Фармакотерапия бактериальных заболеваний бронхолёгочной системы

При бактериальных заболеваниях бронхолегочной системы имеется следующая стадийность инфекционного заболевания:

1. проникновение возбудителя в дыхательные пути,

2. фиксация на поверхности слизистой оболочки,

3. колонизация (размножение) патогенного агента на слизистой,

4. развитие инфекционного процесса.

Таблица 100. Бактериальные инфекции бронхолегочной системы

Возбудитель	Клинические проявления	Препараты выбора	Альтернативные препараты
Streptococcus pyogenes	Острый фарингит	Амоксициллин амоксициллин/ клавуланат Бензатина бензилпенициллин Цефалексин Цефадроксил Моксифлоксацин Линкомицин Клиндамицин	Эритромицин Азитромицин Джозамицин Кларитромицин Рокситромицин Спирамицин
Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis	Острый отит	Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат, Цефуроксим аксетил, Цефтриаксон	Макролиды Доксициклин Ко-тримоксазол
Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis(50%) Staphylococcus aureus, Streptococcus A, (5%) Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae	Острый синусит	Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефуроксим аксетил, Макролиды Ко-тримоксазол Левофлоксацин Моксифлоксацин Клиндамицин
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Bordetella pertussis, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Staphylococcu aureus, MoraxellaCatarrhalis, Enterobacte-riaceae	Острый бронхит	Эритромицин Джозамицин Кларитромицин Мидекамицин Рокситромицин Спирамицин Азитромицин Доксициклин	Амоксициллин/ клавуланат или Цефуроксим аксетил, Фюзафюнжин Левофлоксацин Моксифлоксацин
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila	Пневмония	Пенициллин, Макролиды Ампициллин/ сульбактам, амоксициллин/ клавулановая кислота Фторхинолоны Макролиды Аминогликозиды, Фторхинолоны	Цефалоспорины II-III генерации Фторхинолоны Доксициклин Карбапенемы

Рис. 40.Механизмы действия антибиотиков (Воробьев А.А. с соавт.,2003)

Фармакотерапия острых фарингитов. Препараты выбора указаны в таблице 94. При стрептококковом фарингите для профилактики ревматической лихорадки применяют антибиотики в течение 10 дней. Феноксиметилпенициллин по 250 мг 3 раза в сутки. При непереносимости пенициллина эритромицин 300-400 мг 3 раза в сутки или цефалексин по 250 мг 3 раза в сутки.

Альтернативная этиотропная фармакотерапия также предусматривает применение антибиотиков, указанных в таблице 94. При бактерионосительстве – комбинацию препарата группы пенициллина и рифампицина. Цефалоспорины эффективнее пенициллинов предупреждают ревматические осложнения. Азитромицин после курсового приема сохраняет выраженный антибактериальный эффект еще 10 дней.

Местно показаны полоскания теплыми растворами, в частности, калия перманганата, нитрофурала, йодинола, нитрата серебра (каждые 30-60 мин). Для орошения глотки используются аэрозольно ингалипт или каметон.

Фармакотерапия острого отита при неперфоративной стадии (воспалительный процесс в среднем ухе) включает антибиотикотерапию (противопоказаны ототоксичекские антибиотики), применение НПВС, гипосенсибилизирующих средств, закапывание сосудосуживающих средств. При репаративной стадии показаны биостимуляторы (алоэ, ФИБС, гумизоль), витаминные препараты.

Фармакотерапия острого синусита в соответствии со стандартом медицинской помощи зависит от формы (Приложение к приказу Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 29.11.2004 г.№289).

Таблица 101. Лечение острого и хронического синусита без осложнений

Фармакотерапевтическая группа	АХТ* Группа	Международное Непатентованное Название		Частота назначения		ОДД**		ЭКД***
Острый синусит (из расчета -7 дней)
Средства для профилактики и лечения инфекций			1
	Антибактериальные средства		1
		Амоксициллин/клавуланат		0,5		1,5 г		10,5 г
		Цефтриаксон		0,5		1,0 г		7,0 г
Хронический синусит (из расчета -14 дней)
Средства для профилактики и лечения инфекций
	Антибактериальные средства		1
		Амоксициллин/клавуланат		0,5		1,5 г		21,0 г
		Цефтриаксон		0,5		1,0 г		14,0 г
Средства влияющие на органы дыхания
	Муколитики		1
		Ацетилцистеин		1		600 мг		6,0 г
*-анатомо-терапевтическая классификация; ** -ориентировочная дневная доза; ***-эквивалентрая курсовая доза.

