Примечание: ↔ - нет изменений; ↑ - повышение; ↓ - снижение;

Побочные эффекты. Аллергические кожные реакции, изменение картины крови.

Взаимодейстие. Физическая нагрузка, прием спиртного или лекарственных средств, таких как салицилаты, сульфонамиды, препараты фенилбутазона, туберкулостатические препараты, хлорамфеникол (левомицетин), тетрациклин, производные кумарина, могут вызвать усиление гипогликемического действия пероральных антидиабетических препаратов типа сульфонилмочевины. С другой стороны, ослабление гипогликемического эффекта может иметь место при одновременном приеме хлорпромазина, симпатикомитических препаратов, кортикостероидов, гормонов щитовидной железы, пероральных противозачаточных средств и препаратов, содержащих никотиновую кислоту. Кроме этого, может уменьшить толерантность к алкоголю.

Гликлазид. Фармакологическое действие. Производное сульфонилмоче-вины II поколения. Помимо влияния на углеводный обмен, оказывает влияние на микроциркуляцию. Стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, потенцирует инсулиносекреторное действие глюкозы, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Стимулирует активность внутриклеточных ферментов мышечной гликоген - синтетазы. Сокращает промежуток вре-мени от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина (в отличие от других производных сульфонилмочевины, например, глибенкламида и хлорпропамида, которые оказывают воздействие, главным образом, в ходе второй стадии секреции). Снижает послеобеденный пик гипергликемии, уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, задерживает развитие пристеночного тромбоза, нормализует проницаемость сосудов и препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза, противодействует повышенной реакции на эпинефрин сосудов при микроангиопатиях. Замедляет развитие диабетической ретинопатии на непролиферативной стадии; при диабетической нефропатии на фоне длительного применения отмечается достоверное снижение протеинурии. Не приводит к увеличению массы тела, т.к. оказывает преимущественное воздействие на ранний пик инсулиносекреции и не вызывает гиперинсулинемии; способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, время наступления С_max 4 ч после перорального приема 80 мг, связь с белками плазмы 94%, объем распределения 0,35 л/кг. Равновесная концентрация в крови достигается через 2 сут. Метаболизируется в печени, при этом образуется 8 метаболитов. Количество основного метаболита, встречающегося в крови 2-3% от всего количества принятого препарата, он не имеет гипогликемических свойств, однако, обладает влиянием на микроциркуляцию. Экскреция почками (70%) в виде метаболитов, менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде; с калом 12% в виде метаболитов. Таблетки с модифицированным высвобождением концентрация в плазме плавно возрастает, выходя на плато через 6-12 ч после приема. Всасываемость и биодоступность высокие, прием пищи не влияет на степень адсорбции. Т1/2 16 ч. У лиц пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечается.

Показания. Сахарный диабет II типа (у взрослых, при неэффективности диеты, физических нагрузок и снижения веса).

Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа лабильного течения, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, микроангиопатия, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, инфекционные заболевания, инсулома, большие хирургические вмешательства, беременность, период лактации. С осторожностью лихорадочный синдром, алкоголизм, гипофизарно - надпочечниковая недостаточность, заболевания щитовидной железы, диабетическая нефроангиопатия, хронический пиелонефрит, пожилой возраст.

Побочные эффекты. Гипогликемия и гипогликемическая кома (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете): головная боль, тошнота, рвота, чувство усталости, сонливость, нарушения сна, ажитация, агрессивность, невнимательность, невозможность сосредоточиться и замедленная реакция, депрессия, визуальные и речевые расстройства, афазия, тремор, парезы, сенсорные расстройства, головокружение, чувство беспомощности, утеря самоконтроля, делирий, конвульсии, гиперсомния, потеря сознания, возможно переходящая в кому, поверхностное дыхание и брадикардия. Желудочно - кишечные расстройства: диспепсия (тошнота, диарея, ощущение тяжести в эпигастрии), выраженность снижается при приеме во время еды. Нарушения кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), нарушения функции печени (холестатическая желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз). Аллергические реакции, раздражение кожи и слизистых оболочек: зуд, крапивница, пятнисто - папуллезная сыпь.

Особые указания. Лечение проводят в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов. Регулярно контролируют содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи, суточную кривую содержания глюкозы в крови и моче. Во время лечения не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания. Особенно чувствительны к действию гипогликемизирующих препаратов лица пожилого возраста, пациенты, не получающие сбалансированного питания, с общим ослабленным состоянием, больные, страдающие гипофизарно - надпочечниковой недостаточностью.

