Фармакотерапия остеопороза

Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема и нарушение микроархитектоники костной ткани, приводящее к повышению хрупкости костей и высокому риску переломов.

Рис. 45.Морфологическая картина остеопороза

Среди факторов риска различают: генетические (белая раса, светлые волосы, низкая масса тела, наличие переломов у родственников первой степени родства (мать, отец, братья, сестры), гормональные (женский пол, позднее менархе, ранняя менопауза, бесплодие, овариоэктомия), стиль жизни (злоупотребление курением и алкоголем, гиподинамия, низкое потребление кальция), некоторые заболевания (эндокринные, ревматические, заболевания почек, печени, органов пищеварения, крови и др.), длительный прием медикаментов (глюкокортикоидов и др.).

Рис. 46. Деформирование костной ткани у женщин в постменопаузальном периоде

Рис. 47. Фармакотерапевтическое действие антиостеопорозных средств

Фармакотерапия остеопороза направлена на:

• нормализацию процессов костного ремоделирования,

• замедление или прекращение потери массы кости (в идеале – ее увеличение),

• предотвращение возникновения новых переломов костей,

• уменьшение болевого синдрома и увеличение двигательной активности,

• улучшение качества жизни пациента.

Таблица 125. Средства, применяемые для профилактики и лечения остеопороза (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств [формулярная система].Выпуск VII, 2006)

Препарат	Степень доказательности	Показания
Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты
На основе 17β-эстрдиола
Климара		Постменопаузальный остеопороз
Анжелик		Постменопаузальный остеопороз
Клиогест		Постменопаузальный остеопороз
На основе эстрадиола валерата
Прогинова		Постменопаузальный остеопороз
Климонорм		Постменопаузальный остеопороз
Климодиен		Постменопаузальный остеопороз
Цикло-прогинова		Постменопаузальный остеопороз
Климен		Постменопаузальный остеопороз
Эстроген-гестагенные препараты
Ливиал		Постменопаузальный остеопороз
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
Ралоксифен	B	Остеопороз (профилактика у женщин в постклимактерическом периоде и после гистерэктомии)
Кальцитонины
Кальцитонин /миакальцик	A	Системные заболевания с перестройкой скелета, остеопороз ( климактерический, стероидный , паратиреоидный и др.), фиброзная дисплазия, травматическое повреждение костей с осложненным течением процесса(замедление сращения переломов), остеомиелит, пародонтоз, альгодистрофия, семейная гиперфосфатемия, гиперкальциемия
Аналог паратиреоидного гормона
Терипаратид	A	Постменопаузальный остеопороз, первичный остеопороз, остеопороза, обусловленный гипогонадизма у мужчин
Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты
Этидроновая кислота / ксидифон	A	Постменопаузальный остеопороз, синильный, идиопатический, стероидный остеопороз, болезнь Педжета, костные метастазы, эктопическая кальцификация
Клодроновая кислота/ бонефос	A
Памидроновая кислота/ аредиа	B
Алендроновая кислота/ фосамакс	B
Ибандроновая кислота/ бондронат	B
Препараты витамина D
Нативные витамины
Эргокальциферол	A	Остеопороз
Колекальциферол	A	Остеопороз
Структурные аналоги витамина D2
Дигидротахистерол	A	Остеопороз, гипокльциемия на фоне гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза, семейная гипофсфатемия на фоне витамин D-резистентного рахита, почечная остеодистрофия, тетания
Структурные аналоги витамина D2
Альфакальцидол	A	Остеопороз, остеомаляция, остеопатия
Кальцитриол	&#nbsp	Остеопороз постменопаузальный, синильный, идиопатический, стероидный, тетания
Соли кальция
Кальция карбонат	A	Остеопороз постменопаузальный, синильный, остеомаляция
Комбинированные препараты
Кальция карбонат + кальция лактоглюконат	A	Остеопороз
Колекальциферол + кальция карбонат	&#nbsp	Остеопороз
Препараты фтора
Натрия фторид	A	Первичные остеопороз, стероидный остеопороз
Комбинированные препараты
Стронция ранелат	A	Постменопаузальный остеопороз

Патогенетическая фармакотерапия остеопороза. Для этой цели используются следующие группы препаратов:

• Препараты, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани:

  • эстрогены,

  • селективные модуляторы эстрогенных рецепторов,

  • кальцитонины,

  • бисфосфонаты.