Фармакотерапия бронхитов. Бронхит - воспаление бронхов чаще является одним из проявлений инфекции.

Инфекция повреждает эпителий дыхательных путей, угнетает барьерные свойства стенки бронхов и создает условия для интраламинарного воспаления. Иногда инфекция вызывает повреждение проводников и ганглиев, тем самым нарушат нервную регуляцию бронхиального дерева.

Фармакотерапия бронхитов определяется их вариантами течения. Чаще в клинической практике встречается хронический бронхит. Он характеризуется наличием чрезмерной секрецией слизи в бронхиальном дереве, ведущей к продуктивному кашлю, который может существовать несколько месяцев. Он приводит к развитию дыхательной недостаточности, легочному сердцу и мучительной гибели больных.

Варианты обострения хронических бронхитов:

• острый трахеобронхит,

• простой хронический бронхит,

• осложненный хронический бронхит,

• хроническая бронхиальная инфекция.

На выбор антибиотика при обострении хронического бронхита влияют:

• клиническая ситуация;

• активность препарата против основных (наиболее вероятных в данной ситуации) возбудителей инфекционного обострения хронического бронхита;

• вероятность антибиотикорезистентности в данной ситуации;

• фармакокинетика препарата (проникновение в мокроту и бронхиальный секрет, время полувыведения и т.д.), взаимодействие с другими медикаментами;

• режим дозирования;

• побочные эффекты;

• стоимостные показатели.

Острый трахеобронхит проявляется:

• остро возникающей респираторной симптоматикой (кашель, трудноотделяемая мокрота);

• отсутствием легочного анамнеза;

• отсутствием фоновой патологии;

• отсутствием нарушений бронхиальной проходимости.

Основное место в этиологии отводится вирусам. При данной патологии бронхолегочной системы антибактериальная терапия не показана . Эффективность назначения антибиотиков для предупреждения бактериальной инфекции в настоящее время не доказана.

Для простого хронического бронхита характерно:

• возраст больных менее 65 лет;

• частота обострений менее 4 в год;

• увеличение объема и гнойности мокроты при обострении;

• ОФВ, более 50% от должного;

• основные этиологически значимые микроорганизмы: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis (возможна резистентность к β-лактамам).

При этой форме бронхолегочной патологии наиболее эффективные следующие антибактериальные препараты:

• пенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота 625 мг каждые 8 часов внутрь, ампициллин/ сульбактам 3 г 4 раза в сутки);

• фторхинолоны (левофлоксацин 0,5 один раз в сутки, моксифлоксацин 0,4 один раз в сутки, спарфлоксацин 0,4 один раз в сутки).

Эффективными антибиотиками при данном варианте обострения ХБ могут быть также аминопенициллины (амоксициллин 0,375 3 раза внутрь, ампициллин 1,0 4 раза в сутки внутрь); макролиды (азитромицин 0,5 в сутки в первый день, затем 0,25 в сутки в течение 5 дней, кларитромицин 0,5 г 2 раза в сутки внутрь), обладающие, однако, низкой активностью по отношению к H. influenzae; тетрациклины (доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки), которые могут использоваться в регионах с невысокой резистентностью пневмококка.

Основными критериями осложненного хронического бронхита являются:

• возраст старше 65 лет;

• частота обострений более 4 раз в год;

• увеличение объема и гнойности мокроты при обострениях;

• ОФВ менее 50% от должного;

• частая сопутствующая патология;

• более выраженные симптомы обострения;

• основные этиологически значимые микроорганизмы: те же, что и во 2 группе + S. aureus + грамотрицательная флора (К. pneumoniae), частая резистентность к β-лактамам.