Взаимодействие. Ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, бета-адреноблокаторы, НПВС (особенно фенилбутазон), фибраты, бигуаниды, хлорамфеникол, циметидин, кумарины, фенфлурамин, флуконазол, флуоксетин, салицилаты, гуанетидин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, теофиллин, тетрациклины и этанол усиливают эффект. Ослабляют эффект даназол, барбитураты, хлорпромазин, ГКС, симпатомиметики, глюкагон, салуретики, рифампицин, гормоны щитовидной железы, соли лития, в высоких дозах никотиновая кислота, пероральные контрацептивы и эстрогены. Несовместим с препаратами миконазола (непредсказуемое увеличение риска гипогликемии).

Глимепирид. Фармакологическое действие. Производное сульфонилмочевины. Стимулирует β-клетки поджелудочной железы, способствуя мобилизации и усилению выброса эндогенного инсулина, увеличивает количество инсулин-чувствительных рецепторов в клетках мишенях, угнетает глюконеогенез.

Фармакокинетика. После приема внутрь полностью абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max — 2–3 ч. Объем распределения — 8,8 л (113 мл/кг), общий Cl — 47,8 мл/мин, связывание с белками плазмы приближается к 100 %. В печени практически весь окисляется до циклогексилгидроксиметил-деривата (при участии цитохрома P450 IIC9), обладающего 1/3 фармакологической активности глимепирида, и далее (при участии одного или нескольких цитозольных ферментов) до неактивного карбоксильного метаболита. Т_1/2 — 5–8 ч. Экскретируется преимущественно в виде метаболитов с мочой (60% введенной дозы) и фекалиями (40%). Не кумулирует.

Показания. Сахарный диабет II типа.

Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет I типа, диабетическая прекома и кома.

Побочные эффекты. Гипогликемия, снижение зрения, обусловленное гипогликемией, тошнота, рвота, ощущение переполнения в эпигастрии, абдоминальные боли, диарея, повышение активности "печеночных" трансаминаз, холестаз, желтуха, гипонатриемия, фотосенсибилизация, аллергические реакции (васкулит, реже гепатит), цитопения. Передозировка: гипогликемия (проявления: чувство голода, тошнота, рвота, апатия, сонливость, депрессия, нарушения сна, беспокойство, нарушение концентрации внимания, нарушения сознания, кома, нарушения речи, афазия, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, судороги, поверхностное дыхание, брадикардия, возможно появление признаков адренергической контррегуляции повышения АД и тахикардии). Лечение: прием углеводов, при невозможности приема внутрь инъекции глюкозы, глюкагона или эпинефрина.

Особые указания. Регулярно контролируют содержание глюкозы в крови и моче.

Взаимодействие. Бета - адреноблокаторы снижают толерантность к глюкозе у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Гипогликемический эффект усиливают пероральные гипогликемические средства, инсулин, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамиды, ингибиторы МАО, миконазол, пара-аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при в/в введении в больших дозах), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамиды. Ослабляют эффект ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, эпинефрин и др. симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные, никотиновая кислота (в высоких дозах), женские половые гормоны, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы. Блокаторы Н₂-гистаминорецепторов, клонидин, резерпин, производные кумарина, этанол могут как повышать, так и понижать гипогликемический эффект.

Глипизид. Фармакологическое действие. Пероральное гипогликемическое средство, производное сульфонилмочевины II поколения. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой бета - клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Оказывает гиполипидемическое, фибринолитическое действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов, способствует редукции мембраны мышечного капилляра. Действие начинается через 10-30 мин. после приема, максимум действия 1.5-2 ч, длительность 20-24 ч.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, связь с белками плазмы крови 98-99%. С_mах через 1-3 ч. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Экскреция почками 90% в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде.

Показания. Сахарный диабет II типа (при неэффективности диетотерапии).

Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа лабильного течения, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, микроангиопатия, печеночная и/или почечная недостаточность, инфекционные заболевания, инсулома, большие хирургические вмешательства, беременность, период лактации. С осторожностью лихорадочный синдром, алкоголизм, надпочечниковая недостаточность, заболевания щитовидной железы, диабетическая нефроангиопатия, хронический пиелонефрит.

