Фармакотерапия сахарного диабета

Сахарный диабет - одно из распространенных заболеваний. Выделяют два типа сахарного диабета (СД₁) – тип 1, развивающийся вследствие абсолютной недостаточности выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы, и тип 2, развивающий вследствие нарушения секреции инсулина и снижения эффективности его действия на уровне тканей-мишеней. При сахарном диабете 2 типа гликемия значительно повышается после еды (постпрандиальная гиперкликемия) из-за развивающего дефекта β-клеток поджелудочной железы.

Фармакотерапия сахарного диабета направлена на:

• достижение клинико-метаболической компенсации,

• предупреждение осложнений.

Таблица 129. Средства, применяемые для лечения сахарного диабета (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств [формулярная система].Выпуск VII, 2006)

Препарат	Степень доказательности	Торговые названия
Препараты инсулина короткого действия
Препараты инсулина человека генно-инженерные, полученные методом ДКН-рекомбинантной технологии
Инсулин лизпро	A	Хумалог
Инсулин аспарт	A	Новорапид пенфилл Новорапид флекспен
Препараты инсулина короткого действия
Препараты инсулина человека генно-инженерные, полученные методом ДКН-рекомбинантной технологии
Инсулин растворимый ( человеческий генно-инженерный)	A	Актрапид НМ Актрапид НМ пенфилл Инсуман Рапид ГТ Хумулин регулятор
Препараты инсулина человека полусинтетические, полученные трансформацией из свиного инсулина
Инсулин растворимый (человеческий полусинтетический)	A	Бринсулрапи Ч 40 ЕД/мл Пенсулин ЧР 100 ЕД/мл Инсулидд Р
Препараты свиного инсулина
Инсулин растворимый (свиной монокомпонентный)	A	Моносуинсулин МК Пенсулин СР 100 ЕД/мл Актрапид МС
Препараты инсулина средней продолжительности действия
Препараты инсулина человека генно-инженерные, полученные методом ДКН-рекомбинантной технологии
Инсулин- изофан (человеческий генно-инженерный)	A	Инсуран НПХ Инсуман базал ГТ Протафан НМ Протафан НМ пенфилл Хумулин ИПХ
Инсулина- цинк (человеческого генно-инженерного) комбинированная суспензия	A	Монотард НМ Хумулин Л
Препараты инсулина человека полусинтетические, полученные трансформацией из свиного инсулина
Инсулина- цинк (человеческого генно-инженерного) комбинированная суспензия	A	Бринсулмиди Ч 40 ЕД/мл Инсулидд Л
Инсулин- изофан (человеческий полусинтетический)	A	Бринсулмиди ЧПС 40 ЕД/мл Пенсулин ЧС 100 ЕД/мл
Препараты свиного инсулина
Инсулин- цинк (свиного монокомпонентного) комбинированного суспензия	A	Бринсулмиди МК 40 ЕД/мл Инсулин-лонг СМК Монотард МС
Инсулин- изофан (свиной монокомпонентный)	A	Пенсулин СС Протафан МС
Препараты инсулина длительного действия
Препараты инсулина человека генно-инженерные, полученные методом ДКН-рекомбинантной технологии
Инсулин- цинк (человеческого геннол-инженерного) кристаллического суспензия	A	Ультратард НМ
Инсулин гларгин	A	Лантус
Препараты инсулина комбинированного действия
Препараты инсулина человека генно-инженерные, полученные методом ДКН-рекомбинантной технологии
Инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный)	A	Микстард 30 НМ Микстард 30 НМ пенфилл Хумулин М3
Инсулин аспарт двухфазный		НовоМикс 30 пнфилл НовоМикс 30 ФлексПен
ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОСНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Производные сульфанилмочевины
Глибенкламид	А, В (I,II)	Глибенкламид Манинил
Гликвидон	А, В (I,II)	Глюреномр
Гликлазид	А, В (I,II)	Глидиаб и глидиаб МВ Диабетон и биабетон МВ
Глимепирид	А, В (II)	Амарил
Глипизид	А, В (II)	Глибенез ретард
Прандиальные регуляторы гликемии
Репаглинид	А, В (I,II)	Новонорм
Натеглинид	А, В	Старликс
Бигуаниды
Метформин	А, В (I,II)	Глиформин Сиофор 500 (или 850) Метфогамма 500 (или 850) Формин плива Глюкофаж
Инсулиновые сенситайзеры
Пиоглитазон	B	Актос
Росиглитазон	B	Авандия
Комбинированные препараты
Глибенкламид + метформин	А, В (I,II)	Глибомет
Ингибиторы α-глюкозидаз
Акарбоза	А, В (II)	Глюкобай
Другие средства, способствующие снижению уровня глюкозы в крови
Олистат	B	Ксеникал
Сибутрамин	B	Миридиа

Современные препараты, применяемые для лечения сахарного диабета, подразделяются на инъекционные и пероральные антидиабетические средства. Инъекционные представлены препаратами инсулина. Их разделяют на группы в зависимости от происхождения и длительности действия.