При этой форме бронхолегочной патологии наиболее эффективные следующие антибактериальные препараты:

• пенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота 0,625 каждые 8 часов внутрь, ампициллин/сульбактам 3 г 4 раза в сутки в/в);

• цефалоспорины 1-2 поколения (цефазолин 2 г 3 раза в сутки в/в, цефуроксим 0,75 3 раза в сутки в/в, цефуроксим-аксетил 0,75 каждые 12 часов внутрь);

• фторхинолоны (моксифлоксацин 0,4 в сутки внутрь, левофлоксацин 0,5 в сутки внутрь).

При неэффективности могут использоваться цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим 2 г 3 раза в сутки в/в, цефтриаксон 2 г один раз в сутки в/в).

Основными критериями хронической бронхиальной инфекции являются:

• возраст любой;

• постоянное выделение гнойной мокроты;

• частая сопутствующая патология;

• частое наличие бронхоэктазов;

• ОФВ, менее 50%;

• тяжелая симптоматика обострения, нередко с развитием острой дыхательной недостаточности;

• основные этиологически значимые микроорганизмы: те же, что и в 3 группе + Enterobacteriacea, P. aeruginosa.

При этой форме бронхолегочной патологии наиболее эффективные следующие антибактериальные препараты:

• цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим 2 г 3 раза в сутки в/в, цефтазидим 2 г 2-3 раза в сутки в/в, цефтриаксон 2 г один раз в сутки в/в);

• фторхинолоны (левофлоксацин 0,5 один раз в сутки, моксифлоксацин 0,4 один раз в сутки).

При высокой вероятности синегнойной инфекции показаны:

• «грамотрицательные» фторхинолоны (ципрофлоксацин 0,5 2 раза внутрь или 0,4 г в/в 2 раза в сутки);

• цефалоспорины 4 поколения (цефепим 2 г 2 раза в сутки в/в);

• антисинегнойные пенициллины (пиперациллин/тазобактам 2,5 г 3 раза в сутки в/в, тикарциллин/клавуланат 3,2 г 3 раза в сутки в/в);

• меропенем 0,5 3 раза в сутки в/в.

Наряду с учетом вероятных возбудителей обострения хронического бронхита в различных клинических ситуациях важным ориентиром при выборе антибиотика являются фармакокинетические свойства препарата. Среди них наибольшее значение могут иметь:

• проникновение в бронхиальный секрет,

• биодоступность препарата при приеме внутрь,

• период полувыведения препарата,

• отсутствие взаимодействия с другими медикамен¬тами.

Эффективный антибиотик должен легко проникать в очаг инфекционного воспаления и сохранять там свою активность. Детерминантами конечной клинической эффективности антибиотика являются достигаемые им концентрации в мокроте и слизистой бронхов. В целом β-лактамные антибиотики достигают в мокроте и бронхиальном секрете концентраций, составляющих 5—25% их сыво-роточных концентраций, в связи с чем терапевтические отношения по сравнению с минимальной подавляющей концентрацией (МКП90) актуальных респираторных возбудителей невелики. Для эритромицина, хлорамфеникола и тетрациклина это отношение достигает 50%, а для фторхинолонов — от 80 до 200%. Концентрация β-лактамов в слизистой бронхов оказывается большей — 35—55% таковой в сыворотке крови, тогда как подобное отношение для фторхинолонов составляет 200%, а тканевые концентрации азитромицина превышают его сывороточные концентрации в 50—100 раз.

При эндобронхиальном инфекционном воспалении целесообразно введение антибиотиков в аэрозоле.

Антимикробные препараты с большим периодом полувыведения антибиотика позволяют обеспечить удобный режим дозирования, что в свою очередь способствует лучшему комплайенсу больных. С учетом этого очевидное преимущество имеют препараты, которые могут назначаться 1-2 раза в сутки (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, азитромицин).

Взаимодействие макролидов с препаратами из других групп. Макролиды нельзя вводить в одном шприце с витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклинами, хлорамфениколом, гепарином, дифенилгидантоином (дифенином), так как образуются комплексы, выпадающие в осадок.

Макролиды не назначают одновременно с терфенадином и астемизолом из-за опасности проявления гепатотоксичности.

Антибиотики данной группы нельзя комбинировать с левомицетином, так как он тоже нарушает синтез РНК на 50-S-субъединицы рибосом, поэтому между ними возникает антагонизм (1 + 1 = 0,75).