Побочные эффекты. Гипогликемия, гипогликемическая кома (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете); аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), диспепсия (тошнота, диарея, ощущение тяжести в эпигастрии), неврологические расстройства (парезы, нарушения чувствительности), нарушения кроветворения (панцитопения), нарушения функции печени (холестаз), фотосенсибилизация, головная боль, повышенная утомляемость, слабость, головокружение.

Особые указания. Лечение проводят в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов. Регулярно контролируют содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи, суточную кривую содержания глюкозы в крови и моче. Во время лечения не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Взаимодействие. Ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, бета - адреноблокаторы, фибраты, бигуаниды, хлорамфеникол, циметидин, кумарины, фенфлурамин, фенирамидон, флуоксетин, гуанетидин, ингибиторы МАО, миконазол, пентоксифиллин, теофиллин, фенилбутазон, фосфамиды, тетрациклины усиливают эффект. Ослабляют эффект барбитураты, хлорпромазин, ГКС, симпатомиметики, глюкагон, салуретики, рифампицин, гормоны щитовидной железы, соли лития и этанол, в высоких дозах никотиновая кислота, пероральные контрацептивы и эстрогены. Не следует назначать с препаратами инсулина.

Репаглинид. Фармакологическое действие. Репаглинид помогает поджелудочной железе вырабатывать больше инсулина в связи с приемом пищи и используется для контроля диабета. Лечение диабета 2-го типа репаглинидом проводится в дополнение к диете и физическим упражнениям. Лечение диабета 2-го типа репаглинидом следует начинать тогда, когда невозможно отрегулировать (или снизить) уровень глюкозы в крови с помощью только лишь диеты, физических упражнений и снижения массы тела. Репаглинид можно принимать также в сочетании с метформином.

Показания. Диабет 2-го типа - это заболевание, при котором поджелудочная железа не вырабатывает достаточного количества инсулина для регуляции уровня глюкозы в крови. Диабет 2-го типа известен также как инсулинонезависимый сахарный диабет или диабет взрослых.

Противопоказания. Репаглинид не следует принимать при аллергии на препарат или на любой из ингредиентов, входящих в состав препарата, при диабетическом кетоацидозе, беременности, кормлении ребенка грудью, лицам моложе 12 лет, при тяжелом заболевании почек или печени.

Побочные эффекты. Боль в области живота, тошнота, рвота, расстройство зрения, аллергические реакции, запоры, диарея, повышение уровня печеночных ферментов

Взаимодействие. Ингибиторы моноаминоксидазы, неселективные β-адреноблокаторы, салицилаты, октреотид, нестероидные противовоспалительные средства, анаболические стероиды и кортикостероиды, пероральные контрацептивы, даназол, тиреоидные препараты, симпатомиметики, кетоконазол, эритромицин, рифампицин, фенитоин могут снижать эффективность препарата новонорм.

Натеглинид. Фармакологическое действие. Пероральный гипогликемиче-ский препарат, производное фенилаланина; восстанавливает раннюю секрецию инсулина, что приводит к уменьшению постпрандиальной (после еды) содержания глюкозы в крови и уровня гликозилированного Hb. Ранняя секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой - жизненно важный механизм, обеспечивающий поддержание нормальной концентрации глюкозы в крови. При сахарном диабете типа 2 наблюдается нарушение или отсутствие этой фазы, а под влиянием натеглинида - ее восстановление. Механизм этого явления заключается в быстром, обратимом и избирательном взаимодействии препарата с калиевыми АТФ-зависимыми каналами β-клеток поджелудочной железы. В отличие от др. пероральных гипогликемических ЛС вызывает выраженную секрецию инсулина в первые 15 мин после приема пищи, благодаря чему сглаживаются колебания содержания глюкозы в крови. В последующие 3-4 ч концентрация инсулина возвращается к исходным значениям, т.о. удается избежать развития гиперинсулинемии, которая может приводить к отсроченной гипогликемии. Секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, вызванная натеглинидом, зависит от концентрации глюкозы в крови - по мере ее снижения уменьшается секреция инсулина. Одновременный прием пищи или инфузия раствора декстро-зы приводит к выраженному повышению секреции инсулина. Натеглинид способен при низких концентрациях глюкозы в крови незначительно влиять на секрецию инсулина, что является дополнительным фактором, предупреждающим развитие гипогликемии (в т.ч. в случаях пропуска приема пищи).