Эффект препаратов инсулина проявляется:

• в усилении транспорта глюкозы через клеточную мембрану;

• в депонировании глюкозы в виде гликогена;

• в угнетении глюконеогенеза и превращения аминокислот в глюкозу.

Инсулин взаимодействует с α-субъединицей и повышает активность тирозинкиназы β-субъединицы специфического рецептора клетки, что приводит к фосфорилированию белка, транспортирующего глюкозу. Затем инсулин проникает внутрь клетки, где комплекс инсулин-рецептор распадается, оказывает свой фармакологический эффект и переваривается лизосомами.

Препараты инсулина показаны при диабете I типа, развивающегося вследствие абсолютной недостаточности выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы. Препараты инсулина могут применяться при диабете II типа в фазе истощения инсулинсекреторных резервов β-клеток и при резистентности к пероральным сахароснижающим средствам.

Препараты инсулина вводят с помощью инсулиновых шприцев или шприц-ручек.

Противопоказанием к применению инсулина являются состояния, сопровождающиеся гипогликемией.

Рис.51. Структура поджелудочной железы и рецептор инсулина

Рис. 52. Диаграмма двухфазного ответа инсулина на инфузию глюкозы (по Pfeifer et al.,1981)

Подбор дозы препаратов инсулина проводится индивидуально. У больных сахарным диабетом I типа доза вводимого инсулина в большинстве случаев находится в пределах 0,4-1,0 ЕД/(кг.сут). Начальная доза инсулина в первый год заболевания ориентировочно составляет 0,5 ЕД/(кг.сут) в пересчете на идеальную массу тела. В следующие 5 лет эта доза возрастает до 0,6-0,7 ЕД/(кг.сут), а в последующем - до 0,8-0,9 ЕД/(кг.сут). При изменении суточной дозы инсулина ее не следует одномоментно изменять более чем на 10% имеющейся суточной дозы.

Таблица 130. Продолжительность действия инсулинов

Препарат	Действие
	Начало	Пик	Длительность
Препараты инсулина ультракороткого и короткого действия
Препараты свиного инсулина	15-30 мин	2-4 ч	8 ч
Препараты инсулина человека	15-30 мин	2-4 ч	8 ч
Препараты инсулина средней продолжительности действия
Препараты свиного инсулина	1,5-2 ч	1,5-2 ч	1,5-2 ч
Препараты инсулина человека	1,5-2 ч	1,5-2 ч	1,5-2 ч
Препараты инсулина длительного действия	4 ч	8-24 ч	28 ч
Препараты инсулина комбинированного действия	30 мин	2-8 ч	18-20 ч

При переводе больного с инсулина-свиного происхождения на инсулин человека общая суточная доза инсулина может быть снижена на 10%. При наличии диабетического кетоацидоза общая доза увеличивается до 1 ЕД/(кг.сут) и более. При наличии невротического синдрома общую дозу необходимо уменьшить вследствие ингибирования почечной инсулиназы и возможного развития гипогликемии. На величину дозы и тип инсулина влияют параметры гликемического профиля, наличие эпизодов гипогликемии (если они есть), режим и характер питания пациента, физическая активность.

Больным сахарным диабетом 2 типа в большинстве случаев (при необходимости) назначают препараты инсулина длительного действия (при сохраняющейся высокой гипергликемии их комбинируют с инсулинами короткого действия) из расчета 0,1-0,2 ЕД/(кг.сут). Назначение инсулина при сахарном диабете II типа с ожирением требует тщательного обоснования и клинического опыта.

Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом, с производными сульфонилмочевины, бигуанидами и акарбозой. Рационально сочетать инсулин с препаратами калия, витаминами и гиполипидемическими средствами.

Для уменьшения аллергических реакций введение инсулинов иногда сочетают с глюкокортикоидами.