• Препараты, преимущественно усиливающие костеобразование:

  • фториды,

  • анаболические стероиды.

• Препараты, преимущественно оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования:

  • витамин D и его активные метаболиты,

  • оссеин-гидрооксиапатитный комплекс,

  • препараты стронция.

Таблица. 126.Содержание кальция в различных солях кальция

Название солей кальция	Содержание элементарного кальция в мг на 1 г (1000 мг) соли кальция
Карбонат кальция Хлорид кальция Цитрат кальция Глюконат кальция Глицерофосфат кальция Лактат кальция Фосфат кальция двуосновной ангидрид Фосфат кальция двуосновной дигидрит Фосфат кальция трехосновной	400 270 211 90 191 130 290 230 400

Основным критерием эффективности лекарства при лечении остеопороза является снижение частоты новых переломов костей.

С этих позиций препаратами первой линии считаются бисфосфонаты^А.

Механизм действия включает:

• Физико-химическое связывание с гидрооксиапатитом на резорбтивной поверхности.

• Прямое действие на остеокласты, нарушают их метаболизм, функциональную активность, вызывают индукцию их апоптоза, что, в конечном счете, ведет к подавлению костной резорбции.

• Стимулируют образование новой кости.

Бисфосфонаты (алендронат и др.) увеличивают плотность кости, снижают частоту переломов позвоночника (на 47%), шейки бедра (на 51%) и предплечья (на 48%), уменьшают прогрессирование деформаций.

Алендронат рекомендуется назначать по 10 мг 1 раз натощак за 30 мин до еды или спустя 2 ч после еды, запивая стаканом простой воды. Одновременно с алендронатом назначают препараты кальция (500-1000 мг в сутки) и дозы витамина D (400-800 МЕ в сутки)^А.

Бисфосфонаты в комбинации с эстрогенами или ралоксифеном можно применять женщинам в постменопаузе с тяжелым остеопорозом ^А.

Такие бисфосфонаты, как клодронат, памидронат, ибандронат, пока разрешены для применения только в онкологии для лечения остеолитических процессов при опухолях и костных метастазах , хотя применение некоторых из них для лечения постменопаузального остеопороза перспективно. В отношении ксидифона, широко используемого в практике, требуется проведение двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, подтверждающего его эффективность при остеопорозе.

Таблица 127.Антирезорбтивная активность бисфосфонатов

Бисфосфонаты	Антирезорбтивная активность
Этидроновая кислота	1
Памидроновая кислота	100
Алендроновая кислота	100-1000
Резидроновая кислота	1000-10000

