Классификация неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств

НПР типа А можно предсказать на основе известного механизма действия препарата. НПР могут выражаться в чрезмерном проявлении желаемого эффекта препарата (гипотония при приеме противогипертонического препарата) или неспецифическом действии (антихолинергический эффект трициклических антидепрессантов).

ПРИМЕРЫ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ТИПА A образование токсических метаболитов (парацетамол); образование свободных радикалов (метилдопа); фототоксические и фотоаллергические реакции (сульфаниламиды);

Любой пациент с повышенной концентрацией препарата в плазме, что было обусловлено неправильным выбором дозы или нарушением клиренса, подвержен НПР типа А.

Таблица 16.Проявления НПР на фоне низменных фармакокинетических механизмов

Фармакокинетические механизмы	Фармакокинетические механизмы
дисфункция почек	нефро/ототоксичность, вызванная аминогликозидом
нарушения работы печени	пролонгированный седативный эффект бензодиазепинов
медленное ацетилирование	периферическая нейропатия, вызванная изониазидом
медленное гидроксилирование	периферическая нейропатия, вызванная пергексилином
кинетика с насыщением	атаксия, вызванная фенитоином
взаимодействия между лекарственными препаратами	желудочковая тахикардия, вызванная эритромицином/терфенадином

Некоторые пациенты подвержены НПР типа А при нормальной дозе препарата, у других - отрицательных реакций не возникает. Кроме того, заболевание человека может так изменить зависимость реакции организма от концентрации препарата, что НПР будет наблюдаться при нормальной концентрации лекарства (использование седативных препаратов при печеночной энцефалопатии).

Как предотвратить НПР типа А?

• Изучить историю болезни пациента для выяснения возможной предрасположенности.

• Использовать наименьшие дозы, при которых должен наблюдаться лечебный эффект.

• Корректировать дозу с ожидаемым терапевтическим результатом, например уровнем кровяного давления или INR.

• Корректировать дозу с оптимальной концентрацией в плазме (дигоксин).

• Корректировать дозу с функцией печени, почек, наличием других заболеваний и приемом других лекарств.

Как преодолеть НПР типа А?

• Снизить дозу.

• Выбрать препарат с другими фармакокинетическими характеристиками (например, метаболизируемый метопролол заменить на выводимый через почки атенолол).

• Рассмотреть другой способ приема (трансдермальный препарат заменить на пероральный).

• Заменить препарат на более специфичный (моклобемид на транилципромин).

• Назначить дополнительный препарат (аккуратно!) для подавления нежелательного эффекта (прием ингибитора декарбоксилаз (синемет, мадопар) при лечении леводопой).

• Назначить дополнительный препарат для снижения дозы основного препарата (мочегонные средства + β-блокаторы).

НПР типа В менее изучены и менее предсказуемы. Они могут носить серьезный характер и иметь различный механизм.

Таблица 17. Проявления НПР на фоне различной патологии

Патологические факторы	Проявления НПР
иммунологический эффект	аллергия на пенициллин
псевдоаллергия	астма при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)
генетический эффект	гемолизы при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
заболевание	сыпь при использовании амоксиллина для лечения инфекционного мононуклеоза
идиосинкразия	высокая температура тела, вызванная анестезией

Как предотвратить НПР типа В ?

• Изучить историю болезни пациента, особенно склонность к лекарственной аллергии

• Изучить наследственные факторы — аллергические и генетические заболевания.

• Избегать назначения препаратов, способных вызывать НПР при определенных заболеваниях, например, исключить клозапин при депрессии костного мозга.

Как преодолеть НПР типа В ?

• Прекратить прием препарата.

• Избегать одновременного приема химически родственных препаратов, например сульфонилуреазы и тиазидовых диуретиков.

• Не возобновлять прием препарата.

• Уведомить инстанцию, занимающуюся учетом НДЛ.

• Учитывать данные, зарегистрированные на браслете пациента (Medic-Alert bracelet).

ПРИМЕРЫ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ТИПА С: «эффект отмены» - гипертензия после резкого прекращения приема празозина, тахикардия после отмены β-адреноблокаторов; медленная нейролептическая дискинезия; пульмонофиброз, вызванный бромкриптином, фенитоином, метотрексатом; «обратная связь» при применении гормонов щитовидной железы, кортикостероидов.