Известно, что макролиды I поколения (эритромицин, олеандомицин) могут вызвать так называемые преходящие явления: ототоксичность и нервно-мышечный блок. Поэтому возможна суммация вышеназванных нежелательных эффектов при комбинации макролидов с аминогликозидами, полимиксинами, гликопептидными и полиеновыми антибиотиками, которые тоже вызывают эти эффекты.

Макролиды I поколения и, в меньшей степени, II (спирамицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, диритромицин) повышают активность ферментов моноксигеназной системы в печени образования стойких соединений с некоторыми цитохромами Р-450. В результате нарушается биотрансформация в печени одновременно назначаемых лекарственных средств и cнижается скорость их элиминации, что сопровождается кумуляцией веществ в организме и возникновением нежелательных эффектов, порой опасных для жизни. К числу таких лекарственных относятся: теофиллин, левомицетин, бромокриптин, варфарин, циметидин, карбамазепин, дигидроэрготамин, антипирин, преднизолон и др.

Макролиды можно комбинировать с бактериостатическими препаратами, обладающими отличным от них механизмом действия. Например, с тетрациклинами, которые нарушают синтез РНК на уровне 30-S-субъединицы рибосом: или с сульфаниламидами, которые конкурируют с парааминобензойной кислотой.

Нежелательные эффекты.

Макролиды.

• ЖКТ: боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще отмечаются при использовании эритромицина, обладающего прокинетическим действием, реже всего — при применении спирамицина и джозамицина).

• Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болями в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

• ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении высоких доз эритромицина или кларитромицина).

• Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

• Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии ).

• Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Пенициллины:

• Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

• ЦНС: головная боль, тремор, судороги (чае у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень высоких доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении высоких доз бензилпенициллин прокаина).

• ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначаются антибиотики, активные в отношении С. difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

• Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия (при использовании высоких доз бензилпенициллина калиевой соли у больных с почечной недостаточностью, а также при сочетании ее с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ); гипернатриемия (чаще при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов и высоких доз бензилпенициллина натриевой соли), которая может сопровождаться появлением или усилением отеков (у пациентов с сердечной недостаточностью), повышением АД.

• Местные реакции: болезненность и инфильтраты при в/м введении (особенно бензилпенициллина калиевой соли), флебиты при в/в введении (чаще при применении карбенициллина).

• Печень: повышение активности трансаминаз печени, может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в дозах более 6 г в сутки или ингибиторозащищенных пенициллинов).

• Гематологические реакции: снижение уровня гемоглобина, нейтропения (чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).

• Почки: транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании оксациллина); интерстициальный нефрит (очень редко).

• Сосудистые осложнения (вызываются бензилпенициллин прокаином и бензатин бензилпенициллином): синдром Онэ - ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Меры профилактики: введение строго в/м в верхний наружный квадрант ягодицы, пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении.

• Другие: неаллергическая («ампициллиновая») макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата (при применении аминопенициллинов). Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидо- и ингибиторозащищенных пенициллинов).

Цефалоспорины

• Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

• Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. При применении цефоперазона может отмечаться гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям.

• ЦНС: судороги (при назначении высоких доз пациентам с нарушениями функции почек).

• Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон при использовании высоких доз может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз.

• ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначаются антииотики, активные в отношении С. difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

• Местные реакции: болезненность и инфильтраты при в/м введении, флебиты - при в/в введении.

• Другие: кандидоз полости рта и влагалища.

Тетрациклины

• ЖКТ: боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

• ЦНС: головокружение, неустойчивость; повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга).

• Печень: гепатотоксичность вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность.

• Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.

• Местные реакции: тромбофлебиты (при в/в введении).

• Другие: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей (фотосенсибилизация); панкреатит; нарушение белкового обмена, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью; глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул); дисбактериоз, суперинфекция: кандидоз полости рта, влагалища, реже псевдомембранозный колит; дисколорация зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали зубов; нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей).

Фторхинолоны

Общие для всех хинолонов

• ЖКТ: изжога, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

• ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

• Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация.

Характерные для хинолонов I поколения

• Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемолитическая анемия.

• Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов (редкие)

• Опорно-двигательный аппарат: артропатии, артралгии, миалгии, тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий.

• Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.

• Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

• Другие: наиболее часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз.

Карбапенемы

• Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

• Местные реакции: флебиты, тромбофлебиты

• ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит отмена карбапенема, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости назначение метронидазола или ванкомицина внутрь, нельзя использовать лоперамид.

• ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

• Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

Таблица 102. Выбор фармакотерапии хронического бронхита в зависимости от его клинического проявления (Ю.К.Новиков,1998)

Клинические проявления	Выбор фармакотерапии
Кашель периодический, чаще в осенне-весенний период с умеренным количеством светлой мокроты, которая часто заглатывается, что расценивается как ее отсутствие. Отсутствие инфекционных обострений и одышки.	Предсезонно назначение лазолвана, бромгексина 80 - 100 мг/сут, ацетилцистеина 600 мг/сут, ипратропиума бромида 4 ингаляции в сутки, антиоксиданты (аскорбиновая кислота 2 г/сут, рутин 2 г/сут).
Появление инфекционных обострений с катаральными проявлениями и/или с гнойной, слизисто-гнойной мокротой, интоксикацией.	Базисная терапия круглогодично, меняются только дозы и частота приема препаратов. Назначение антибиотиков чаще макролидов (эритромицин, азитромицин, спирамицин, кларитромицин, мидекамицин и др.), антисептиков в ингаляциях. При стихании инфекционного обострения и/или предсезонно проведение иммунотерапии препаратами тимуса (при катаральном воспалении), вакцинами (бронховакс, бронхомунал, рибомунил), бактериальными мукополисахаридами (продигиозан).
Присоединение симптомов бронхиальной обструкции: одышка, свистящие, жужжащие сухие хрипы, часто выходящие на первое место в клинической картине заболевания.	Базисная терапия круглогодично. При обострении интенсификация терапии: бронхолитики через небулайзер, муколитики в таблетках и ингаляционно, сочетание муколитиков, кортикостероиды энтерально, парентерально и ингаляционно в зависимости от тяжести обструкции. Санационные бронхоскопии при неэффективности консервативных мероприятий.
При симптомах дыхательной недостаточности и сопровождающих ее симптомах легочной гипертензии (тахипноэ, диффузный цианоз, расстройства сферы сознания, акцент и раздвоение 2-го тона на легочной артерии).	Продолжение базисной и восстанавливающей бронхиальную проходимость терапии. Периферические вазодилататоры (блокаторы кальциевых каналов, нитраты, ингибиторы АПФ). Проведение кислородотерапии для устранения альвеолярной гипоксии и гипоксемии.
При подтвержденных анализом крови симптомах полицитемии и эритроцитоза (багровые кожные покровы и слизистые).	Кровопускания по 300 - 500 мл или гемодилюция с заменой объема крови реополиглюкином, прямые антикоагулянты и антиагреганты до нормализации анализов крови.
При симптомах легочного сердца и недостаточности кровообращения по большому кругу (акроцианоз, набухание шейных вен, увеличение печени и появление периферических отеков)	Проведение базисной и терапии восстанавливающей бронхиальную проходимость в полном объеме, кислородотерапия, антибактериальная терапия. Периферические вазодилататоры, сердечные гликозиды и мочегонные препараты.

Патогенетическая и симптоматическая фармакотерапия хронических бронхитов направлена на:

1. Восстановление или улучшение бронхиальной проводимости. Это достигается назначением:

   • препаратов, воздействующих на адгезию, вязкость, эластичность мокроты;

   • средств, усиливающих частоту и силу биения ресничек;

   • препаратов, устраняющих бронхиальную обструкцию.

2. Устранение воспалительного процесса. Для этого используются лекарства, обладающие противовоспалительным, антиоксидантным действием.

3. Устранение выраженной легочной гипертензии и нарушения кровообращения.

4. Устранение дисбаланса иммунной системы.

5. Предупреждение и ослабление аллергических реакций.

Выбор фармакотерапии хронического бронхита во многом определяется его клиническими проявлениями.

