I. Повышение внутриклеточного кальция ► Повышение цАмф:

• стимуляция β-адренорецепторов

• стимуляция аденилатциклазы

• ингибиция фосфодиэстеразы

► Механизм, не связанный с цАМФ:

• активация кальциевых каналов

• активация натриевых каналов

• инактивация калиевых каналов

► Мембранный насос:

• угнетение натрий-калиевой АТФ-азы

• угнетение натрий-калиевого обмена

► Другие механизмы

• стимуляция α-адренорецепторов

II. Повышение чувствительности сократительных белков к кальцию:

• усиление чувствительности миофиламентов к кальцию.

Основные эффекты сердечных гликозидов:

• усиливают и укорачивают систолу;

• удлиняют диастолу;

• подавляют возбудимость синусного узла;

• повышают возбудимость миокарда предсердий и желудочков;

• угнетают автоматизм синусного узла;

• замедляют атриовентрикулярную проводимость;

• суживают сосуды брюшной полости;

• расширяют сосуды почек, кожи, мозга;

• оказывают диуретическое действие;

• снижают активность симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем.

Механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов связан с их способностью взаимодействовать с натрий-калиевой АТФазой, находящейся на сарколемме и являющейся, по-видимому, рецептором для гликозидных кардиотоников. Это приводит к увеличению внутриклеточного содержания натрия и снижению ионов калия. Повышение внутриклеточной концентрации ионов натрия приводит к повышению его обмена с внеклеточными ионами кальция, что способствует увеличению свободного кальция. Свободные ионы кальция инакивируют тропониновый комплекс и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки. Это способствует соединению актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением кардиомиоцитов.

По скорости кардиотонического эффекта сердечные гликозиды располагаются следующим образом: целанид > дигоксин > ацедоксин > дигитоксин.

Вместе с тем, следует учитывать, что их эффект слабо проявляется при наличии активного воспалительного процесса (миокардит) и выраженных дистрофических изменениях (дилятационная кардиомиопатия). В последнем случае преодолеть низкую эффективность сердечных гликозидов можно путем улучшения трофики миокарда, используя анаболические гормоны, глюкозу, препараты калия, магния и др.

Пациентам с синусовым ритмом назначение дигоксина рекомендуется при сохранении симптомов сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией левого желуочка, несмотря на терапию ингибиторами АПФ и диуретиками^B. На сегодняшний день недостаточно данных в пользу применения дигоксина у больных с систолической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом, которые уже получают ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы и диуретики, а при тяжелой сердечной недостаточности - и спиронолактон.

Дигоксин и дигитоксин наиболее часто применяемые сердечные гликозиды. Они обладают сходными фармакодинамическими эффектами, но имеют разные фармакокинетические профили. Выведение дигоксина осуществляется через почки. В противоположность этому, выведение дигитоксина, метаболизируемого в печени, не зависит от функции почек, что имеет важное значение у больных с дисфункцией почек.

Дигоксин снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличивает плотность β₂ -адренорецепторов у больных с застойной сердечной недостаточностью. Основной положительный эффект дигоксина заключается в улучшении симптоматики и клинического статуса и, соответственно, в снижении риска госпитализации по поводу обострения хронической сердечной недостаточности без какого-либо влияния на прогноз заболевания.

Обычная суточная доза дигоксина внутрь составляет 0,25-0,375 мг, если уровень креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (у пожилых доза составляет 0,0625-0,125 мг, иногда 0,25 мг). При лечении хронических состояний нагрузочной дозы не требуется. Начинают лечение с 0,25 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней. Перед началом лечения оценивают функцию почек и уровень калия в плазме крови. При почечной недостаточности суточную дозу следует уменьшить в соответствии с ее выраженностью. Поскольку клиренс дигоксина близок к клиренсу креатинина, уровень последнего следует измерять или вычислять по формуле Cochroit и Gault.

Клиренс креатинина = (140- возраст) х масса (кг)22/ креатинин плазмы (мммоль/л)

Абсолютные противопоказания к применению сердечных гликозидов:

• интоксикация сердечными гликозидами,

• атриовентрикулярная блокада II и III степени,

• синусовая брадикардия менее 55 ударов в минуту

• гиперкальциемия.