Фармакокинетика. Всасывание. При приеме препарата до еды натеглинид быстро абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max составляет менее 1 ч. Биодоступность препарата около 72%. Для таких показателей как AUC и C_max фармакокинетика натеглинида в диапазоне доз от 60 мг до 240 мг имеет линейный характер при назначении больным инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип II) 3 раза/сут в течение одной недели. Значения T_max не зависят от дозы препарата. Распределение. Связывание натеглинида с белками сыворотки (преимущественно с альбумином и в меньшей степени – с кислым a₁-гликопротеином) составляет 97-99%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации натеглинида в плазме в изученном диапазоне - 0.1-10 мкг/мл. Vd при достижении равновесного состояния составляет около 10 л. Метаболизм. Натеглинид в значительной степени метаболизируется в печени с участием микросомальных изоферментов цитохрома Р₄₅₀ (на 70% изоферментом CYP 2С9, на 30% - CYP 3А4). Образующиеся в результате реакций гидроксилирования 3 основных метаболита натеглинида имеют в несколько раз меньшую, по сравнению с исходным веществом, фармакологическую активность. Выведение. Натеглинид выводится из организма довольно быстро – в течение первых 6 ч после приема внутрь с мочой выводится около 75% принятой дозы. Выведение осуществляет-ся преимущественно с мочой (примерно 83% от дозы), в основном в виде метаболитов. Около 10% выводится с калом. В изученном диапазоне доз (до 240 мг 3 раза/сут) кумуляции не отмечено. T_1/2 составляет 1.5 ч. При назначении натеглинида после еды отмечается замедление его абсорбции – удлиняется T_max, уменьшается значение C_max, при этом полнота абсорбции (величина AUC) не изменяется. В связи с вышеизложенным рекомендуется применять препарат до еды. Не было выявлено каких-либо клинически значимых различий фармакокинетических параметров натеглинида у больных мужского и женского пола.

Показания. Сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок (в виде монотерапии или комбинации с гипогликемиче-скими ЛС с др. механизмом действия, например метформином).

Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диа-бетический кетоацидоз, беременность, период лактации.C осторожностью. Надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, алкоголизм, повышенная физическая нагрузка, комбинированная терапия гипогликемическими ЛС, пожилой возраст, пониженное питание. Безопасность и эффективность не изучались при назначении детям и больным с выраженными нарушениями функции печени.

Побочные эффекты. Симптомы гипогликемии (повышенное потоотделение, тремор, головокружение, повышенный аппетит, сердцебиение, тошнота, слабость, недомогание); преходящее незначительное повышение активности "печеночных" трансаминаз в крови; аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница).Передозировка. Симптомы: потенциально возможно усугубление гипогликемии с клиническими проявлениями различной тяжести. Лечение: при средней степени тяжести - назначение раствора декстрозы/сахара внутрь, коррекция дозы препарата и/или приемов пищи; при тяжелой гипогликемии, сопровождающейся неврологическими проявлениями (кома, судороги), - в/в введение раствора декстрозы, симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен из-за высокого связывания препарата с белками плазмы.

Особые указания. Следует иметь в виду, что риск развития гипогликемии на фоне приема натеглинида, как и др. гипогликемических ЛС, выше у лиц пожилого возраста, пониженного питания, при наличии надпочечниковой или гипофизарной недостаточности. Снижение содержания глюкозы в крови может быть спровоцировано приемом этанола, усиленной физической нагрузкой, а также одновременным приемом др. гипогликемического ЛС. Пациентам, работающим с механизмами и управляющим автотранспортом, следует предпринимать особые меры предосторожности для профилактики гипогликемии.

Взаимодействие. Подавляет метаболизм толбутамида (данные получены in vitro). Не взаимодействует с варфарином, диклофенаком, троглитазоном и дигоксином, метформином и глибенкламидом. Бета-адреноблокаторы могут маскировать проявления гипогликемии. Поскольку натеглинид имеет высокое сродство с белками плазмы, в опытах in vitro было изучено его взаимодействие с рядом интенсивно связывающихся с белками плазмы ЛС (фуросемид, пропранолол, каптоприл, никардипин, правастатин, варфарин, фенитоин, АСК, глибенкламид и метформин), при этом клинически значимого взаимодействия обнаружено не было. НПВП (в т.ч. салицилаты), ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы и гипогликемические ЛС усиливают эффект натеглинида; тиазидные диуретики, ГКС, адреностимуляторы, тиреоидные ЛС - его снижают.