ПРИМЕРЫ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ТИПА D: синдром Крейцфильда-Якобса, проявляющийся годы спустя после инъекций экстракта гормона роста; аденокарцинома у дочерей женщин, принимавших диэтильстильбестрол во время беременности; лимфоцитарная лейкемия при длительном использовании иммуносупрессантов.

Выраженность и направленность неблагоприятных побочных реакций зависит от используемого лекарства, состояния пациента и внешних факторов.

Таблица 18.Факторы, определяющие неблагоприятные побочные реакции

Факторы	Их характеристики
Лекарственное средство	Физико-химические свойства и фармакокинетические характеристики: - формообразующие ингредиенты, - биодоступность препарата. Доза Способ введения и длительность применения
Пациент и состояние его здоровья	Физиологические особенности: -пол, -возраст, -недостаточность питания, -беременность. Патологические особенности: -заболевание печени, -заболевание почек, -прочее. Аллергический статус. Генетическая предрасположенность.
Иные факторы	Параллельное назначение иных лекарственных средств: -количество, -вид лекарства. Загрязнение окружающей среды. Злоупотребление алкоголем. Курение.

К физиологическим показателям, изменяющихся с возрастом относятся:

• концентрация альбуминов в плазме,

• объем мышечной массы,

• объем жидкости в организме,

• сердечный выброс,

• функция почек,

• активность энзимов печени,

• моторная активность ЖКТ.

Таблица 19. Возрастные изменения Т_1/2 сульфаметоксипиридазина

Возраст	Т1/2 ,ч
Новорожденные	136
Дети от 1 месяца до 2 лет	54
Дети от 2 лет до 12 лет	51
Средний возраст	61
Престарелый возраст	98

Таблица 20. Распространенность фенотипа быстрого ацетилирования

Этническая группа	Быстрые ацетиляторы, %
Корейцы	89
Японцы	88-89
Китайцы	78-85
Тайванцы	72
Бирманцы	62
Африканцы	43-51
Европейцы	32-51
Египтяне	18

К сожалению, неблагоприятные побочные реакции являются либо следствием ошибок медицинских работников, либо несоблюдения рекомендаций врачей пациентами.

Таблица 21. Медицинские ошибки в стационарах

Кто допускает ошибки	Характеристика ошибок
Ошибки врачей	передозировка или меньшая доза препарата; назначение препаратов больным с аллергией; совместное назначение препаратов, взаимодействие которых приводит к неблагоприятным последствиям; путают названия препаратов (при их схожести).
Ошибки медсестер	введение не того препарата, который назначен; нарушение режима введения препарата; ошибка в лекарственной форме; путают название препарата (при их схожести).
Ошибки больных	не следуют рекомендациям врачей: принимают в меньшей или большей дозе, принимают не регулярно, вообще не принимают.

Заслуживает внимания тот факт, что 11% больных пожилого возраста поступают в стационары вследствие нарушения режима приема препаратов.

Всемирная Организация Здравоохранения постоянно уделяет большое внимание проблема безопасности лекарств, которая становится не только проблемой национальной безопасности отдельных стран, но и перерастает в серьезную глобальную проблему.

ВОЗ координирует и поддерживает деятельность национальных центров по контролю безопасности лекарств 86 различных стран мира, участвующих в Международной программе по мониторингу лекарств. Усилиями отечественных ученых, в частности, советника генерального директора ВОЗ, профессора В.К. Лепахина Россия является с 1999 года полноправным участником реализации специального проекта «Организация и развитие систем мониторинга лекарств в Новых независимых государствах Восточной Европы».

Основными задачами проекта является:

1. Оказание помощи странам ННГ в организации и совершенствовании работы национальных систем контроля безопасности лекарств.

2. Подготовка специалистов в области контроля безопасности лекарств.

3. Предоставление медицинским и фармацевтическим работникам информации о побочных действиях лекарств.

4. Создание сети национальных центров ННГ по контролю и безопасности лекарств.

5. Вовлечение национальных центров, участвующих в Проекте, в активное сотрудничество с Международной программой ВОЗ по мониторингу лекарств.

Самой главной задачей Программы мониторинга лекарств является раннее, насколько это возможно, обнаружение "сигналов" о проблемах в области безопасности лекарств. Такой сигнал определяется ВОЗ как "поступившая информация о возможной причинной связи между неблагоприятным событием и лекарством", которая не была выявлена ранее.