Таблица 128. Основные группы препаратов, применяемых в лечении остеопороза

Препараты	Показания	Дозы	Длительность фармакотерапии	Побочные эффекты
Эстрогены
Коньюгированные эстрогены
ПремаринB	Постменопаузальный остеопороз	625 мкг/сут в виде непрерывной или прерывистой терапии (3 нед прием и 1 нед. перерыв)	Длительно	Головная боль, головокружение, тошнота, рвота, метеоризм, сыпь, отеки
Эстрадиола валериат
КлименA	Постменопаузальный остеопороз	1 драже/сут в течение 21 дня с 7-ми дневным перерывом	Длительно	Тошнота, головная боль, изменение либидо
Натуральные эстрогены на основе 17β-эстрадиола
Фемостон	Постменопаузальный остеопороз	1 табл./сут	Длительно	Тошнота, головная боль, отеки, кож-ная реакция, мен-струальноподоб-ные кровотечения
Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов
РалоксифенB/ эвиста	Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза	2 табл.(60мг) 1 раз/сут	Не менее года	Судороги в икроножных мышцах, приливы, тромбоэмболические осложнения
Бисфосфонаты
Алендроновая кислотаB/ фосамакс	Постменопаузальный, сенильный, идиопатический, стероидный остеопороз, болезнь Педжета, костные метастазы, эктопическая кальцификация	5-10 мг ежедневно	длительно	Боли в животе, диспепсия, язва пищевода, дисфагия, метеоризм, запор, диарея, эзофагит, головная боль, аллергические рекции, снижение уровня кальция и фосфора в крови
Клодроновая кислотаA/ бонефос	Костные метастазы, гиперкальциемия (при онкологических заболеваниях)	Капс.400 мг; кратность приема в зависимости от заболевания	В зависимости от тяжести заболевания	Диспепсия, почечная недостаточность, протеинурия, повышение уровня креатинина, увеличение ЩФ, незначительная гипокальциемия
Памидроновая кислотаB/ аредиа	Остеопороз, стероидный остеопороз, костные метастазы, фиброзная остеодисплазия, гиперкальциемия	Внутривенно, капельно, медленно; концентрация в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл. Доза зависит от концентрации кальция в крови	В зависимости от тяжести заболевания	Повышение температуры, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, запор, диарея, диспепсия, генерализованные боли, боли в костях и в спине, артралгии и миалгии, судорожный статус, головокружение, головная боль, парестезия, аллергические реакции
Ибандроновая кислотаB/ бондронат /ибандронат	Постменопаузальный остеопороз, гиперкальциемия при неопластических процессах	Внутривенно, инфузионно максимально допустимая доза 6 мг; кратность приема в зависимости от заболевания	В зависимости от тяжести	Повышение температуры, гриппоподобный синдром, диспепсия, бронхоспазм, гиперкальциемия, снижение почечной экскреции кальция, снижение уровня неорганического фосфора
Этидроновая кислотаA/ ксидифон	Остеопороз, гиперкальцие-мия при неопластических процессах, гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, мочекаменная болезнь	Внутрь в виде 2% раствора 1 раз/сут натощак в дозе 5-7 прерывистыми курсами в сочетании с препаратами кальция (500-1000 мг) и витамина D (400-800 ЕД колекальциферола или 0,5-1 мкг альфакальцидола), 1-2 мес перерыв	В течение нескольких лет	Металлический привкус во рту, нарушение функции почек, расстройства осязания
Кальцитонины
КальцитонинA/ миакальцик	Постменопаузальный, стероидный, сенильный, идиопатический остеопороз, болезнь Педжета, купирование острых гиперкальциемических кризов	100 ЕД внутримышечно через день в течение 2-3 мес, 2-3 мес перерыв: спрей по 200 ЕД ежедневно в течение 2 мес, перерыв 2 мес.	Длительность непрерывных и прерывистых курсов лечения 3 года	Приливы крови к лицу, повышение артериального дав-ления, тошнота, рвота, аллергические реакции в месте инъекции
Препараты фтора
Натрия фторид /коребен /натриум флуоратум /оссин	Стероидный, постменопаузальный остеопороз	40-80 мг/сут в течение 3 мес, повторный курс через 3 мес	В течение года	Анорексия, тошнота, рвота, боли в нижних конечностях и суставах, нарушение зрения
Монофторфосфаты/ тридин	Первичный остеопороз	1-2 табл. 3 раза в сутки	В течение года	Боли в суставах, расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта, флюороз
Анаболические стероиды
Нандролон/ силаболин/ феноболин/ ретаболил	Постменопаузальный остеопороз, сенильный остеопороз, стероидный остеопороз	50 мг в/м 1 раз в 3 нед, повторный курс через8 нед	До 12 недель	Акне, отеки, признаки вирилизации, аменорея, подавление сперматогенеза, преждевременное закрытие эпифизов, нарушение функций печени
Препараты витамина D
Нативные витамины
ЭргокальциферолА	Остеопороз, остеомаляция, дисфункция паращитовидных желез (тетания)	От 500 до 1 000 000 МЕ/сут в зависимости от заболевания	В зависимости от заболевания	D гипервитаминоз
КолекальциферолА	Остеомаляция, гипокальцемия,гипопаратиреоидизм, пвсевдогипопаратиреоидизм	200 000 МЕ каждые 15 дней	В течение 3-х мес	Головная боль, желудочно-кишечные расстройства, поражение почек, обострение туберкулезного процесса в легких
Структурные аналоги витамина D2
Дегидротахистерол	Гипокальцемия, гипопаратиреоидизм, недостаток витамина D	0,5-1,5 мг/сут	До стабилизации биохимических показателей	Гиперкальциемия, головная боль, головокружение, слабость, тахикардия, жажда, анорексия, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции почек, кардио-пневмонефросклероз
Активные метаболиты витамина D
Альфакальцидол	Остеопороз, остеомаляция	0,5-1,1 мкг/сут (ут-ром)	До стабилизации биохимических показателей	Гиперкальциемия, гиперфосфатемия, аллергические реакции
КальцитриолА	Постменопаузальный остеопороз, ювенильный остепороз	Начальная доза 0,25 мкг/сут утром	Длительно до 6 мес	Гиперкальциемия, анорексия, головная боль, рвота, запор, дистрофия, расстройства чувствительности, лихорадка, жажда, полиурия, обезвоживание, апатия, задержка роста, инфекции мочевых путей
Оссеин-гидрооксиапатитный комплекс
Остеогенон	Первичный (пре-, пери- и постменопаузальный, сенильный) и вторичный остеопороз, нарушение кальциево-фосфорного обмена во время беременности и кормления грудью, переломы костей	2-4 табл. 2 раза/сут	От 3- до 6 мес	Гиперкальциемия, нарушение функции почек, гиперкальциурия