Метформин. Фармакологическое действие. Бигуанид - гипогликемическое средство для перорального приема. У больных сахарным диабетом снижает содержание глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта и повышения ее утилизации в тканях; понижает содержание триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает.

Фармакокинетика. Абсорбция 48-52%. Т_1/2 9-12 ч. Выводится почками в неизмененном виде.

Показания. Инсулиннезависимый сахарный диабет у взрослых (в т.ч. при неэффективности группы сульфонилмочевины), особенно в случаях, сопровождающихся ожирением. Инсулинзависимый сахарный диабет (для уменьшения явлений инсулинорезистентности).

Противопоказания. Гиперчувствительность, гипергликемическая кома, кетоацидоз, почечная недостаточность, заболевания печени, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, инфекционные заболевания, обширные операции и травмы, алкоголизм, лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе), беременность. Препарат не назначается за 2 суток перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения. С осторожностью: возраст старше 60 лет, выполнение тяжелой физической работы (повышенная опасность развития у них лактоацидоза).

Побочные эффекты. "Металлический" привкус во рту, анорексия, тошнота, диспепсия. Редко: рвота, лактоацидоз, аллергические реакции. Длительное лечеие: гиповитаминоз В₁₂ (нарушение всасывания). В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или временно отменить.

Особые указания. При лечении необходим контроль за функцией почек. Не рекомендуется назначение при серьезных инфекциях, травмах, опасности дегидратации. При сочетанном лечении с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль содержания глюкозы в крови. Комбинированное применение с инсулином рекомендуется проводить в стационаре.

Взаимодействие. С осторожностью назначать в сочетании с непрямыми антикоагулянтами и циметидином. Производные сульфонилмочевины, инсулин и салицилаты потенцируют действие; не совместим с этанолом (лактоацидоз).

Пиоглитазон. Фармакологическое действие. Селективно стимулирует ядерные гамма-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (гамма-PPAR). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и в печени. Не стимулирует инкрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Понижает инсулинрезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинзависимой глюкозы, уменьшает выход глюкозы из печени; уменьшает уровень глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина в крови. У больных с нарушением липидного обмена уменьшает уровень триглицеридов и увеличивает — ЛПВП без изменения ЛПНП и общего холестерина.

Фармакокинетика. Обнаруживается в крови через 30 мин после перорального приема, C_max достигается спустя 2 ч. Прием пищи замедляет всасывание (C_max регистрируется через 3–4 ч), но не влияет на его полноту. Связывается с белками плазмы крови в основном с альбумином, более чем на 99%. Средний объем распределения — 0,63 л/кг. Высокая концентрация в крови сохраняется в течение 24 ч после однократного приема. T_1/2 составляет 3–7 ч (пиоглитазон) и 16–24 ч (метаболиты). Метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450 с образованием двух активных метаболитов, частично конъюгирующих с глюкуроновой и серной кислотами. Выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов, экскретируется из организма с калом и с мочой (15–30%). Клиренс равен 5–7 л/ч.

Показания. Сахарный диабет типа 2, в качестве монотерапии или в комбинации с производными сульфонамидов, метформином или инсулином при отсутствии эффекта от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных средств.

Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз, заболевания печени в стадии обострения, уровень АЛТ, превышающий норму в 2,5 раза, беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Гипогликемия, отек (в 4,8% случаев при монотерапии и в 15,3% — при комбинации с инсулином), анемия (в 1–1,6% случаев), пони-жение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, ЩФ и гамма-глютамилтрансферазы.

Особые указания. Лечение следует проводить в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями, под контролем уровня гликозилированного гемоглобина.

Взаимодействие. Производные сульфонамидов, метформин и инсулин потенцируют (взаимно) гипогликемию. Возможно ослабление эффективности пероральной контрацепции

Росиглитазон. Фармакологическое действие. Пероральный гипогликемический препарат из группы тиазолидиндионов. Является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARg (peroxisomal proliferator activated gamma). Росиглитазон снижает содержание глюкозы в крови, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и ткани печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. Препарат сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предупреждает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что препарат значительно замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии. Не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию. В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови. Уменьшается также продукция предшественников инсулина, которые считаются факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ключевой особенностью терапии росиглитазона является существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови. Комбинированная терапия росиглитазоном, производными сульфонилмочевины и метформином оказывает в результате синергический эффект и улучшает контроль глюкозы в крови при сахарном диабете типа 2.