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются брадикардия, синдром слабости синусового узла, синдром каротидного синуса, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гипокалиемия,

Относительные противопоказания к применению сердечных гликозидов:

• гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта,

• синдром слабости синусного узла,

• мерцательная брадиаритмия,

• атриовентрикулярная блокада 1 степени,

• постоянная AV - блокада 3 степени,

• синдром WPW (Вольф-Паркинсона-Уайта),

• гипокалиемия,

• почечная недостаточность в анамнезе,

• миастения,

• частичная желудочковая экстрасистолия у больных с ХНК, ранее принимавших СГ,

• частая желудочковая экстрасистолия у больных с ХНК, принимающих СГ,

• легочная недостаточность 2 и 3 степени.

Факторы, повышающие риск развития интоксикации СГ:

• гипокалиемия,

• гипомагниемия,

• алкалоз,

• гиперкальциемия.

Состояния и заболевания, повышающие риск развития интоксикации СГ:

• гипотиреоз,

• пожилой возраст,

• почечная недостаточность (для гидрофильных препаратов),

• печеночная недостаточность (для липофильных препаратов ),

• значительное увеличение левого желудочка.

Лекарственные препараты, повышающие риск развития интоксикации СГ:

• β-адреноменомиметики,

• соли кальция,

• салуретики,

• ацетазоламид,

• фенилбутазон.

Взаимодействие сердечных гликозидов с препаратами других групп.

Мочегонные, приводя к потере калия, могут усиливать действие сердечных гликозидов и увеличивать токсичность. Аналогичное действие может быть при сочетании гликозидов с препаратами других групп, приводящих к потере К и Mg: амфотерицин В, пенициллин G, сульфаниламиды, стероидные гормоны, гормоны гипофиза.

Антибиотики типа тетрациклина и эритромицина, антихолинергические средства и препараты кальция повышают чувствительность к гликозидам.

Антибактериальная терапия, изменяя микрофлору кишечника, вызывает превращение дигоксина в кардионеактивные соединения, что может привести к резкому изменению процесса дигитализации.

Сочетанное применение с антиаритмическими средствами может усиливать брадикардический эффект и провоцировать проаритмогенный. Проаритмогенный эффект гликозидов может возрастать при одновременном использовании их с препаратами типа резерпина, сукцинилхолина, симпатомиметиков, ингибиторов фосфодиэстеразы, трициклических антидепрессантов.

Одновременное использование препаратов для приема внутрь с антацидами или сорбентами (активированным углем) уменьшает всасывание гликозидов и тем самым снижает эффект. Уменьшение эффекта возможно при назначении сердечных гликозидов в сочетании с парааминосалициловой кислотой, фенитоином, метоклопрамидом, цитостатиками, сульфасалазином.

Вазодилататоры при хронической сердечной недостаточности

• Не существует специфических показаний для применения вазодилататоров при хронической сердечной недостаточности^А, однако их можно использовать в качестве дополнительных средств при лечении сопутствующей стенокардии и/или артериальной гипертонии^B.

• При непереносимости ингибиторов АПФ предпочтение следует отдавать антагонистам рецепторов к ангиотензину II перед комбинацией гидралазина и нитратов^А.

Вазодилататоры являются лишь дополнительным средством терапии хронической сердечной недостаточности. Сочетанное использование относительно высоких доз гидралазина (до 300 мг) и высоких доз изосорбида динитрата (до 160 мг) может оказывать определенное самостоятельное (без сопутствующего назначения ингибиторов АПФ) положительное влияние на прогноз, не влияя при этом на частоту госпитализаций по поводу СН.

Нитраты могут лишь применяться для лечения сопутствующей стенокардии или купирования острого диспноэ. Раннее развитие гемодинамической толерантности (тахифилаксии) к нитратам может произойти при частом приеме (каждые 4-6 ч) и гораздо реже при соблюдении интервала от 8 до 12ч или при одновременном использовании ингибиторов АПФ или гидралазина.

