Фармакотерапия диареи

К неотложным состояниям следует отнести острую диарею - заболевание, характеризующееся учащением стула с изменением его консистенции и длительностью не более двух недель.

Острая диарея по частоте встречаемости занимает второе место после респираторных инфекций.

Перечень возбудителей острой диареи обширен.

Таблица 142. Клинические формы диареи

Клинические формы диареи	Этиологический фактор
"Водянистая" диарея	V.cholerae, E.coli, Salmonella spp, B.cereus, C.perfringens, S.aureus; Rotavirus; G.lamblia, C.Prvum
"Кровянистая" диарея (дизентериеподобный синдром).	Shigella spp, E.coli, V.parahaemolyticus, S.enteritidis, Aeromonas spp., Plsiomonas spp., Y.enterocolitica, Campilobacter spp., C.jejuni, C.difficile; E.histolytica
"Диарея путешественников".	Все известные кишечные

Патегенетически можно выделить осмотическую, секреторную и эвакуаторную диарею.

Осмотическая диарея - нарушение переваривания или поглощения питательных веществ. Непереваренные питательные вещества создают осмотическое давление в просвете кишки, что приводит к задержанию воды и диарее. Осмотическая диарея наиболее часто отмечается при пищевой перегрузке, но она также может быть связана с любым состоянием, при котором имеется дефицит ферментов или снижение количества энтероцитов, включая экзокринную панкреатическую недостаточность, легкие заболевания кишечника и вирусные болезни, вызывающие атрофию ворсинок кишечного эпителия и дефицит ферментов типа лактазы.

Секреторная диарея - увеличенная секреция жидкости в кишечник клетками в криптах Леберкюна, которая может быть вызвана бактериальными токсинами, продуктами разрушения бактериальной флорой желчных кислот и пищевого жира (непредельные желчные кислоты и гидроксильные жирные кислоты, соответственно).

Генез эвакуаторной диареи может быть связан либо с ускорением эвакуации из кишечника, либо нарушением его подвижности.

Ускоренная эвакуация кишечника возникает из-за повреждения слизистой. Дефект стенки кишечника может быть следствием серьезного воспаления или различных патологических состояний (болезни сердца, застоя лимфы), которые повышают в нем гидростатическое давление. Если увеличивается размер пор, то жидкость и белковая плазма диффундирует в просвет кишечника, вызывая потерю белка, энтеропатию и диарею.

Нарушение подвижности кишечника - дисбаланс сегментации, из-за которого нарушается перемешивание химуса и поглощение питательных веществ. Нарушение сегментации приводит к застою содержания кишечника, быстрому размножению бактерий и разрушению питательных веществ. Увеличенный объем фекалий стимулирует вторичные перистальтические сокращения, которые могут создавать впечатление гиперподвижности.

Фармакотерапия при острых диареях направлена:

• эрадикацию возбудителя инфекции;

• на снижение секреции электролитов эпителием кишечника и устранение массивной потери жидкости;

• увеличение абсорбции из просвета кишечника электролитов и питательных веществ и устранение повреждения щеточной каемки эпителия толстого или тонкого кишечника;

• снижение осмолярности кишечного содержимого и устранение дефицита сахаролитических ферментов;

• устранение нарушений моторики кишечника.

Таблица 143. Средства, применяемые для фармакотерапии диареи (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств [формулярная система].Выпуск VII, 2006)

Препарат	Степень доказательности	Торговое название	Показания
Смектит диоктаэдрический		Неосмектин Смекта	Симптоматическое лечение болей, связанных с заболеваниями пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, спазмы кишечника, острая и хроническая диарея, особенно у детей
Лоперамид	A	Лоперамид Имодиум	Симптоматическое лечение острой и хронической диареи

Выбор этиотропной фармакотерапии определяется этиологией диареи. Антибиотики назначаются только в случае тяжелой или персистирующей инфекции.

При "водянистой" диарее, вызванной бактериями, продуцирующими энтеротоксины, а также вирусами и простейшими, антибактериальная терапия не показана.

Антибиотики следует назначать при холере с целью сокращения периода выделения холерного вибриона и предотвращения распространения возбудителя в окружающей среде.

Антибактериальная терапия ко-тримоксазолом, ампициллином, тетрациклинами, налидиксовой кислотой или фторхинолонами показана при дизентериеподобном синдроме, патогенетической особенностью которого является наличие выраженного воспаления, подтверждаемого присутствием крови, гноя, слизи и лейкоцитов в фекалиях.

