Практическая значимость исследования.
Данные, представленные в диссертационной работе, позволяют получить ряд сведений о характере и интенсивности шизофренического процесса на основании структурной типологии, определить клинический и социальный прогноз при оказании специализированной психиатрической помощи детям, страдающим шизофренией с ОКР.
Результаты исследования позволяют оптимизировать лечебные мероприятия, направленные на редукцию болезненных проявлений.
Количественную оценку уровня IR-SERT на мембранах тромбоцитов больных с ОКР в рамках шизофренического процесса, манифестирующего в детском возрасте, возможно использовать в качестве предполагаемого маркера тяжести состояния при поступлении и в процессе лечения.
Апробация работы.
Результаты диссертационной работы были представлены в форме докладов на УКонференции молодых ученых памяти А.В. СнежневскогоФ, проведенной в НЦПЗ РАМН (июнь 2000 г.), на VII национальном конгрессе УЧеловек и лекарствоФ (Москва, апрель 2000 г.). Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН 31 мая 2001.
Публикации по теме диссертации.
По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе в УЖурнале неврологии и психиатрии им. КорсаковаФ. Список публикаций приводится в конце автореферата.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на .Е страницах машинописного текста и содержит введение, 6 глав: -обзор литературы по теме исследования, -характеристика материала и методов исследования, -общие закономерности клинической динамики ОКР в структуре шизофренического процесса в детском возрасте, -клиническая типология состояний с преобладанием ОКР в структуре шизофрении, манифестирующей в детском возрасте, -биохимический анализ состояния серотониновой системы больных шизофренией с ОКР, манифестирующей в детском возрасте, -принципы терапии; заключение, выводы, библиографический указатель - 170 источников (из них 67 отечественных, 103 зарубежных). Приложение содержит 4 таблицы, 7 рисунков.
Результаты исследования
В результате клинико-динамического и статистического анализа данных, полученных по исследованной группе больных, было установлено, что структура синдромальных связей ОКР определяется характеристиками шизофренического процесса: уровнем негативных расстройств, сформировавшихся в доманифестном периоде, темпом прогредиентности и типом течения шизофренического процесса.
Клинические картина доманифестного периода, объединяющего трудно разграничимые в детском возрасте преморбид и инициальный этап заболевания (ёрьева О.П. 1970), исследованных больных была неоднородной. Основные стереотипы развития заболевания на доманифестном этапе характеризовались: -шизотипическим дизонтогенезом с условно-реактивными неврозоподобными эпизодами; -шизотипическим дизонтогенезом с аутохтонными психопатологическими расстройствами; -прогредиентным шизотипическим дизонтогенезом.
Условно-реактивные состояния, развивавшиеся вслед за психо- или соматогенией, отличались непродолжительностью, в их структуре присутствовали стертые депрессивные расстройства, транзиторные неврозоподобные нарушения- тики, преходящие явления логоневроза, психосоматические расстройства в виде вегетато-сосудистых нарушений, неврозоподобного энуреза. Ёти состояния формировались на фоне искаженного по шизотипическому типу личностного развития с чертами сенситивности, дисгармонического инфантилизма.
Аутохтонные психопатологические расстройства (аффективные, гипердинамические нарушения, патологическое фантазирование, эпизоды ночных страхов) выявлялись с раннего периода развития, носили стертый характер и не приводили к декомпенсации. Предположительно, в ряде случаев, такие состояния развивались после перенесенных ранних эпизодов с неразвернутой психопатологической картиной, описанных в литературе как УмикроэпизодыФ (Каменева Е.Н., 1959, Козлова И.А. 1967), Устертые шубыФ (Вроно М.Ш. 1971), Уфорпост-синдромыФ (Asperger H., 1961). В рамках этих доманифестных состояний формировалось искаженное по шизотипическому типу развитие без признаков задержки, что свидетельствовало о стабилизации патологического процесса на определенном этапе и об относительно благоприятном течении заболевания.
В картине прогредиентного шизотипического дизонтогенеза, наряду с диссоциацией, выявлялись признаки задержки психического развития. Формирование подобных состояний можно связать этапом Унегативной шизофренииФ, предшествующим появлению очерченных приступов, в которых появляется продуктивная симптоматика, что часто характерно для динамики шизофренического процесса, манифестирующего в детском возрасте (Сухарева Г.Е. 1935, Вроно М.Ш. 1971).