Позитивные инотропные препараты

• Применение всех позитивных инотропных агентов ограничивается использованием их в терминальной стадии сердечной недостаточности в качестве "моста" к трансплантации сердца или при остром нарастании сердечной недостаточности. Однако в процессе терапии могут возникать различные побочные реакции, влияние которых на прогноз до конца не определено.

• Курсовой или хронический прием таблетированных форм инотропных препаратов сопровождается увеличением смертности^А .

• Имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать применение дофаминергических препаратов при сердечной недостаточности.

Внутривенное введение инотропных препаратов используется для коррекции гемодинамических расстройств во время тяжелой декомпенсации сердечной недостаточности. Чаще всего с этой целью назначают добутамин.

Он обладает положительным инотропным действием, которое определяется стимуляцией β₁-адренорецепторов сердца. Дофаминомиметики (добутамин, допамин) при стимуляции соответствующих рецепторов активируют аденилатциклазную систему и повышают уровень цАМФ, которая взаимодействует с протеинат-киназой А, фосфорилирующей белки медленных кальциевых каналов. Активация Са²⁺-каналов ведет к увеличению свободных ионов кальция и усилению сокращения миокарда.

При терапии добутамином могут развиться тахифилактические реакции, а также увеличиться частота сердечных сокращений. Кроме того, зачастую препарат не обеспечивает должного вазодилатирующего эффекта. Подобные проблемы характерны и для других цАМФ-зависимых инотропных препаратов - амринона, милринона, эноксимона.

Положительный инотропный эффект кардиотоников негликозидовой природы (амринон, милринон, пимобендан, левосимендан) обусловлен их способностью ингибировать фосфодиэстеразу – фермента, разрушающего цАМФ. ЦАМФ взаимодействует с протеинаткиназой А, фосфорилирующей белки медленных кальциевых каналов. Активация Са²⁺-каналов ведет к увеличению свободных ионов кальция и усилению сокращения миокарда.

Амринон кроме положительного инотропного действия обладает мышечно-расслабляющим эффектом в отношении гладкой мускулатуры артериол, вен, бронхов, снижает пред- и постнагрузку сердца. Увеличивает минутный объем без одновременного повышения частоты сердечных сокращений и потребности миокарда в кислороде, снижает артериальное давление, общее периферическое сопротивление сосудов и давление в легочной артерии. Период полувыведения у здоровых - 3-6 часов, а у больных с сердечной недостаточностью - 5-8 часов. Амринон выделяется в неизменном виде почками.

Действие наступает через 10 минут и длится в течение 30 мин - 2 часов после прекращения внутривенного капельного введения. Можно вводить струйно. В рас-твор не следует добавлять другие препараты. При добавлении в препарат фуросемида образуется осадок.

Побочные явления: аллергия в связи с наличием в растворе метабисульфита натрия, тромбоцитопения, нарушения функции печени, лихорадка.

Противопоказания: повышенная чувствительность к бисульфитам, тяжелое стенозирование аорты или субаортальный стеноз у больных с гипертрофической кардиомиопатией.

Милринон действует аналогично амринону, но не вызывает тромбоцитопении. Имеются указания на меньшую эффективность и более выраженный аритмогенный эффект, чем у гликозидов наперстянки.

Инфузионная терапия милриноном при острой сердечной недостаточности не приводит к снижению частоты госпитализаций или сердечно-сосудистых эпизодов и сопровождается ростом побочных реакций (пароксизмальной мерцательной аритмии, гипотонии) по сравнению с плацебо. В исследованиях с таблетированными формами эноксимона, милринона, веснаринона и амринона неизменно отмечалось увеличение частоты возникновения аритмий и смертности.

Кратковременное использование (на период обостре¬ния сердечной недостаточности) нового инотропного препарата левосимендана из группы сенситизаторов кальция оказалось более безопасным по сравнению с добутамином.