Клинические симптомы заболевания в виде кашля, мокроты и в той или иной степени выраженности одышки являются следствием мукоцилиарной недостаточности, морфологическим эквивалентом которой является метаплазия бронхиального эпителия: изменение соотношения реснитчатые/бокаловидные клетки в пользу бокаловидных, гипертрофия бокаловидных клеток и подслизистых желез, атрофия ресничек и появление нехарактерного для бронхов эпителия.

Рекомендуемая базисная терапия хронического бронхита включает в себя назначение муколитиков и бронхолитиков.

Таблица 103. Фармакотерапевтические свойства бронхолитиков

Препараты	Механизм	Суточная доза
Ипратропиа бромид	Воздействуют на цилиарную активность	1 - 2 ингаляции 4 раза в сутки
Сальбутамол		1-2 ингаляции в сутки
Теофиллины длительного действия		300 -400 мг

Фармакотерапия облитерирующего бронхиолита.

Облитерирующий бронхиолит – заболевание, при котором поражаются бронхиолы.

К причинам, вызывающим облитерирующий бронхиолит, относят осложнения лекарственной терапии (D-пеницилламином, препаратами золота, сульфасалазином, амфотерицитом В и др.), ингаляцию токсичных веществ (оксида серы, азота и др.), инфекции, коллагенозы (ревматоидном артрите, системной красной волчанке), трансплантацию и др.

Целью фармакотерапии облитерирующего бронхиолита является стабилизация воспалительного и фибропролиферативного процессов и предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания.

Препаратами выбора являются глюкокортикостероиды. Обычно назначаются преднизолон (per os в дозе 1 - 1,5 мг на 1кг массы тела), метилпреднизолон (внутривенно - до 1г/сут в течение 3-5 дней).

При лекарственном облитерирующем бронхиолите и развивающемся при ревматоидном артрите стероиды чаще всего неэффективны.

Положительные результаты дает ингаляционная фармакотерапия глюкокортикостероидами (будесонид в дозе 2000 мкг 2 раза в день и флутиказон в дозе 1000 мкг 2 раза в день), иммунодепрессантами (циклоспорин А в дозе 300 мг).

Фармакотерапия идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит – это развитие воспаления и фиброза легочного интерстиция и воздухоносных пространств с дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, приводящие к нарушению газообмена и прогрессирующей дыхательной недостаточности.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит рассматривается как аутоиммунное заболевание, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, образованием циркулирующих иммунных комплексов, активизацией альвеолярного макрофага.

Целью фармакотерапии идиопатического фиброзирующего альвеолита является улучшение или стабилизация функциональных нарушений, предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания.

Препаратами выбора являются глюкокортикостероиды. Обычно начальная суточная доза преднизолона составляет от 1,0 - 1,5 мг/кг (идеальной массы тела) до 100 мг. Начальная доза обычно назначается на период до 12 нед. Если же произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих 3 мес суточную дозу преднизолона уменьшают до 0,5 мг/ кг. В течение последующих 6 мес дозу преднизолона постепенно уменьшают до 0,25 мг/кг в сутки.

Перпаратами второй линии являются иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн, D-пеницилламин, циклоспорин А, колхицин).

Циклофосфамид назначается per os в дозе 2 мг/кг в сутки, максимальная доза не должна превышать 200 мг в сутки. Оптимальной считается доза, при которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3 тыс/мл или числа лимфоцитов в 2 раза.

По сравнению с циклофосфамидом, азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает более мощным противовоспалительным действием (блокирует синтез простагландинов, снижает проникновение нейтрофилов в очаг воспаления). Азатиоприн назначается per os в дозе 1 - 3 мг/кг в сутки. Начальная доза 50 - 100 мг/сут, с последующим повышением на 25 - 50 мг через каждые 2-4 нед до оптимальной (максимальная доза не должна превышать 250 мг/сут).

Начальная доза D-пеницилламина 300 – 450 мг/сут, затем дозу повышают на 300 мг каждую неделю, максимальная доза обычно около 1800 мг/ сут.

Перспективным препаратом для терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита может оказаться колхицин (в дозе 0,6 - 1,2 мг/сут). Колхицин способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов.