В период клинической манифестации, симптомы ОКР выступали в структуре сложных симптомокомплексов и сохранялись в дальнейшей динамике заболевания в качестве ведущей симптоматики, обостряющейся в повторных приступах, или персистирующей в рамках непрерывного течения вялотекущей и приближающейся к параноидной (Козлова И.А.1999) шизофрении.
При типологической дифференциации обсессивно-компульсивных состояний учитывались характеристики текущего шизофренического процесса, определяющие особенности структуры ведущего обсессивно-компульсивного синдрома. Соответственно, исследуемые состояния были разделены на несколько клинических типов: 1 тип- ОКР, ассоциированные с расстройствами аффективного и неврозоподобного регистров; 2 тип - ОКР, ассоциированные с расстройствами параноидного регистра, 3 тип- ОКР, ассоциированные с инертными аффективными и негативными расстройствами.
1 тип- ОКР, ассоциированных с расстройствами аффективного и неврозоподобного регистров. К типологическому варианту отнесено 21 (48%) наблюдение (16 мальчиков, 5 девочек), все наблюдения диагностически соответствовали критериям неврозоподобной шизофрении. Средний возраст пациентов на момент определения в клинической картине ОКР составлял 7,3 +_1,3 лет. В большинстве наблюдений исследуемая симптоматика развивалась в период второго возрастного криза (7-8 лет).
Манифестации ОКР предшествовал период шизотипического дизонтогенеза с эпизодами условно-реактивных состояний и аутохтонных психопатологических расстройств. ОКР, характерные для данного типа, были представлены навязчивыми феноменами, Упоявляющимися преимущественно в эмоциональной сфереФ (Сканави Е.Е. 1954) - навязчивыми страхами и представлениями контрастного содержания, сопровождающимися ритуальным поведением, близким к Уцеленаправленным мерам защитыФ (Шюркуте А.А. 1987). Фабула ОКР носила обыденное содержание, расстройствам не была свойственна сложная система ритуалов.
Компульсивные симптомы преобладали у детей 7-11 лет и были представлены элементарными двигательными актами, двигательными ритуалами со слабо выраженным эго-дистонизирующим компонентом расстройства. Пациенты 13-15 лет имели как компульсивные нарушения, так и обсессивные, сопровождавшиеся отчетливым эго-дистонизирующим осознанием.
В психопатологической структуре ведущего синдрома, наряду с ОКР, выступали депрессивные расстройства, феномены тревожно-фобического ряда (генерализованная тревога, изолированные фобии, социальное тревожное расстройство), ипохондрические и деперсонализационные нарушения.
При преобладании тревожно-фобических расстройств, ОКР были представлены элементарными движениями и, по мере онтогенетического созревания,- ритуалами контроля, связанными с мерами предосторожности от несчастного случая, Уужасающими представлениямиФ (Кашникова А.А. 1973).
Наблюдения ОКР, связанные преимущественно с деперсонализационными расстройствами, были представлены сомнениями в завершенности действия, в ряде случаев- суждений, чувств, представлений (Janet P. 1903), которые сопровождались повтором обыденных действий- простых и сложных движений, ритуальными вопросами.
При преобладании ипохондрической окраски, компульсивная симптоматика усиливалась в ситуации возможного соприкосновения с инфекцией, сопровождалась ритуалами контроля и, со временем, усложнялась сомнениями и овладевающими представлениями, к которым присоединялись расстройства, свидетельствующие об эндогенно-процессуальной трансформации (соматопсихическая деперсонализация с явлениями эссенциальных сенестопатий). Генерализация ритуалов была связана с присоединением сенситивных идей отношения. При полной доступности мотивов поведения, наблюдалось увеличение числа избегаемых объектов. В структуре подобных состояний ОКР сближались со сверхценными идеями по аффективной заряженности, некорригируемости поведения. Выявлялись острые нарушения мышления (персеверативность, обстоятельность с отвлекаемостью на побочные ассоциации).
ОКР в рамках выделенного типа не носили упорного характера, течение заболевания было приступообразным, отмечались продолжительные ремиссии с восстановлением адаптационных возможностей пациентов. По истечении приступа выявлялись дефицитарные изменения в виде искаженного развития с нажитыми ананкастными и мозаичными психопатоподобными чертами, которые в дальнейшем не обнаруживали тенденции к прогредиентному углублению.
