* Наибольшая биодоступность при приеме характерна для флемоксин солютаба.

При приеме амоксициллина нежелательные лекарственные реакции встречаются гораздо реже, чем при применении ампициллина (сыпь, диспептические расстройства, диарея).

Амоксициллин принимают внутрь по 0,5 г каждые 8 ч независимо от приема пищи. Нет необходимости в приеме более высоких доз (по 1 г каждые 8 ч), так как в России регистрируется низкая частота пенициллинорезистентности у пневмококков, требующая использования более высоких доз амоксициллина.

Амоксициллин должен быть основным препаратом пенициллинового ряда для лечения внебольничных пневмоний у пациентов без факторов риска. При наличии амоксициллина ампициллин внутрь не должен назначаться для терапии внебольничных пневмоний. Амоксициллин, при необходимости, можно использо-вать в комбинации с макролидами.

Ингибиторозащищенные пенициллины.

Известно, что основным механизмом развития резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам является продукция ферментов β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо этих препаратов. Данный механизм является одним из ведущих для таких возбудителей, как S. aureus, Н. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Kl. pneumoniae. В целях его преодоления были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы: клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих пенициллиновый антибиотик, например амоксициллин, и один из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторозащищенных пенициллинов.

При сочетании пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз восстанавливается природная (первичная) активность пенициллинов против большинства стафилококков, грамотрицательных бактерий, неспорообразующих анаэробов, а также расширяется их антимикробный спектр за счет ряда грамотрицательных бактерий (клебсиелла и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам.

Пневмококки и атипичные возбудители не вырабатывают β-лактамазы, поэтому по действию на пневмококки ингибиторозащищенные пенициллины не имеют преимущества перед амоксициллином. Этот препарат необходимо назначать пациентам с факторами риска внебольничных пневмоний, вызванных грамотрицательными возбудителями. Амоксициллин/клавуланат обладает высокой антианаэробной активностью, что имеет большое значение при подозрении на аспирационную пневмонию. Следует помнить, что амоксициллин/клавуланат, как и все пероральные пенициллины, не действует на синегнойную палочку. Препарат принимают внутрь по 0,625 г каждые 8 ч или по 1 г каждые 12 ч (лучше во время еды).

Комбинация двух пенициллинов.

Ампициллин/оксациллин является устаревшим препаратом. Во-первых, это связано с тем, что эффективность при приеме внутрь ограничивается низкой биодоступностью ампициллина и оксациллина. Во-вторых, при использовании парентерального препарата доза оксациллина ввиду фиксированного соотношения составных частей нередко оказывается заниженной. В связи с этим в амбулаторных условиях данная комбинация не должна применяться.

Цефалоспорины.

Из пероральных цефалоспоринов II при внебольничных пневмониях в амбулаторных условиях целесообразно применять только цефуроксим аксетил, так как, во-первых, он лучше других цефалоспоринов II действует на пневмококк; во-вторых, обладает активностью против ряда грамотрицательных возбудителей (Н. influenzae, М. catarrhalis, E. coli); в-третьих, обладает благоприятной фармакокинетикой, что позволяет принимать его 2 раза в сутки по 0,5 г. Принимать препарат следует во время еды, так как при этом повышается его биодоступность.

Пероральные цефалоспорины III поколения при внебольничных пневмониях не применяются, так как они обладают недостаточной активностью по отношению к пневмококкам, а высокая активность по отношению к грамотрицательной флоре является “избыточной” для данной категории пациентов.

В избранных случаях, при необходимости проведения парентеральной терапии, из антибиотиков цефалоспоринового ряда наиболее рационально применять цефтриаксон внутримышечно в дозе 1–2 г 1 раз в сутки. Следует отметить важные преимущества цефтриаксона перед другими цефалоспоринами:

• Высокая активность против пневмококка, причем в России не выделено резистентных штаммов.

• Длительный период полувыведения, благодаря чему цефтриаксон вводят 1 раз в сутки. При этом совершенно не обоснованным является более частое введение цефтриаксона.

Макролиды. Среди основных свойств макролидов следует отметить преимущественно бактериостатическое действие; активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии); достижение высоких концентраций внутри клеток. Для макролидов характерна низкая токсичность, отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами.

Выбор макролида при внебольничных пневмониях не является простым, так как, во-первых, препаратов этой группы достаточно много, во-вторых, они обладают сходной активностью, в-третьих, существуют разногласия в рекомендациях различных международных и национальных обществ. Это связано с тем, что не во всех странах применяются макролиды, зарегистрированные в России. Например, в США рекомендуются азитромицин и кларитромицин, в Англии – эритромицин, кларитромицин, во Франции также применяются рокситромицин и спирамицин, а в Австралии основным макролидом является рокситромицин.

Необходимо следовать следующим положениям:

1. Необходимо с большой осторожностью относиться к применению пероральных форм эритромицина, так как биодоступность серийно выпускаемого в России препарата не изучалась, а для эритромицина биодоступность является наиболее критичным фармакокинетическим параметром.

2. Пневмония является тяжелым заболеванием, потенциально опасным для жизни, поэтому нужно применять наиболее эффективные и изученные из имеющихся препаратов, например, современные макролиды: из 14-членных – кларитромицин, рокситромицин, из 15-членных – азитромицин, из 16-членных – спирамицин.

Известно, что эритромицин является одним из самых безопасных антибиотиков с точки зрения развития тяжелых нежелательных реакций. Однако часто у (20–30%) пациентов наблюдаются диспептические расстройства, обусловленные стимуляцией моторики ЖКТ (прокинетическое, мотилиноподобное действие).

