то случаях может хватить интерлейкина-2, который делают Т-хелперы, но в большинстве случаев нужен также контакт с АПК и получение от нее костимуляторных сигналов. Вот в этот момент и нужно, чтобы вирусные белки оказались у АПК в цитоплазме, были бы там нарезаны на те же пептиды, что и в клетке-мишени и были бы представлены на MHCI. КП это обеспечивает.

Пытливый исследователь может спросить, а почему Т-киллер не убивает АПК, получив от нее все необходимые сигналы. Ответов на этот вопрос есть несколько. Во-первых, в момент первого контакта с АПК Т-клетка еще не способна убивать, говорят, что она не имеет "лицензии на убийство". Лицензию обеспечивают дополнительные сигнальные пути, которые запускаются дополнительными костимуляторными молекулами, которые экспрессируются на Т-клетке в результате этого контакта. Во-вторых, АПК умеют экспрессировать PD-L1 и тем смым защитить себя, подавив активность Т-клеток. В-третьих, при встрече с лицензированным Т-киллером АПК вполне может быть и убита.

7. Сигналы, которые требуются для полноценной активации лимфоцита.

8. Основные механизмы действия антител.

Основная функция В-лимфоцитов — распознавать антигены и производить антитела. В-лимфоцит, активно производящий антитела, называется плазматической клеткой.

Антиген — вещество, способное образовывать антитела.

9. Отличительные черты Т-хелперов и Т-киллеров.

Т-лимфоциты бывают нескольких типов:

-Т-киллеры, или цитотоксические Т-лимфоциты, CTL,

-Т-хелперы нескольких разных подтипов: Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg.

10. Клетки, обеспечивающие долговременную защиту и иммунологическую память.

Клетки памяти могут формироваться, по-видимому, из всех основных популяций лимфоцитов.

Беседа 3. Гариб Ф.Ю. Иммунный ответ. Новые глобальные инфекции. «Война и Мир» с патогенами.

1. Что означает термин «инфекция»?

Инфе́кция (позднелат. intectio заражение) - сложный патофизиологический процесс взаимодействия макро- и микроорганизма, имеющий широкий диапазон проявлений — от бессимптомного носительства до тяжелых форм инфекционной болезни. Термин «инфекция» употребляют также для обозначения возбудителя инфекционной болезни, проникновения его в макроорганизм (заражение), локализации возбудителя в организме (например, кишечная инфекция) и др.

Инфе́кция (infectio; лат. inficio, infectum напитывать, заражать) - биологическое явление, сущностью которого являются внедрение и размножение микроорганизмов в макроорганизме с последующим развитием различных форм их взаимодействия от носительства возбудителей до выраженной болезни.

2. Понятия эпидемия и пандемия. Приведите примеры.

Эпидемия - значительное превышение нормальной частоты случаев какого-либо заболевания или патологического состояния среди населения. Эпидемией называют также резкий подъем частоты определенного заболевания с последующим снижением в относительно короткий период времени. Например, до появления в 1963 коревой вакцины корь, распространяясь среди населения и поражая восприимчивых лиц, давала волнообразные подъемы заболеваемости. Вслед за вспышкой наступал период с относительно малым числом заболевших. Болезни с такой формой эпидемического процесса чаще всего инфекционные, т.е. передающиеся от человека к человеку или от животных к человеку. В 20 в. даже трудно представить себе те физические и нравственные страдания, которые приносили населению эпидемические заболевания в прошлом. В средневековой Европе они были причиной смерти каждого четвертого человека. Сегодня эпидемии в общем не столь широко распространены и смертоносны, как столетия назад, но тем не менее они продолжают возникать как следствие нарушений установившегося баланса между человеческими популяциями, условиями их существования и наличием возбудителей инфекционных заболеваний.

Пандемия — эпидемия охватывающая целую страну, или даже большие территории.

Пандеми́я (греч. Πανδημία — весь народ) — эпидемия, характеризующаяся распространением инфекционного заболевания на территории всей страны, территорию сопредельных государств, а иногда и многих стран мира (например, холера, грипп).