Таблица 144. Этиотропные препараты для лечения диареи

Препарат	Этиологический фактор	Режим	Примечание
Норфлоксацин	Shigella spp., Этероинвазивные E.coli Aeromonas spp. Plesiomonas spp. V.cholerae Salmonella spp. Campylobacter spp. Y.enterocolitica	По 0,4 г 2 раза в сутки в течение от 3-5 дней. По 0,4 г 2 раза в сутки до 5-7 дней.	Принимать на пустой желудок.
Ципрофлоксацин	Shigella spp., Этероинвазивные E.coli Aeromonas spp. Plesiomonas spp. Salmonella spp. Campylobacter spp. Y.enterocolitica S.typhi S.paratyphi A, B, C V.cholerae	По 0,4 г 2 раза в сутки в течение 5-7 дней. По 0,5 г 2 раза в сутки в течение 5-7 дней. По 0,5 г 2 раза в сутки в течение 10 дней 1,0 г однократно.	Принимать с пищей или на пустой желудок. Снижается печеночный метаболизм и клиренс теофиллина, кофеина, увеличивается антикоагулянтный эффект варфарина.
Офлоксацин	Shigella spp., Этероинвазивные E.coli Aeromonas spp. Plesiomonas spp. Campylobacter spp. Y.enterocolitica	По 0,2 г 2 раза в сутки в течение 3-5 дней. По 0,2 г 2 раза в сутки в течение 5-7 дней.	Принимать на пустой желудок.
Цефтриаксон	S.typhi S.paratyphi A, B, C Y.enterocolitica	По 2,0 г 1 раз в сутки в течение 10 дней. По 1-2 г 1 раз в сутки в течение 5 дней.	При употреблении алкоголя в период лечения цефтриаксоном возможна тетурамоподобная реакция.
Ко-тримоксазол	Shigella spp., Этероинвазивные E.coli Aeromonas spp. Y.enterocolitica	По 0,96 г 2 раза в сутки.	Принимать после еды.
Эритромицин	Campylobacter spp.	По 0,5 г 4 раза в сутки в течение 5 дней.	При желудочном расстройстве можно принимать с пищей
Доксициклин	V.cholerae	Внутрь 0,3 г однократно.	Можно принимать с пищей, молоком или газированными напитками. Взаимодействует с барбитуратами, карбамазепином, фенитоином.
Метронидазол	E.histolytica G.lamblia	По 0,75 мг 3 раза в сутки в течение 20 дней. По 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней	Принимать во время или после еды.

Патогенетическая терапия "водянистой" диареи направлена на поддержание водно-электролитного баланса, что достигается пероральной или парентеральной регидратацией.

Фармакологическая регидратация осуществляется осуществляется путем назначения углеводно-электролитных растворов внутрь. ВОЗ рекомендует применять для оральной регидратации растворы следующей прописи: 3,5 г NaCl, 2,5 г NaHCO3 (или 2,9 г цитрата натрия), 1,5 г KCl и 20 г глюкозы или ее полимеров (например, 40 г сахарозы или 4 столовые ложки сахара, или 50–60 г вареного риса, кукурузы, сорго, проса, пшеницы или картофеля) на 1 л воды. Это позволяет получить раствор, содержащий приблизительно 90 ммоль Na, 20 ммоль K, 80 ммоль Cl, 30 ммоль HCO3 и 111 ммоль глюкозы.

Помимо раствора, рекомендованного ВОЗ, можно использовать один из готовых растворов для оральной регидратации (цитроглюкосалан, регидрон, гастролит). Количество выпитой жидкости должно в 1,5 раза превышать потери ее с испражнениями и мочой.

Цитраглюкосолан – сухое вещество для приготовления раствора. В 1 пакете содержится натрия хлорида 1,75 г, калия хлорида 1,25 г, натрия цитрата 1,45 г, глюкозы 7,5 г. Содержимое пакета растворяют в 500 мл теплой кипяченой воды и принимают по 50 – 100 мл через каждые 3-5 мин в течение 3-5 ч.

Регидрон предназначен для лечения острой диареи, приводящей к дегидратации, содержит 3,5 г хлорида натрия, 2,5 г хлорида калия, 2,9 г цитрата натрия и 10 г глюкозы. Содержимое пакета растворяют в 1 л кипяченой воды. Приготовленный раствор дают пить больному после каждого жидкого стула. Средняя доза – 60 – 100 мл на 1 кг массы тела.

Гастролит содержит в 1 таблетке 0,03 г хлорида натрия, 0,075 г хлорида калия, 0,125 г бикарбоната натрия, а также 1,625 г декстрозы и 0,025 г сухого экстракта ромашки. Гастролит применяют в виде раствора: 2 таблетки препарата растворяют в 100 мл кипяченой воды. В первые 6 ч рекомендуется принять от 200 до 400 мл раствора.

К парентеральному введению жидкости прибегают при более тяжелой диарее. Однако даже в тяжелых случаях (например, при эпидемической холере), когда вода и электролиты должны замещаться в значительных количествах, дополнительное назначение внутрь глюкозо-электролитных растворов может существенно дополнять стандартную терапию электролитными растворами.

Среди средств, замедляющих моторику кишечника, следует выделить лоперамид. Препарат избирательно накапливается в гладкомышечных структурах и нервных сплетениях стенки кишечника, но в отличие от морфина не поступает в системный кровоток, несмотря на его всасывание в кишечнике. Это объясняется тем, что лоперамид попадает сначала по системе воротной вены в печень, где он интенсивно метаболизируется и конъюгируется, после чего экскретируется с желчью. В результате быстрого и почти полного метаболизма при первом прохождении через печень в крови определяются очень низкие уровни препарата (1–10 нг/мл или 0,3% от принятой дозы). Поэтому лоперамид, в отличие от других опиатов, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не дает центральных побочных эффектов. Период полувыведения лоперамида колеблется от 9 до 14 ч и составляет в среднем 10,8 ч.