Среди кальцитонинов практическое значение в настоящее время имеет синтетический кальцитонин лосося, который выпускается в 2 формах: ампулы для инъекций по 100 МЕ и флаконы в виде назального спрея по 200 МЕ в 1 дозе. Кальцитонин - пептидный гормон, секретируемый парафолликулярными клетками щитовидной железы и является препаратом второй линии при лечении постменопаузального остеопороза^B, остеопороза у мужчин^C. Он является препаратом выбора у пациентов с острым болевым синдромом, возникшего как следствие компрессионного перелома позвонков^А или при хроническом болевом син-дроме^C. Механизм действия кальцитонина включает ингибирование резорбции костной ткани за счет взаимодействия со специфическими рецепторами на остеокластах, что приводит к подавлению их активности и образованию новых клеток, стимулирует образование кости путем воздействия на остеобласты, участвует в поддержании гомеостаза кальция, обладает значительным анальгезирующим действием.

Результаты длительного 5-летнего многоцентрового исследования доказали эффективность кальцитонина в отношении снижения частоты переломов, хорошую переносимость препарата как при инъекционном введении, так и особенно при назальном. В соответствии с рекомендациями для интраназального применения препарат в дозе 200 МЕ в день может вводиться непрерывно в течение 3-5 лет с учетом его эффективности либо циклическими курсами (2-3 мес - лечение, 2-3 мес - перерыв), хотя их эффективность нуждается в дальнейшем подтверждении и в большей степени вызвана высокой стоимостью препарата. Существуют различные схемы введения инъекционной формы, в основном циклическими курсами, ее преимущество заключается в более выраженном по сравнению с назальной формой анальгетическом эффекте. Следует подчеркнуть, что в отличие от бифосфонатов его можно применять для лечения остеопороза у детей. Он прост и удобен в назальной форме при длительном применении. Одновременно с кальцитонином назначают кальций 500-1000 мг в сутки и витамин D 400-800 МЕ в сутки.

Эстрогены снижают скорость ремоделирования костной ткани до премено-паузального уровня, т.е. уменьшают потерю костной ткани^А , снижают риск переломов тел позвонков, предплечья и бедра ^А. Антирезорбтивное действиеА на костную ткань гормональная заместительная терапия осуществляет через непосредственное действие на рецепторы остеокластов и опосредованное - через воздействие на ряд биологически активных веществ (цитокины, простагландины и др.), участвующие в ремоделировании костной ткани.