Пример:

Чума — острое природно-очаговое инфекционное заболевание группы карантинных инфекций, протекающее с исключительно тяжёлым общим состоянием, лихорадкой, поражением лимфоузлов, легких и других внутренних органов, часто с развитием сепсиса. Заболевание характеризуется высокой летальностью и крайне высокой заразностью. Смертность при бубонной форме чумы достигала 95 %, при лёгочной — 98-99 %. В настоящее время при правильном лечении смертность не превышает 5-10 %. Возбудителем является чумная палочка, открытая в 1894 году одновременно двумя учёными: французом Александром Йерсеном и японцем Китасато Сибасабуро. До настоящего времени на земном шаре сохраняется ряд природных очагов, в которых чума регулярно отмечается у небольшого процента обитающих там грызунов.

Известные эпидемии чусы, унёсшие миллионы жизней, оставили глубокий след в истории человечества:

• Юстинианова чума (541—700 годы) — занесена в Византию из Египта.

• Черная смерть — пандемия бубонной чумы, занесённая из Восточного Китая, прошедшая по Европе в середине XIV века (1347—1351 годы). Погибло до 34 млн человек (треть населения Европы).

• Третья пандемия — возникла в Китае, распространилась на все континенты благодаря торговым судам.

3. Когда и почему появились эпидемии в человеческом сообществе?

Возникновение вирусов, подобных СПИД, Эбола, похоже, является следствием разрушения экосистемы тропических лесов. Вырываясь из лесов, вирус проносится сквозь человечество, как эхо от криков умирающей природы. Возникает естественное предположение - не есть ли все эти вирусы ответом Природы человечеству? Человечества стало слишком много. Оно стало себе слишком много позволять. Эпидемии продолжают возникать как следствие нарушений установившегося баланса между человеческими популяциями, условиями их существования и наличием возбудителей инфекционных заболеваний. Запас генов вирусов и бактерий невероятно разнообразен, они служат для того, чтобы регулировать (уравновешивать) популяции (людей, животных, т. е. всего живого). Вирусы переселяются с животных на людей, так как регулируют численное количество популяции, они вынуждены это делать, так как люди и животные губят природу, т. е. место обитания всех (в т.ч. вирусов и бактерий).

4. Почему называют «иллюзией» основные победы над несколькими опасными инфекциями?

Общее количество умерших от инфекций — 17 млн. человек (при 59 млн. ежегодных смертей во всем мире). 40 новых инфекций возникло за 35 лет после ликвидации оспы в сер. 20 века, тогда возникла наивная иллюзия победы над миром микробов, ненадолго.

В середине ХХ века возникла иллюзия возможности полного искоренения инфекционных болезней. Поводом для этого были выдающиеся открытия:

➢ Создание методов иммунодиагностики инфекций

➢ Создание антибактериальных и противовирусных препаратов

➢ Разработка вакцин и лечебных сывороток

Искоренена натуральная оспа, взята под контроль заболеваемость брюшным тифом, чумой, холерой, сыпным тифом. Стали управляемыми дифтерия, полиомиелит, корь, коклюш, эпидемический паротит. Заболеваемость и смертность от инфекций снизилась в сотни раз!

У мирового сообщества появилась уверенность, что инфекционные болезни уже не представляют реальной угрозы. Потому системы эпидемиологического надзора перестали быть приоритетными. Однако, события последующих десятилетий убедительно свидетельствовали, что остановить процесс распространения инфекционных заболеваний не удалось. Сосуществование мира микробов с человечеством вступило в новую фазу.

5. Какие инфекции лидируют по темпам распространения?

Количество умерших:

1. Острая респираторная инфекция 3 905 000

2. Туберкулез 3 000 000

3. Диарея (в т.ч. дизентерия) 2 473 000

4. Малярия 1 500 000 - 2 700 000

5. СПИД 1 500 000

6. Гепатит B 1 156 000

7. Корь 1 010 000

8. Коклюш 355 000

9. Столбняк 310 000

10. Трипаносомоз (сонная болезнь) 150 000

6. Приведите примеры изменения поверхности патогена для «ускользания» от иммунных реакций.

Способы «ускользания» патогена от иммунной системы: а) образование капсулы (закрытие себя белками хозяина-носителя), б) способность изменения антигена на собственной поверхности (патогена). Все воспаления, расположенные выше лини рта — смертельно-опасны, т. к. инфекция может быть занесена в мозг (мозговые синусы). Эвазия - «ускользание микробов», т. е. это проесс, когда микробы могут выходить из макрофага и фагосомы.