Механизм антидиарейного действия лоперамида включает его связывание с опиатными рецепторами стенки кишечника. В результате чего происходит ингибирование высвобождения ацетилхолина и простагландинов, что приводит к снижению пропульсивной моторики кишечника и замедлению транзита его содержимого. Благодаря указанному эффекту уменьшается потеря жидкости и электролитов через желудочно–кишечный тракт, снижается потеря иммуноглобулинов, которые выделяются в просвет кишечника во время острой инфекционной диареи. За счет замедления пассажа по кишечнику повышается всасывание воды и электролитов, а также возрастает продолжительность действия иммуноглобулинов, играющих защитную роль.

Антидиарейный эффект лоперамида связан с его антисекреторным действием и его способностью повышать тонус анального сфинктера.

Лоперамид назначается в дозе 4 мг (2 капсулы) на первый прием и далее по 2 мг после каждого акта дефекации (максимальная доза при приеме препарата под наблюдением врача – до 16 мг в сутки, при самостоятельном приеме – до 8 мг в сутки). При лечении детей в возрасте 2–5 лет препарат применяют (только под контролем врача!) в жидком виде и дозируют из расчета 1 мерный колпачок (5 мл) на 10 кг массы тела 2–3 раза в сутки. Если на фоне лечения острая диарея не прекращается в течение 48 часов, то больной нуждается в проведении более детального обследования.

Лоперамид противопоказан при признаках крови и лейкоцитов в кале, т. е. при подозрении на инвазивный характер инфекционного агента.

Фармакологическим регулятором моторики кишечника является – синтетический аналог соматостатина - октреотид. Он может с успехом применяться при тяжелой форме секреторной и осмотической диареи различного генеза, его назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день.

К средствам симптоматической фармакотерапии также относятся адсорбенты, нейтрализующие органические кислоты, вяжущие и обволакивающие препараты (смекта, аттапульгит, таннакомп).

Смекта содержит диоктаэдрический смектит – вещество природного происхождения, обладающее выраженными адсорбирующими свойствами и оказывающее протективное действие в отношении слизистой оболочки кишечника. Будучи стабилизатором слизистого барьера и обладая обволакивающими свойствами, смекта защищает слизистую оболочку от токсинов и микроорганизмов. Назначается по 3 г (1 пакетик) 3 раза в день за 15 – 20 мин до еды в виде болтушки (содержимое пакетика растворяют в 50 мл воды). Учитывая выраженные адсорбирующие свойства препарата, смекту следует принимать отдельно от других лекарств.

Аттапульгит представляет собой природный очищенный алюминиево-магниевый силикат в коллоидной форме. Аттапульгит обладает высокой способностью адсорбировать патогенные возбудители и связывать токсичные вещества, способствуя тем самым нормализации кишечной флоры. Препарат не всасывается из желудочно-кишечного тракта и применяется при острых диареях различного генеза. Начальная доза для взрослых составляет 4 табл, далее после каждого стула еще по 2 табл. Максимальная суточная доза – 14 табл. Таблетки следует проглатывать не разжевывая, запивая жидкостью. Длительность лечения аттапульгитом не должна превышать 2 дней. Препарат нарушает всасывание одновременно назначаемых препаратов, в частности антибиотиков и спазмолитических средств, поэтому интервал между приемом аттапульгита и других лекарственных средств должен составлять несколько часов.

Таннакомп – комбинированный препарат. В его состав входят альбуминат таннина (0,5 г) и лактат этакридина (0,05 г). Альбуминат таннина (соединенная с белком дубильная кислота) обладает вяжущими и противовоспалительными свойствами, этакридина лактат – антибактериальными и антиспастическими. Таннакомп применяется для профилактики и лечения диарей различного генеза. Для профи-лактики диареи туристов препарат назначают по 1 табл. два раза в сутки, для лечения – по 1 табл. 4 раза в сутки. Лечение заканчивают с прекращением диареи. При хронической диарее препарат назначают по 2 табл. 3 раза в день в течение 5 дней.

Поликарбофил кальция применяют в качестве симптоматического средства при неинфекционной диарее. Препарат назначают по 2 капсулы в день в течение 8 нед.

Для фармакотерапии хологенной диареи, вызываемой желчными кислотами, с успехом применяют ионообменные смолы – холестирамин, вазазан, квестран. Холестирамин назначают по 4 г 2 – 3 раза в день в течение 5 – 7 дней.

Следует также помнить, что возможно развитие лекарственно индуцированной диареи.

Таблица 145. Лекарства, вызывающие диарею

Слабительные Антациды, содержащие соли магния Антибиотики: клиндамицин, линкомицин, ампициллин, цефалоспорины Антиаритмические лекарства: хинидин, пропранолол Дигиталис Лекарства, содержащие соли калия Сорбитол, маннитол Холестирамин Сульфасалазин Антикоагулянты

Фармакотерапия такой диареи сводится к корректировке доз или отмене препаратов, спровоцировавших диарею.