Эстрогены, кроме того, увеличивают всасывание кальция в кишечнике. Эстрогены предпочтительно назначать пациенткам с климактерическим синдромомD .Они эффективны как профилактические средства, но не дают целевого эффекта при лечении ^B,D . Эффективность эстрогенов повышается при их применении с препаратами кальция (800-1200 мг) и витамина ^D (400-800 МЕ)^A,B. Эстрогены не оказывают защитного действия на сердечно-сосудистую систему пациенток, имеющих заболевание сердца и сосудов ^B. Длительное применение эстрогенов повышает риск тромбоэмболий, инсульта, инфаркта, рака молочной железы ^B.

Эстрогены, кроме того, увеличивают всасывание кальция в кишечнике. Предочтительно эстрогены назначать пациенткам с климактерическим синдромом^D . Эстрогены эффективны как профилактические средства, но не дают целевого эффекта при лечении ^B,D. Эффективность эстрогенов повышается при их применении с препаратами кальция (800-1200 мг) и витамина D (400-800 МЕ)^A,B. Эстрогены не оказывают защитного действия на сердечно-сосудистую систему пациенток, имеющих заболевание сердца и сосудов ^B. Длительное применение эстрогенов повышает риск тромбоэмболий, инсульта, инфаркта, рака молочной железы ^B.

Рис.48. Механизмы действия эстрогенов и гестагенов на костную ткань

Гормональная заместительная терапия противопоказана при гиперпластических процессах, прежде всего в эндометрии и молочных железах, при нарушении функции печени, свертывающей системы, при тромбофлебитах. Необходим тщательный гинекологический и терапевтический контроль за пациентами (1 раз в 6 мес) с ультразвуковым исследованием гениталий, маммографией, онкоцитологическим исследованием (1 раз в месяц).

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (ралоксифен) увеличивают массу кости, снижают частоту переломов позвонков (на 30%), положительно влияют на липидный обмен, уменьшают частоту возникновения рака груди и являются препаратами первой линии для профилактики остеопороза^А. Ралоксифен является препаратом второй линии для лечения постменопаузального синдрома^А.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов увеличивают риск венозных тромбоэмболий, не снижают уровень приливов жара в менопаузе и даже может увеличивать их ^А.

Препараты фтора (фтористый натрий, монофлюорофосфат) усиливают костеобразование. Они увеличивают плотность кости и показаны при остеопорозе с низким уровнем костного обмена. Для предупреждения развития остемаляции при лечении фторидами добавляют кальций (500-1000 мг/сут) и витамин D ( 400-800 МЕ/сут)^D. Следует отметить достаточно высокую частоту побочного действия фторидов (20-30%) в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, появление артралгий, что снижает интерес к этим препаратам. Препараты фтора не рекомендуется назначать для лечения остеопороза женщинам в пременопаузе ^D.

Оссеин-гидроoксиапатитный комплекс - препарат, в состав которого входят органический и минеральный компоненты. Органический комплекс состоит из коллагена, различных белков (инсулиноподобные факторы, остеокальцин, фактор роста), минеральный представлен гидроoксиапатитом, где кальций и фосфор находится в физиологическом отношении. Предполагаемый механизм действия - восстановление равновесия между резорбцией кости и костеобразованием. Рекомендуемая доза применения составляет 4-6 таблеток в день длительно с контролем уровня кальция и фосфора в крови и моче 1 раз в 3 мес. Препарат стабилизирует минеральную плотность кости, уменьшает болевой синдром, нормализует уровень кальция и повышает щелочную фосфатазу. Он может быть использован как альтернативный монотерапии препаратами кальция у женщин в постменопаузе^B. Оссеин-гидроoксиапатитный комплекс хорошо переносится. Возможно его применение у беременных женщин с риском развития остеопороза^C. Вместе с тем, оссеин-гидроoксиапатитный комплекс не является средством лечения остеопороза^D.

Препараты стронция действуют как на остеобласты, так и на остеокласты, что приводит к одновременной стимуляции образования кости и подавлению костной резорбции.

Рис.50. Механизм действия препаратов стронция

Препараты витамина D являются составной частью профилактики и лечения остеопороза^А. Использование витамина D₃ более эффективно, чем витамина D₂^D. Комбинированный прием препаратов кальция и витамина D снижает частоту переломов,в том числе – шейки бедра^А.