ВОЗ

• создала систему регулярного обмена информацией между государствами-членами о безопасности и эффективности фармацевтических препаратов с помощью сети специально назначенных национальных сотрудников по информации;

• обеспечивает оперативную передачу национальным органам здравоохранения новой информации о серьезных побочных реакциях на фармацевтические препараты;

• разрабатывает и распространяет руководящие принципы по созданию национальных центров мониторинга лекарств;

• проводит среди врачей и специалистов по мониторингу безопасности лекарств во всем мире подготовку в области применения новых и комплексных лекарственных средств (например, антиретровирусных препаратов);

• проводит работу со странами по усилению органов, контролирующих лекарства, и созданию систем отчетности о НПР;

• способствует налаживанию контактов между основными участниками (регулятивными органами, полицией, таможенными службами и т.п.) для борьбы с фальсифицированными лекарствами на национальном, региональном и глобальном уровнях.

Мониторинг безопасности лекарственных средств начинается на этапе их разработок и внедрения в практику. Обеспечение доступа к лекарствам должно сопровождаться обеспечением качества этих лекарств - это означает, что должны быть средства для контроля и проверки качества, безопасности и эффективности лекарств, в конечном счете, поступающих пациентам.

В соответствии с законодательством всех стран, фармацевтические компании должны проводить испытания своих лекарств на здоровых и больных добровольных участниках перед тем, как делать эти лекарства широко доступными. Признанной целью домаркетинговых клинических испытаний (испытаний, проводимых до того, как лекарство становится доступным для закупок) является установление следующих фактов:

• эффективно ли лекарство и насколько эффективно;

• имеет ли оно вредные побочные воздействия;

• в случае потенциального вредного воздействия - насколько оно серьезно и каково его соотношение с приносимой пользой.

Клинические испытания, как правило, предоставляют много информации о том, насколько эффективно лекарство от определенной болезни и какое потенциальное вредное воздействие оно может оказать. Тем не менее, такие испытания не предоставляют информации для более крупных популяций, отличающихся от группы людей, участвовавших в испытаниях, по возрасту, полу, состоянию здоровья, этническому происхождению и т.д.

В отношении многих лекарств - особенно это касается новых, комплексных препаратов - мониторинг безопасности не прекращается на стадии их производства; он должен сопровождаться тщательным мониторингом состояния пациентов и сбором дополнительных научных данных. Эта стадия мониторинга лекарств называется постмаркетинговым наблюдением.

К методам, используемым для выявления неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств, относятся:

• спонтанные сообщения,

• клинические испытания,

• активный мониторинг стационаров,

• рецептурный мониторинг,

• изучение по группам,

• сравнительное изучение.

Ряд факторов, влияют на количество сообщений. К ним относятся:

• период времени, прошедший после регистрации;

• заявление производителя при выпуске препарата на фармацевтический рынок;

• уровень развития системы оповещения о побочных реакциях;

• имидж организации, собирающей сообщения.

Таблица 22. Преимущества и недостатки метода спонтанных сообщений о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств

Преимущества	Недостатки
широкий охват; все препараты; госпитализированные и амбулаторные пациенты; неограниченные сроки изучения; возможность распределения пациентов по группам; не нарушает естественных ход событий; дешевизна.	сообщаются не все случаи; трудности с определением отсроченных реакций и реакций, происходящих на сложном фоне; не известна относительная частота реакций; личные предубеждения сообщающего.

При проведении клинических испытаний целесообразно регистрировать:

• нежелательные побочные явления,

• нежелательные побочные реакции,

• серьёзные побочные реакции,

• неожиданные побочные реакции.

При активном мониторинге стационаров собирают демографические, социальные и медицинские данные на всех поступающих в стационар пациентов.

Положительной стороной данного метода выявления неблагоприятных побочных реакций является получение всеобъемлющей информации об использовании лекарств в конкретном стационаре. Недостатками активного мониторинга стационаров является слишком большой объем информации, дороговизна и ограниченная применимость.

При рецептурном мониторинге собираются рецепты на новое лекарство, устанавливается контакт с лечащим врачом и врач сообщает о замеченных неблагоприятных побочных реакциях.

Преимуществом рецептурного мониторинга является:

• возможность обнаружения неожиданных побочных реакций,

• возможная оценка частоты реакций,

• возможность определить неожиданный позитивный эффект.

Изучение по группам предусматривает определение группы пациентов, принимающих препарат, и контрольной группы, а затем осуществляется сравнение между ними. Достоинством этого метода является определение частоты случаев и выявление причинности, а недостатком – требуется много времени и дороговизна.