Ускользание от иммунного разрушения:

– предотвращение слияния фагосом с лизосомами;

– подавление фагоцитоза.

7. Приведите примеры механизмов защиты микобактерий туберкулеза от разрушительного действия фагоцитов.

Микобактерии туберкулеза устойчивы к сухости, у них есть восковая капсула, поэтому они могут долго жить в обыкновенной пыли. Формирование грануломы предотвращает развитие туберкулеза, но инфекция сохраняется в организме.

8. Как сальмонеллы пользуются «бактериальным шприцем»?

Сальмонелла вызывает брюшной тиф. Сальмонелла стремится попасть в клетки эпителия кишечника, но эта часть (область) закрыта от внедрения патогенов. Но, она нашла выход, попадает туда через М-клетки, это единственный способ попасть туда. Сальмонелла вызывает диарею у человека, чтобы выбраться в водное пространство, так как через водное пространство происходит передача инфекции. «Бактериальный шприц» используется для прямого введения в клетку хозяина вирулентных дисрегулирующих и токсических веществ по механизмам секреции III и IV типов.

Беседа 4. Купраш Д.В. «Толерантность и аутоиммунные болезни. Противоопухолевый иммунитет»

1. Центральная и периферическая иммунная толерантность.

Толерантность — это когда что-то не нравится иммунной системе, но в силу установленных правил, организм не реагирует. Иммунологическая толерантность — это отсутствие специфической продуктивной иммунной реакции на конкретный антиген. Это не значит, что антиген не распознается, в силу толерантности, организм игнорирует это.

Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие специфической продуктивной иммунной реакции на конкретный антиген. Это не обязательно означает, что антиген не распознается. В дополнение к центральной толерантности к собственным антигенам, существует несколько уровней периферической. На каждом уровне действуют свои молекулярные и клеточные механизмы. Распознавание своего и чужого требует дополнительных сигналов от физиологического микроокружения (строма первичных лимфоидных органов) и системы врожденного иммунитета (костимуляторные сигналы, цитокины). Система распознавания не идеальна, поэтому необходим эволюционно приемлемый компромисс между толерантностью к собственным антигенам и эффективной защитой от патогенов. Недостаточная толерантность выражается в аутоиммунных заболеваниях и репродуктивных проблемах. Недостаточная защита - в хронических инфекциях и злокачественных опухолях.

2. Регуляторные Т-клетки - развитие и известные свойства.

3. Примеры иммунопривилегированных органов.

Иммунопривилегированные органы:

- мозг, глаз (жизненно важные органы, критически чувствительные к патогенным последствиям воспаления)

- семенники (функция размножения + сперматозоиды созревают, когда

периферия уже заполнена зрелыми лимфоцитами)

Многие органы и ткани используют те или иные механизмы, обеспечивающие

иммунную привилегию, для предотвращения иммунной атаки, например:

- волосяные фолликулы

- защечный мешок у грызунов

- плацента

4. Примеры аутоиммунных болезней человека.

а) Диффузный токсический зоб (болезнь Грэвса, Базедова болезнь)

б) Ревматоидный артрит

в) Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото)

г) Витилиго

д) Аутоиммунный диабет I типа

е) Аутоиммунная пернициозная (B12-дефицитная) анемия

ж) Рассеянный склероз

з) Гломерулонефри́т

и) Системная красная волчанка

й) Синдро́м Шегре́на

5. Клинические проявления и механизм развития ревматоидного артрита.

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА:

• Повышенный риск развития у носителей некоторых аллелей MHCII (HLA-DR4.

• Хроническое воспаление.

• Наличие аутоантител: IgM к IgGFc ("ревматоидный фактор"), и антител к цитруллинированным пептидам.

• Во многих случаях, восприимчивость к блокаде провоспалительных цитокинов(ФНО) и к деплеции В-лимфоцитов (но не Т-лимфоцитов).

6. Иммунная толерантность при беременности и ее нарушения.

Плод - это аллотрансплантат, который не отторгается.

Сбой механизмов толерантности при беременности может выражаться как в первичном иммунном ответе (конфликт по антигенам системы АВО, когда мать имеет первую группу крови, а плод – вторую), так и в иммунизации с эффектом памяти (резус-конфликт).