Левосимендан - дериват пиридазинон-динитрала. Он связывается тропонином С кальцийзависимым образом и повышает реакцию миофибрил на кальций, меняя физиологическую реакцию взаимодействия тропонин С - тропонин J. Полагают, что препарат стабилизирует вызванные кальцием изменения конформации тропонина С, необходимые для активации сократительных белков. Левосимендан усиливает сократительную силу миокарда, ослабленную патологическим процессом, одновременно нормализует диастолическую функцию без изменений концентрации внутриклеточного кальция, накапливает цАМФ в кардиомиоцитах. Препарат действует лишь при достаточно высокой концентрации внутриклеточного кальция.

Гемодинамика при введении левосимендана характеризуется не только положительным инотропным эффектом, но и вазодилатацией как артериол, так и венул, уменьшением наклонности к аритмиям

Назначение левосимендана при острой сердечной недостаточности, развившейся во время острого инфаркта миокарда, сопровождается улучшением симптоматики и двукратным снижением смертности в течение первых 72ч.

Дофаминергический препарат ибопамин с симпатомиметической активностью не рекомендован для лечения хронической систолической сердечной недостаточности^B.

Внутривенное введение допамина показано для коррекции гемодинамических расстройств во время тяжелой декомпенсации хронической сердечной недостаточности. В малых дозах (скорость введения 3-5 мкг/кг в 1 мин) допамин может увеличивать почечный кровоток. При использовании дофамина в высоких дозах возможно сужение сосудов коры почек.

Антитромботические средства

На сегодняшний день имеется слишком мало доказательств благоприятного влияния антитромботических препаратов на смертность и частоту сосудистых осложнений у пациентов с сердечной недостаточности, за исключением двух ситуаций: при мерцательной аритмии, когда эффективность антикоагулянтов четко установлена^B; у пациентов, перенесших инфаркт, с целью вторичной профилактики (прием аспирина или пероральных антикоагулянтов).

У пациентов с хронической сердечной недостаточности высок риск тромбоэмболических осложнений, инсульта и других сосудистых событий. Поскольку ишемическая болезнь сердца - самая распространенная причина сердечной недостаточности, наиболее частым сосудистым осложнением сердечной недостаточности является окклюзия коронарных сосудов.

Пероральные антикоагулянты снижают риск развития инсульта у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, однако имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать назначение антитромботических препаратов пациентам с сердечной недостаточности с синусовым ритмом, даже если выявлен внутрисердечный тромбоз или имеются анамнестические указания на сосудистые осложнения.

В целом в силу явной нехватки данных рандомизированных клинических испытаний в настоящее время преждевременно делать какие-либо выводы не только о различиях между отдельными классами антитромботических препаратов, но и вообще о целесообразности использования антитромботической терапии при сердечной недостаточности. Мнения о целесообразности сочетанного использования аспирина и ингибиторов АПФ противоречивы.

Многим пациентам с острой декомпенсацией требуются госпитализация и соблюдение постельного режима. Рандомизированные клинические испытания, проведенные среди подобной категории пациентов, показали, что низкомолекулярные гепарины снижают риск тромбоза глубоких вен (по крайней мере, при назначении в высоких дозах) и они должны применяться у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, которым назначен постельный режим^B.

Антиаритмические препараты

Не существует каких-либо однозначных показаний к обязательному назначению антиаритмических препаратов при хронической сердечной недостаточности^B.

Показания к назначению антиаритмических препаратов у ряда пациентов включают мерцательную аритмию (в редких случаях трепетание предсердий), устойчивую и неустойчивую желудочковую тахикардию.

Следует воздерживаться от применения антиаритмических препаратов I класса, поскольку они оказывают проаритмическое действие на уровне желудочков сердца и неблагоприятно влияют на гемодинамические показатели и прогноз больных с сердечной недостаточностью^B.

Терапия β-адреноблокаторами снижает риск внезапной смерти при сердечной недостаточностиА. Антиаритмические препараты II класса могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с амиодароном или немедикаментозными средствами для лечения устойчивой или неустойчивой желудочковой тахикардии^B.

Амиодарон - противоаритмический препарат III класса эффективен при наиболее распространенных наджелудочковых и желудочковых аритмиях^B. Он способен восстанавливать и удерживать синусовый ритм у больных с сердечной недостаточностью и мерцательной аритмией даже при наличии дилатации левого предсердия, повышать эффективность электрической кардиоверсии и является средством выбора для лечения таких состояний. Амиодарон является единственным антиаритмическим препаратом, не оказывающим клинически значимого отрицательного инотропного действия.