Гипогликемический эффект инсулина становится более выраженным при его одновременном назначении с β-адреноблокаторами, сульфаниламидами, ипразидом, циметидином и ранитидином, циклофосфаном, анаболическими стероидами, ингибиторами МАО и, наоборот, эффективность инсулина уменьшается при одновременном введении глюкокортикоидов, пероральных гормональных контрацептивов, тиазидов, адреномиметиков, газообразных общих анестетиков, изониазида, никотиновой кислоты и т. п.

При применении препаратов инсулина могут возникнуть следующие осложнения:

• гипогликемические состояния;

• местные и системные аллергические реакции;

• липодистрофия;

• инсулинорезистентность;

• отеки мозга, легких, подкожной клетчатки, внутренних органов;

• увеличение массы тела;

• преходящие нарушения рефракции глаза.

Пероральные сахароснижающие средства широко используют при терапии сахарного диабета 2 типа, развивающегося вследствие нарушения секреции инсулина и снижения его эффективности на уровне тканей-мишеней. Классификация и основные представители этой группы препаратов представлены в таблице.

Особенности фармакологии пероральных сахароснижающих средств становятся понятными при рассмотрении ее отдельных представителей.

Таблица 131. Пероральные сахароснижающие средства

Препараты	Режим приема, дозы
Производные сульфонилмочевины
Глибенкламид	Средняя суточная доза колеблется от 2,5 до 15 мг. Кратность приема – 1-3 раз/сут за 20-30 мин до еды В дозах > 15 мг гипогликемический эффект не увеличивается
Гликвидон	Разовая доза 15-120 мг/сут (средняя доза 45 мг/сут), в 2-3 приема во время еды или в начале приема пищи.
Гликлазид	Перорально во время еды. Начальная доза 80 мг/сут (средняя доза 160 -320 мг/сут в 2 приема) Таблетки модифицированного высвобождения принимать по 30 мг 1 раз/сут во время завтрака.
Глимепирид	Перорально не разжевывая, с достаточным количеством жидкости, перед обильным завтраком. Начальная доза 1 мг/сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена постепенно ( на 1 мг каждую 1-2 нед) до максимальной – 6 мг.
Глипизид	Перорально за 30 минут до еды. Начальная доза быстродействующей формы 5 мг/сут перед завтраком, ели эффект отсутствует, дозу увеличивают на 2,5-5 мг при постоянном контроле концентрации глюкозы в крови.
Прандиальные регуляторы гликемии
Репаглинид	Начальная доза 0,5 мг перед основными приемами пищи. Однократная доза не более 4 мг. Максимальная суточная –16 мг (в три приема).
Натеглинид	Начальная и поддерживающие дозы перорально 120 мг 3 раза/сут перед основным приемом пищи
Инсулиновые сенситайзеры
Пиоглитазон	Принимают 1 раз в сутки (независимо от приема пищи). Начальная доза –15 мг/сут. Максимальная доза – 45 мг/сут при монотерапии, а при комбинированной терапии – 30 мг/сут.
Росиглитазон	Перорально независимо от приема пищи. Начальная доза 4 мг/сут, при необходимости через 6-8 недель дозу увеличивают до 8 мг/сут. Кратность приема 2 раза/сут.
Комбинированные препараты
Глибенкламид + метформин	Начальная доза –1-3 табл./сут во время еды. Средняя суточная доза по 1-2 табл 2 раза/сут (утром и вечером). Максимальная суточная доза – 5 табл.
Ингибиторы α-глюкозидаз
Акарбоза	Перорально, начиная с малой дозы (50 мг), постепенно увеличивают дозу до 200 мг 3 раза/сут. Максимальная доза – 600 мг/сут.

Рис.53. Механизм действия производных сульфонилмочевины

Глибенкламид. Фармакологическое действие. Пероральное гипогликемическое средство, производное сульфонилмочевины II поколения. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой β- клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками - мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина. Оказывает гиполипидемическое действие, снижает тромбогенные свойства крови. Гипогликемический эффект развивается через 2 ч и длится 12ч.