Плацентарные млекопитающие рождаются с незрелым иммунитетом.

Резус-конфликт (объяснение):

Резус-положительный отец + резус-отрицательная мать = во время родов, у резус-отрицательной матери в кровь попадают антигены резус-положительного плода. В организме матери начинают вырабатываться антитела к этим антигенам. В итоге, во время вынашивания второго резус-положительного плода, антитела, через плаценту, попадают в кровь плода и начинают разрушать его эритроциты.

7. Группы крови, резус-фактор и связанные с ними проблемы.

Резус-конфликт (объяснение):

Резус-положительный отец + резус-отрицательная мать = во время родов, у резус-отрицательной матери в кровь попадают антигены резус-положительного плода. В организме матери начинают вырабатываться антитела к этим антигенам. В итоге, во время вынашивания второго резус-положительного плода, антитела, через плаценту, попадают в кровь плода и начинают разрушать его эритроциты.

Группа крови — пример аутотолерантности. Геном — диплоидный. Аглютинины — естественные антитела, вырабатываются к антигенам основной группы крови. Разные группы крови не переливают людям в больницах, но есть «школьная схема», какие группы крови и кому можно вливать, замещая основную, но это осуществимо только в самых экстренных случаях, чтобы избежать немедленной смерти.

8. Отторжение трансплантатов и как с этим можно бороться.

Происхождение лимфоцитов, отторгающих аллогенный трансплантат: лимфоциты, способные реагировать с антигенами донора, отсутствующими у реципиента, не удаляются в ходе клональной селекции.

Причины, по которым MHC-несовместимые трансплантаты интенсивно отторгаются:

Периферические Т-лимфоциты реципиента прошли селекцию в присутствии определенного набора молекул MHCI (6 штук из сотен возможных). Они распознают антигены в комплексе с этой молекулой с разумным сродством. Клетки, имевшие TCR с высоким сродством к MHCI, удалены в ходе негативной селекции. Однако среди прошедших селекцию Т-клеток осталось много таких, у которых TCR имеет высокое сродство к другим вариантам MHCI, в том числе к тем, что имеются на клетках донорского органа. Эти Т-клетки начинают атаку на донорские клетки - массированную и быструю, не требующую никаких дополнительных сигналов. Чем сильнее отличаются молекулы MHC - тем больше будет таких клеток и тем сильнее реакция.

Хорошее совпадение молекул MHC еще не устраняет проблему отторжения, ведь у донора (если это не однояйцевый близнец) имеется множество белков, отличающихся от белков реципиента. Некоторые из них будут содержать иммуногенные пептиды, которые будут процессироваться и представляться на MHC. В любом случае, проблему представляет Т-клеточное распознавание. Наиболее эффективным препаратом для его подавления является циклоспорин А и его производные - вещества, прицельно отключающие активацию транскрипционного фактора NFAT, характерного для активированных Т-клеток. При пересадке иммунных клеток или их предшественников возможно другое иммунологическое осложнение: реакция трансплантата против хозяина. В тяжелых случаях может приводить к смертельному исходу.

9. Роль вирусов в развитии рака.

В 1909 году Пауль Эрлих выдвинул гипотезу иммунного надзора над опухолями.

В 1910 году Фрэнсис Пейтон Раус открыл вирус, вызывающий саркому (опухоль соединительной ткани) у кур. Как выяснилось позже, это был первый надежно охарактеризованный онкогенный вирус, RSV. Нобелевская премия : 1966 год.

Лев Александрович Зильбер (1894 -1966)

Работая над вирусной теорией рака, Зильбер столкнулся с невозможностью выделить вирус из опухоли. Однажды случайно погибла одна из подопытных крыс, и при вскрытии Зильбер обнаружил у нее маленький узелок молодой опухоли. Он отфильтровал зараженные клетки и перенес полученный экстракт на здоровую крысу. Через некоторое время у нее начала расти

опухоль. Зильбер догадался, что вирус может присутствовать в опухолях только на ранних стадиях – он лишь запускает процесс болезни, а затем исчезает. Главный принцип его гипотезы – вирус не противостоит хозяйской клетке, не размножается в ней – он взаимодействует с ней, меняет ее наследственные свойства, превращая в опухолевую, а затем исчезает.