Фармакокинетика. Всасывание.После приема препарата внутрь в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. C_max росиглитазона в плазме крови достигается в течение 1 ч. В пределах диапазона терапевтических доз плазменные концентрации приблизительно пропорциональны дозе. Прием препарата с пищей не вызывает изменений значений AUC, хотя наблюдается небольшое снижение Cmax (приблизительно на 20-28%) и увеличение времени ее достижения до 1.75 ч, по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, поэтому нет необходимости какого-либо согласования приема росиглитазона с временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается при повышении рН желудочного секрета. Распределение. Cвязывание с белками крови высокое (около 99.8%) и не зависит от концентрации росиглитазона в плазме крови или возраста пациента. Vd росиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л. После приема препарата 1-2 раза/сут росиглитазон не кумулирует. Кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата, в большей степени накапливается основной метаболит (пара-гидроксисульфат), для которого можно ожидать 5-кратное увеличение концентрации. Метаболизм. Розиглитазон подвергается интенсивному метаболизму преимущественно путем N-деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью. В исследованиях in vitro показано, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии CYP2C9. Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A или 4A, маловероятно взаимодействие с препаратами, метаболизм которых осуществляется при участии указанных изоферментов. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (IC50 18 мкмоль) и в слабой степени - CYP2C9 (IC50 50 мкмоль). В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9. Выведение. Конечный T_1/2 составляет около 3-4 ч. Общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. Выводится в виде метаболитов, главным образом почками - приблизительно 2/3 принятой дозы, с калом - около 25%. T_1/2 меченого препарата составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов.

Показания. Сахарный диабет типа 2: – в качестве монотерапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических нагрузок; – в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином с целью улучшения контроля гликемии; – в комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином (тройная комбинированная терапия) с целью улучшения контроля гликемии.

Противопоказания. – сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина роcиглитазон неэффективен); – умеренные или тяжелые нарушения функции печени; – беременность; – период лактации (грудного вскармливания); – детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены); – повышенная чувствительность к росиглитазону и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой сердечной недостаточности, выраженной почечной недостаточности.

Побочные эффекты. Побочные эффекты в большинстве случаев не зависят от дозы препарата и в основном являются умеренными и преходящими. Росиглитазон хорошо переносится при назначении в качестве монотерапии или в комбинации с производными сульфонилмочевыины и метформина. Наиболее частыми побочными эффектами (более 5%) являются инфекции верхних отделов дыхательных путей, травмы, головная боль. Однако причинная связь с приемом препарата не доказана. Необходимость в прекращении терапии росиглитазоном возникает у 7.5% пациентов. Со стороны обмена веществ: у небольшого числа пациентов отмечается гиперхолестеринемия. Повышение уровня общего холестерина было связано как с увеличением ЛПНП, так и ЛПВП, при этом соотношение общего холестерина к ЛПВП не изменялось. Эти эффекты обычно слабо или умеренно выражены и не требуют прекращения лечения. Отеки чаще возникали у пациентов, которые получали росиглитазон в комбина-ции с инсулином, по сравнению с применением инсулина в качестве монотера-пии, и в основном у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/сут. У пациентов, получающих роcиглитазон в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими препаратами, наблюдается дозозависимое увеличение массы тела, что связано, по-видимому, с задержкой жидкости в организме и накоплением жира. При комбинированной терапии с инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, возможно развитие гипогликемии (рекомендуется снижать дозу одновременно применяемого препарата). Со стороны системы кроветворения: редко - анемия. Частота анемии была выше при сочетанном применении препарата с метформином. В целом данный эффект был слабым или умеренно выраженным, обычно не требовалось прекращения лечения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: у некоторых пациентов при применении росиглитазона отмечаются периферические отеки, сердечная недостаточность (особенно у пациентов более старшего возраста с длительным течением сахарного диабета и получавших препарат в дозе 8 мг/сут). Очень редко, при комбинации росиглитазона и инсулина отмечаются симптомы ишемии миокарда (причинная связь с приемом препарата не доказана; однако частота этих побочных эффектов выше у пациентов, получающих комбинированную терапию, по сравнению с пациентами, получающими монотерапию инсулином); имеются редкие сообщения о развитии застойной сердечной недостаточности и отеке легких. Со стороны пищеварительной системы: редко - повышение активности печеночных ферментов (причинная связь с приемом препарата не доказана).