Ко 2-му типу - ОКР, ассоциированных с расстройствами параноидного регистра - отнесены состояния, в психопатологической структуре которых наряду с ОКР выявлялись параноидные феномены.. В типологическую группу включены 14 (23%) наблюдений (8 мальчиков, 6 девочек в возрасте от 9 до 14 лет, средний возраст 13 +_1,8 лет. Состояния развивались в период затяжных приступов в рамках шизофрении, приближающейся к параноидной (в соответствии с МКБ- шизофрения (детский тип). Манифестному состоянию предшествовал период шизотипического дизонтогенеза без признаков дефицита психической активности с условно-реактивными состояниями.
ОКР были представлены агрессивными обсессиями, обсессиями заражения и соматическими обсессиями (CY-BOCS, Goodman с соавт. 1997), сопровождающимися соответственно повтором действий, ритуалами мытья, избегания, сравнения. Обсессивный компонент постепенно принимал мономорфный характер и сопровождался генерализацией ритуалов. ОКР в рамках выделенного типа характеризовались как частичным перекрыванием обсессивной симптоматики расстройствами параноидного регистра, так и полной трансформацией обсессивных расстройств в параноидные.
В первом случае генерализация и систематизация ОКР реализовалась по пути усиления ассоциаций, вызываемых окружающими предметами (Завидовская Г.И. 1971). Круг ассоциаций активно дополнялся участием механизмов воображения: устрашающие представления или опасения заражения, изменения внешнего вида и т.п. вызывали ранее индифферентные объекты, которым больными приписывались фантастические свойства. Состояния сопровождались отрывочными галлюцинациями воображения. Больные утрачивали эго-дистонизирующий компонент симптомов ОКР, мотивы их поведения становились недоступными, ритуалы прежней фабулы принимали характер бредового поведения.
Во втором- обсессивная симптоматика полностью замещалась параноидной с изменением фабулы расстройств: выявлялись отрывочные интерпретативные элементы бреда Учужих родителейФ, отравления, телесной метаморфозы.
Течение заболевания носило приступообразно-прогредиентный характер в рамках шизофрении, приближающейся к параноидной. В период ослабевания параноидной симптоматики навязчивые расстройства вновь выступали на первый план в клинической картине, с частичной утратой эго-дистонизирующего компонента расстройства, что было связано с формированием достаточно выраженных постприступных негативных изменений.
3 тип - ОКР, ассоциированные с инертными аффективными и негативными расстройствами, выступали на фоне достаточно отчетливых негативных изменений, диссоциированного развития с мозаичными психопатоподобными чертами и дефицитом психической активности, близких к УолигофреноподобномуФ дефекту. Состояния формировались в рамках непрерывного течения вялотекущей и приближающейся к параноидной шизофрении.
В типологическую группу включены 25 (19 %) наблюдений (3 девочки, 22 мальчика). Формированию очерченных состояний с обсессивно-компульсивными симптомами предшествовал период прогредиентного шизотипического дизонтогенеза (17 пациентов). Сходные по клинической структуре ОКР выявлялись в рамках постприступных состояний шизофрении, приближающейся к параноидной (8 пациентов). Возраст пациентов на момент выявления в клинической картине расстройств выделенного типа в среднем составлял 13,8 +_1,2 лет.
ОКР характеризовались частичным, формально признаваемым эго-дистонизирующим компонентом расстройства, без попыток сопротивления симптомам, в ряде наблюдений критические мотивы не достигали онтогенетического формирования из-за раннего появления негативных нарушений. ОКР сопровождались выраженными негативными изменениями: когнитивными нарушениями, снижением социальной направленности поведения, грубым эгоцентризмом. В большинстве наблюдений ОКР были представлены субкатегорией расстройств Ус преобладанием компульсийФ. Компульсивная симптоматика носила выраженный процессуально-трансформированный характер и приобретала феноменологическое сходство с кататоническими стереотипиями (Jahrreiss W. 1926. Шюркуте А.А. 1987) по характеру импульсивности, аффективной опустошенности. Компульсивные расстройства были представлены элементарными двигательными актами, стереотипными ритуальными вопросами, инертными ритуалами мытья, ментальными ритуалами- представлениями защитного характера нелепого содержания. Выступавшие в структуре предшествовавших приступов сомнения принимали характер руминации. В целом, ритуалы характеризовались амбитендентностью и вычурностью, аутоагрессивной направленностью, принимавшей хронический импульсивный характер. Симптоматика отличалась стойкостью, сопровождалась инертными УнажитымиФ биполярными аффективными расстройствами и частично сохранялась в период неполных терапевтических ремиссий.