Кларитромицин принимают по 0,25–0,5 г каждые 12 ч; рокситромицин – по 0,15 г каждые 12 ч; азитромицин – по 0,5 г в течение 3 дней или в 1-й день – 0,5 г, в последующие 4 дня – по 0,25 г 1 раз в день за 1 ч до еды; спирамицин – по 3 млн МЕ каждые 8 ч.

Тетрациклины. Из препаратов тетрациклинового ряда в настоящее время применяется только доксициклин, который, как и другие тетрациклины, обладает бактериостатическим действием. При терапии внебольничных пневмоний имеет значение его активность по отношению к пневмококку и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы). Однако высокий уровень вторичной резистентности пневмококков (до 65% в отдельных регионах России) и высокая частота нежелательных реакций ограничивают его применение. При лечении внебольничных пневмоний доксициклин назначают в комбинации с β-лактамами по 0,1 г каждые 12 ч независимо от приема пищи.

Хинолоны/фторхинолоны. В настоящее время на рынке насчитывается более 11 препаратов данной группы. До последнего времени в нашей стране применялись препараты только первых двух поколений, из них наиболее известным является ципрофлоксацин. Широкая популярность у врачей и, к сожалению, у населения во многом связана с низкой стоимостью генериков, удобством приема и хорошей переносимостью. Однако фторхинолоны II поколения недостаточно актив-ны по отношению к пневмококку и атипичным возбудителям – M. pneumoniae, Kl. pneumoniae.

Левофлоксацин – основной представитель фторхинолонов III поколения, обладает высокой активностью в отношении пневмококков, в том числе антибиоти-корезистентных штаммов, и атипичных возбудителей. Имеет высокую биодоступность при приеме внутрь – 100%. Период полувыведения составляет 6–8 ч, что позволяет применять его внутрь по 0,5 г 1 раз в день независимо от приема пищи.

Моксифлоксацин относится к фторхинолонам IV поколения, обладает еще более высокой, чем фторхинолоны III поколения, активностью в отношении пневмококков и атипичных возбудителей, а также в отличие от своих предшественников действует на неспорообразующие анаэробы (B. fragilis и др.). Биодоступность равна 90%, период полувыведения 11–13 ч. Применяется внутрь по 0,4 г 1 раз в день независимо от приема пищи.

Линкозамиды. Обладают узким спектром активности и бактериостатическим действием на пневмококк. Не обладают активностью против атипичных возбудителей. Наиболее существенной нежелательной реакцией линкозамидов является псевдомембранозный колит, поэтому развитие диареи при терапии этими препаратами требует их отмены. При внебольничных пневмониях линкозамиды рассматривают как препараты резерва для пациентов с аллергией немедленного типа на β-лактамы. Совершенно необоснованным является практикуемое широкое назначение линкомицина при внебольничных пневмониях. Из двух имеющихся на рынке линкозамидов с микробиологической точки зрения наиболее активным является клиндамицин. Линкомицин значительно уступает клиндамицину по активности, но имеет более длительный период полувыведения. Вследствие этого его применяют 2 раза в сутки, а клиндамицин – 3–4 раза в сутки.

Аминогликозиды. Абсолютной ошибкой при лечении внебольничных пневмоний является назначение гентамицина, так как аминогликозиды неактивны в отношении пневмококка и внутриклеточных возбудителей. Более того, в амбулаторных условиях следует отдавать предпочтение препаратам для приема внутрь. В связи с этим аминогликозиды не включены ни в одно из современных руководств по терапии внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях.

Сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол). Данная комбинация, как и в целом сульфаниламиды, не должна применяться для терапии внебольничных пневмоний. Это объясняется высокой резистентностью к ним возбудителей в России: S. pneumoniae (35–52%), H. influenzae (21%). Более того, за счет сульфаниламидного компонента могут развиваться опасные слизисто-кожные аллергические реакции. Так, риск развития синдромов Стивенса–Джонсона и Лайелла при использовании ко-тримоксазола в 20 раз выше, чем при применении аминопенициллинов, и в 80 раз выше, чем при приеме макролидов.

При лечении внутрибольничных пневмоний частыми этиологическими агентами являются полирезистентные грамотрицательные палочки (включая синегнойную) и стафилококки, а также анаэробы. В этом случае показаны сочетания цефалоспоринов с аминогликозидами и метронидазолом, цефалоспоринов с ципрофлоксацином, фторхинолонов с аминогликозидами. Используются антисинегнойные антибиотики (цефтазидим), препараты наиболее широкого спектра действия: карбапенемы (имипенем, меропенем) и цефалоспорин IV генерации — цефепим.

Затраты на антибактериальную терапию, которые могут быть весьма значительными. В последние годы успешно применяется так называемая ступенчатая (step-down) терапия. При использовании этой методики лечение начинается с внутривенного применения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 2—3 сут), когда парентеральная антибактериальная терапия обеспечила улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза, возможен переход на пероральное применение антибиотиков, если предполагается хорошая всасываемость.

На этом этапе предпочтительными являются препараты, показатели фармакокинетики которых позволяют применять антибиотик 1-2 раза в сутки.

Основными требованиями к переходу с парентерального на оральный путь антибиотикотерапии являются:

• наличие антибиотика в оральной и парентеральной форме;

• эффект от парентерально вводимого антибиотика;

• стабильное состояние пациента;

• возможность приема препарата внутрь;

• отсутствие патологии со стороны кишечника;

• высокая биодоступность орального антибиотика.

Подобная терапия не применяется при менингите, сепсисе, полирезистентности бактерий, плохой всасываемости. В режиме ступенчатой терапии при лечении пневмоний успешно применялись амоксициллин/ клавулановая кислота, спирамицин, кларитромицин, азитромицин и левофлоксацин.

Патогенетическая и симптоматическая фармакотерапия.