Особые указания. Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, что может привести к развитию хронической сердечной недостаточности, поэтому в случае риска развития сердечной недостаточности пациентам требуется соответствующее наблюдение. Росиглитазон можно применять у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV функциональные классы по NYHA) в случаях, когда потенциальная польза терапии превосходит возможный риск. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A /6 баллов и менее/ по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. В связи с немногочисленными данными по применению препарата у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени и выявленными изменениями фармакокинетического профиля, препарат противопоказан у данной категории пациентов (класс В или С /более 6 баллов/ по шкале Чайлд-Пью). При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных недостаточно, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Росиглитазон не вызывает сонливости и не оказывает седативного эффекта. Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия росиглитазон с другими лекарственными средствами. Росиглитазон в терапевтических дозах не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу. При одновременном применении росиглитазона с производными сульфонилмочевины вследствие различных дополняющих друг друга механизмов действия наблюдается синергизм гипогликемического действия у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Росиглитазон не влияет на фармакокинетику дигоксина, а также не влияет на антикоагулянтную активность варфарина. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия росиглитазона с S(-)-варфарином (субстрат для CYP2C9) не наблюдается. Росиглитазон не влияет на фармакокинетику нифедипина и пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтистерон, что свидетельствует о низкой вероятности взаимодействия препарата росиглитазон с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP3A4. Умеренное употребление алкоголя при лечении росиглитазон не влияет на контроль гликемии.

Глибомет. Фармакологическое действие: гипогликемическое, гиполипидемическое. Глибенкламид — стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой бета-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина. Метформин — угнетает глюконеогенез в печени, уменьшает всасывание глюкозы из ЖКТ и повышает ее утилизацию в тканях; снижает содержание триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Повышает связывание инсулина с рецепторами (при отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется). Не вызывает гипогликемических реакций. Гипогликемический эффект развивается через 2 ч и длится 12 ч.

Фармакокинетика. Глибенкламид быстро и достаточно полно (84%) абсорбируется в ЖКТ. Время достижения C_max — 7–8 ч. Связывание с белками плазмы — 97%. Почти полностью метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. 50% выводится почками и 50% — с желчью. T_1/2 — 10–16 ч. Метформин после всасывания в ЖКТ (абсорбция — 48–52%) выводится почками (преимущественно в неизмененном виде), частично — кишечником. T_1/2 — 9–12 ч.

Показания. Сахарный диабет типа 2 (инсулинонезависимый) в случае неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными гипогликемическими препаратами.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата, сахарный диабет типа 1 (инсулинозависимый), гипогликемия, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, беременность, период грудного вскармливания, лактацидоз (в анамнезе), тяжелые заболевания, сопровождающиеся понижением функции печени и/или почек и/или гипоксическим состоянием.

Побочные действия. Со стороны углеводного обмена: возможна гипогликемия. Со стороны органов ЖКТ и печени: редко — тошнота, рвота; в отдельных случаях — холестатическая желтуха, гепатит. Со стороны системы кроветворения: редко — снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов; в отдельных случаях — гемолитическая или мегалобластная анемия. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, слабость, редко — парезы, нарушения чувствительности. Аллергические и иммунопатологические реакции: редко — крапивница, повышение температуры тела, боль в суставах, появление белка в моче. Со стороны кожных покровов: редко — повышенная светочувствительность. Со стороны обмена веществ: возможно повышение лактата в крови. При появлении симптомов молочно-кислого ацидоза (рвота, боли в животе, общая слабость, мышечные судороги) необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Особые указания: Лечение проводится только под наблюдением врача. При приеме препарата следует соблюдать диету и проводить самоконтроль уровня сахара в крови.

Взаимодействие: Гипогликемический эффект усиливает дикумарол (в т.ч. его производные), β-адреноблокаторы, циметидин, окситетрациклин, аллопуринол, ингибиторы МАО, сульфонамиды, фенилбутазон (в т.ч. его производные), хлорамфеникол, пробенецид, салицилаты, миконазол (пероральные формы), сульфинпиразон, алкоголь (в больших количествах); ослабляют адреналин, глюкокортикоиды, пероральные противозачаточные средства, гормоны щитовидной железы, тиазидосодержащие диуретические средства, барбитураты. Возможно усиление эффекта противосвертывающих средств. Одновременный прием с циметидином может усилить риск развития молочно-кислого ацидоза.

На главную страницу курса

На главную страницу курса