Таблица 132. Патогенетическое действие пероральных сахароснижающих средств

Группа препаратов	Патогенетическое действие
Препараты группы сульфонилмочевины	стимулируют β-клетки поджелудочной железы и увеличивают секрецию инсулина; увеличивают количество рецепторов к инсулину в периферических тканях; повышают чувствительность и инсулину соответствующих рецепторов периферических тканей; активируют поглощение глюкозы клетками мышечной ткани и печени; тормозят глюконеогенез; тормозят липолиз; ингибируют секрецию глюкагона.
Прандиальные регуляторы гликемии	блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных β-клеток пожелудочной железы и стимулируют секрецию инсулина; предупреждают постпрандиальную гликемию.
Бигуаниды	повышают утилизацию глюкозы мышцами за счет активации анаэробного гликолиза; тормозят глюконеогенез, распад гликогена в печени; замедляют всасывание глюкозы в тонком кишечнике.
Ингибиторы α-глюкозидаз	конкурентно ингибируют панкреатическую α-амилазу и кишечную мембранносвязанную α-глюкозидазу в просвете тонкой кишки; уменьшают образование и всасывание глюкозы в кишечнике; уменьшают постпрандиальную гипергликемию.
Инсулиновые сенситайзеры	повышают активность переносчиков глюкозы в мышечной и жировой ткани; снижают уровень ФНО-α; устраняют инсулинорезистентность; снижают глюконеогенез.

Фармакокинетика. Абсорбция 48-84%, связь с белками плазмы 95%, время наступления С_max в плазме 7-8 ч, Т_1/2 10-16 ч. Полностью метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. На 50% выводится с мочой, на 50% с желчью.

Показания. Сахарный диабет II типа (при неэффективности диетотерапии).

Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа лабильного течения, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, микроангиопатия, печеночная и/или почечная недостаточность, инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства, беременность, период лактации. С осторожностью применяются при лихорадочном синдроме, алкоголизме, надпочечниковой недостаточности, заболеваниях щитовидной железы.

Побочные эффекты. Гипогликемия, гипогликемическая кома (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете); аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), диспепсия (тошнота, диарея, ощущение тяжести в эпигастрии), неврологические расстройства (парезы, нарушения чувствительности), нарушение кроветворения (панцитопения), нарушения функции печени (холестаз), фотосенсибилизация, головная боль, утомляемость, слабость, головокружение. Передозировка: чувство голода, потливость, сердцебиения, тремор, беспокойство, головная боль, бессонница, раздражительность, депрессия, нарушение речи и зрения. Лечение: если пациент в сознании, внутрь принять глюкозу; при потере сознания в/в глюкозу или 1-2 мл глюкагона. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легко усваиваемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).

Особые указания. Лечение проводят в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов. Регулярно контролируют содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи, суточную кривую содержания глюкозы в крови и моче. Предупреждают пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема этанола, НПВС, при голодании. Во время лечения не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Взаимодействие. Ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, бета - адреноблокаторы, фибраты, бигуаниды, хлорамфеникол, циметидин, кумарины, фенфлурамин, флуоксетин, гуанетидин, ингибиторы МАО, миконазол, пентоксифиллин, фенилбутазон, фосфамиды, тетрациклины, пролонгированные сульфаниламиды, противотуберкулезные средства, салицилаты, пробенецид, аллопуринол усиливают эффект. Ослабляют эффект барбитураты, хлорпромазин, ГКС, симпатомиметики, глюкагон, салуретики, гормоны щитовидной железы, соли лития и этанол, а также в высоких дозах никотиновая кислота, пероральные контрацептивы и эстрогены.

Гликвидон. Фармакологическое действие. Повышает секрецию инсулина бета - клетками, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани.

Показания. Все формы сахарного диабета, за исключением диабета с потребностью в инсулине или диабета, при котором обмен не удается компенсировать с помощью только диетических мер.

Фармакокинетика. Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 2-3 ч. Метаболизируется в печени. T_1/2 - 1,5 ч. Выводится в основном кишечником (с желчью и фекалиями), и в небольшом количестве (5%), — почками.

Противопоказания. Юношеский диабет с дефицитом инсулина, диабетиче-ская прекома и кома, выраженная декомпенсация обмена веществ с тенденцией к ацидозу, беременность, случаи сверхчувствительности к производным сульфонилмочевины. В том случае, если в ходе лечения пациент заболевает какой - либо другой болезнью, необходимо незамедлительно обратиться к врачу, назначившему лечение. Особенно осторожным нужно быть при появлениях первых признаков беременности, поскольку в такой ситуации может потребоваться смена препарата.

Таблица 133. Влияние пероральных сахароснижающих препаратов на метаболизм липидов

Группа	Общий холестерин	Холестерин липопротеиды низкой плотности	Холестерин липопротеиды высокой плотности	Триглицериды
Производные сульфанилмочевины	↔	↔	↔	↔
Бигуаниды	↓	↓	↔	↓
Инсулиновые сенситайзоры	↔↑	↔↑	↑↑	↓↓