Всего более 2 млн случаев в год раковых заболеваний, связанных с инфекциями (почти 20% всех раковых заболеваний): 25% случаев рака ротовой полости через вирус папилломы, 80% случаев рака печени через вирус гепатита В и С, 80% случаев рака желудка через Helicobacter pylori, 10% случаев рака желудка + 10% неходжскинской лимфомы + 30% ходжскинской лимфомы через вирус Эпштейна-Барр.

10. Иммуноредактирование злокачественных опухолей.

Злокачественные опухоли подвергаются иммуноредактированию.

В большинстве случаев не отторгаются.

Задача иммунотерапии опухолей - научиться "пробивать" толерантность, переключить иммунный ответ с супрессивного на продуктивный.

Беседа 5. Недоспасов С.А. На каком языке (и о чем) говорят между собой клетки иммунной системы? Лимфоидные органы: от родильного дома до школы и далее.

1. Как клетки иммунной системы общаются друг с другом?

Клетки иммунной системы общаются друг с другом языком межклеточного общения, языком межклеточного общения, в иммунной системе, являются цитокины и хемокины специализированные белковые молекулы.

Цитокины и хемокины (часть множества цитокинов) — представляют собой язык межклеточного общения в иммунной системе, т. е. это сигналы, которые дают цитокины другим клеткам. Примеры сигналов:

1. дифференцировка (превращение в другие клетки) (пример регулируемой дифференцировки - гемопоэтины);

2. активация (задействование, выведение из состояния покоя);

3. миграция (ею руководят хемокины);

4. смерть (например апоптоз или взрыв клетки и воспаление и т. п.).

Цитокины задают программу (сигнал), для определенного развития клетки, но важно, что клетка может пройти данный процесс и в обратном порядке, т. е. процесс изменения обратим.

Хемокины, как аналогия запаха, т. е. хемокины издают «запах», который передается при помощи молекул. Рецепторы запаха были изучены около 20 лет назад. Очевидно, что чем ближе источник запаха, тем выше его (запаха) концентрация. Аналогично этому, клетка, чувствуя сигнал, идет на него, т.е. движется в его направлении. В данном случае движущей силой будет сигнал (как запах, который манит). Таким образом они притягиваются (приманиваются) к воспалению. Цитокины — секретируемые полипептиды, участвуют в передаче сигналов между клетками. Действуют локально (паракринно или аутокринно), во многом аналогичны гормонам (действуют дистально). Действуют через высокоаффинные рецепторы. Могут продуцироваться многими видами клеток. Пролиферация, дифференцировка, активация, выживание — проходит через каскады, приводящие к активации транскрипционных факторов, т. е. через транскрипцию генов. Программируемая клеточная гибель (апоптоз, некроз, некроптоз, аутофагия), происходит в т.ч. при отсутствии сигналов выживания через специальные сигнальные каскады. Миграция происходит благодаря специальным сигнальным каскадам, т. е. клетка меняет свое изначальное направление, при этом меняя перед и зад, к тому же «наполняется» желанием движения (в крайнем случае ползком или хотя бы, в случае неспособности двигаться, быть преисполненной желания к осуществлению движения). Около 100 штук цитокинов всего существует (хемокинов тоже около 100). Биотехническая промышленность развита, сейчас возможно производить цитокины в килограммовом количестве. Иммунный ответ может возникнуть, если не знать конкретное место применения, т. е. чтобы цитокин был в нужном месте и в нужное время, и в нужной дозировке. Рецепторы для цитокинов есть на многих клетках, но не на всех. При системном применении неизбежны нежелательные побочные эффекты, т. е. недостаточно просто выпить «выращенные» цитокины и ожидать положительного эффекта, в лучшем случае станет лучше, в худшем будет «вагон» нежелательных реакций. Многие цитокины для «кондиционирования» клеток перед адаптивным переносом при клеточной терапии вводятся внутривенно, через катетер. Можно получить клетки в нужном количестве при определенном воздействии, но количество будет рассчитано только примерно, а не точно. Сложно добиться воздействия только на необходимые клетки. Сейчас есть возможность производства в килограммовом количестве, но человеку нужны миллиграммы, поэтому нескольких килограмм хватит на целую страну. Бывают случаи, когда цитокины вырабатываются в неограниченном количестве самим организмом и это плохо сказывается на самом организме, поэтому существует блокировка цитокинов.