Таким образом, представленная в исследовании типология состояний с преобладанием ОКР, формирующихся в клинической картине шизофрении, манифестирующей в детском возрасте, позволяет предполагать темп прогредиентности и характер течения заболевания, прогнозировать глубину формирующихся негативных изменений и тип предполагаемой ремиссии.
В рамках проводимого исследования предпринято сопоставление биохимических параметров серотонинэргической системы с клиническими проявлениями ОКР в структуре шизофрении, манифестирующей в детском возрасте. В исследовании были получены данные о % содержании IR-SERT тромбоцитов у больных с ОКР, проведен корреляционный анализ между уровнем IR-SERT и тяжестью клинического состояния больных, оцененного по клиническим шкалам CY-BOCS и PANSS.
Исследованная группа пациентов в состоянии клинического обострения симптоматики не показала достоверных отличий в состоянии IR-SERT тромбоцитов по сравнению с контрольными значениями. Пациенты в состоянии ремиссии характеризовалась заметным снижением уровня IR-SERT тромбоцитов как по сравнению с контрольными значениями, так и по сравнению с группой в состоянии клинического обострения (р<0,011).
Ёти данные могут свидетельствовать о снижении функциональной активности белка-переносчика и, как следствие, о повышении концентрации серотонина в синаптических щелях нейронов ЦНС, т. е. об активации серотониновой системы у больных в процессе лечения. Таким образом, гипофункция серотониновой системы коррелирует, а возможно является причиной, обострения клинического состояния. Хроническая блокада белка-переносчика приводит к снижению содержания IR-SERT и, как следствие, нормализации активности серотониновой системы. При этом наблюдается достоверная редукция тяжести состояния больных. Таким образом, появляется возможность количественной оценки состояния больных не только при поступлении, но и в процессе лечения.
Выявленные корреляционные связи между клиническими параметрами и IR-SERT также свидетельствуют о вовлеченности серотониновой системы в патогенез ОКР. Ёто позволяет обосновать широкое использование психотропных препаратов, высоко селективных к серотониновой системе (СИОЗС, атипичные нейролептики) в качестве предположительного патогенетического лечения подобных состояний у детей.
В рамках настоящего исследования, на этапе активной терапевтической реабилитации пациентов с ОКР в картине шизофренического процесса, манифестирующего в детском возрасте, использовались методики комбинированной терапии с применением препаратов, обладающих способностью избирательного воздействия на функциональную активность серотониновой системы.
Принципы психофармакотерапии строились с учетом выявленных особенностей клинической структуры состояний.
В терапии ОКР, формирущихся в рамках 1 клинического типа, использовались антидепрессанты группы СИОЗС (флуоксетин до 40 мг/сут., сертралин до 100 мг/сут.) в сочетании с атипичными нейролептиками (рисполепт в терапевтической дозе, предполагающей преимущественное воздействие на 5 НТ 2 рецепторы -до 3-4 мг/сут.), а также производные бензодиазепина (клоназепам до 2-4 мг/сут.). Возможно комбинированное сочетание антидепрессанов группы СИОЗС с традиционным нейролептиком - трифлуоперазином (стелазином до 10 мг/сут.).
Терапия состояний с преобладанием ОКР, отнесенных ко 2 типологической группе, в рамках приближающейся к параноидной шизофрении, проводилась с использованием антипсихотических доз традиционных и атипичных нейролептиков- трифлуперазин (стелазин) до 30 мг/сут., клозапин (азалептин) до 100 мг/сут., рисполепт до 8 мг/сут. в сочетании с антидепрессантами группы СИОЗС и трициклическими антидепрессантами.
Терапевтическое воздействие на ОКР 3 типа было эффективным при комбинированном использовании атипичных нейролептиков (рисполепт до 8 мг/сут) с нормотимиками (карбонат лития до 1200 мг/сут под контролем концентрации препарата в плазме крови).
Таким образом, полученные в ходе настоящего исследования данные об эффективности различных психофармакологических препаратов в лечении ОКР в картине шизофрении, манифестирующей в детском возрасте, могут служить основой для оптимизации лечебных мероприятий на этапе лечебной и медицинской реабилитации больных.