Потенциальную выгоду от назначения амиодарона необходимо каждый раз сопоставлять с риском возникновения побочных явлений, таких как гипер- и гипотиреоз, гепатит, фиброз легких и нейропатия. Хотя риск этих осложнений был оценен как низкий в недавно проведенных плацебо-контролируемых исследованиях, прием меньших доз (100-200 мг/сут) уменьшает и этот риск. Рутинное назначение амиодарона пациентам с сердечной недостаточностью не показано^B. Прием дофетилида, нового антиаритмического препарата III класса, у пациентов с сердечной недостаточностью характеризуется высокой безопасностью, при этом какого-либо воздействия на прогноз отмечено не было ^B.

Фармакотерапия диастолической сердечной недостаточности.

На сегодняшний день накоплено слишком мало информации по вопросу лечения диастолической дисфункции, поэтому представленные ниже положения носят рекомендательный характер.

1. β-адреноблокаторы с целью снижения частоты сердечных сокращений и увеличения периода диастолы.

2. С аналогичной целью может применяться и верапамил. Некоторые исследования, проведенные с верапамилом, показали его способность улучшать функциональное состояние больных с гипертрофической кардиомиопатией.

3. Ингибиторы АПФ способны непосредственно улучшать релаксацию кардиомиоцита и растяжимость левого желудочка, а также оказывать долгосрочное благоприятное воздействие за счет регресса гипертрофии и нормализации артериального давления.

4. Диуретики полезны при объемной перегрузке сердца, однако их следует применять с осторожностью, чтобы не вызвать чрезмерного снижения величины преднагрузки и, соответственно, уменьшения ударного объема и сердечного выброса.

Диастолическая дисфункция в изолированной форме встречается сравнительно редко, чаще же наблюдается сочетание диастолических нарушений с той или иной степенью систолической дисфункции. Поскольку состояния, при которых возникает диастолическая дисфункция, весьма разнообразны у разных больных, создание унифицированных алгоритмов лечения проблематично.

При информировании пациента необходимо:

• сообщить ему, когда и как принимать лекарства;

• дать понятные ему рекомендации о названиях лекарств, дозах, частоте приема каждого лекарства;

• сообщить сведения о наиболее частных неблагоприятных побочных реакциях, о правильном реагировании на их появление (обращение к лечащему врачу);

• убедиться, что он все детали его режима фармакотерапии^D.

Фармакотерапевтическая профилактика внезапной смерти у больных с сердечной недостаточностью

Профилактика внезапной смерти у больных с гипертрофической кардиомиопатией и сердечной недостаточностью осуществляется:

• амиодароном^B,

• β-адреноблокаторами,

• верапамилом.

При первичной профилактике внезапной смерти у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и сердечной недостаточностью проявляющейся хронической недостаточностью кровообращения (ФВ<40%, снижение ВРС/SDNN<70 мс, снижение чувствительности к барорефлексу, наличие ППЖ) применяются:

• β-адреноблокаторы^A,

• ИАПФ^A,

• антагонисты альдостерона^B,

• статины^A,

• нитраты,

• препараты магния,

• ингибиторы фосфодиэстеразы,

• дигоксин,

• аспирин.

При вторичной профилактике внезапной смерти у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и сердечной недостаточностью, проявляющейся хроническим нарушением кровообращения и желудочковыми тахиаритмиями показаны:

• β-адреноблокаторы^C,

• амиодарон,

• антиритмики, блокирующие К-каналы,

• антиритмики, блокирующие Ca-каналы,

• антиритмики, блокирующие Na-каналы,

Для профилактики внезапной смерти с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью (обмороки, ФВ<40%, желудочковая экстрасистолия, неустойчивая желудочковая тахикардия, внезапная смерть в анамнезе, устойчивая желудочковая тахиаритмия) показаны:

• ИАПФ^B,

• β-адреноблокаторы^B,

• антагонисты рецепторов альдостерона^B,

• амиодарон.

На главную страницу курса

На главную страницу курса