Фармакотерапия пневмоний. Пневмония - это воспаление легочной паренхимы, т.е. части легких, локализованной дистально по отношению к конечным бронхиолам и включающей в себя бронхиолы, альвеолярные ходы и мешочки, альвеолы. При пневмонии имеет место воспалительная инфильтрация легочной ткани.

Этиологическим фактором пневмоний являются вирусы, бактерии, хламидии, грибы.

Классификация пневмоний:

• внебольничные пневмонии, включая и атипичные;

• нозокомиальные (внутрибольничные, госпитальные) пневмонии;

• аспирационные пневмонии;

• пневмонии у лиц с иммунодефицитом (врожденным или приобретенным);

Этиотропная фармакотерапия.

Антибиотикотерапия пневмонии должна начинаться как можно раньше. Необходимость такой тактики обусловлена:

• быстрой декомпенсацией сопутствующей патологии;

• ухудшением прогноза;

• отсутствием мокроты или трудностями ее получения;

• частыми негативными результатами исследования мокроты;

• трудностями интерпретации полученных данных;

• невозможностью выделения из мокроты некоторых возбудителей;

При выборе антибиотика ориентируются на:

• клинико-эпидемиологическую ситуацию;

• спектр антимикробной активности препарата;

• результаты окраски мокроты по Граму;

• фармакокинетику антибиотиков;

• тенденцию и вероятность антибиотикорезистентности;

• тяжесть пневмонии;

• безопастность антибактериальных препаратов;

• возможность ступенчатой фармакотерапии;

• стоимость антибактериальных препаратов.

Таблица 104. Этиология пневмоний и альтернативный выбор антибиотиков (Ноников Ю.К., 2001)

Этиология	Препарат выбора	Альтернативный препарат
Грамположительная флора	Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины 2-3-го ряда)	Макролиды (эритромицин, спирамицин, рокситромицин, азитромицин). Фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) линкомицин, линезолид
Стафилококки	Защищенные пенициллины (амоксициллин/ клавулановая кислота), цефалоспорины 3-4-го ряда	Фторхинолоны, линкомицин, ванкомицин, линезолид
Микоплазма, хламидия, легионелла	Макролиды (эритромицин, спирамицин, рокситромицин, азитромицин)	Фторхинолоны, доксициклин
Грамотрицательная флора	Аминогликозиды	Фторхинолоны, цефалоспорины 3-4-го ряда, карбапенемы, тикарциллин/клавуланат
Анаэробы	Метронидазол, тикарциллин/клавуланат	Клиндамицин, цефепим, карбапенемы

Пневмококки и стрептококки обычно успешно подавляются пенициллинами, цефалоспоринами и макролидами. Аминопенициллины назначаются при менее тяжелых инфекциях, более надежны аминопенициллины, усиленные ингибиторами β-лактамаз (амоксициллин/клавулановая кислота).

Таблица 105. Выбор антибиотиков при внебольничных пневмониях у амбулаторных пациентов

Без клинических и микробиологических факторов риска	С клиническими и микробиологическими факторами риска:
Амоксициллин или макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин	Комбинация цефуроксим аксетил или амоксициллин/клавуланат + макролид или доксициклин, или монотерапия хинолоном III-IV поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин

Макролиды используются при аллергии к β-лактамным антибиотикам. В отношении гемофильных палочек эффективны защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам), цефалоспорины, левомицетин, фторхинолоны.

Для лечения легионеллезных, микоплазменных, хламидийных пневмоний препаратами выбора являются макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин, спирамицин, эритромицин). Для внутривенного введения имеются лекарственные формы кларитромицина и спирамицина. Могут использо ваться доксициклин и фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Стафилококки (часто резистентные к β-лактамным антибиотикам) могут подавляться защищенными пенициллинами, ципрофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, цефалоспоринами новейших генераций. В отношении грамотрицательных палочек активность гентамицина значительно снизилась, и из аминогликозидов целесообразнее применять амикацин и нетилмицин. Эффективны также фторхинолоны, цефепим, меропенем. Синегнойная палочка подавляется цефтазидимом, который можно сочетать с ципрофлоксацином или аминогликозидами. Эффективны карбапенемы, сочетание ципрофлоксацина с аминогликозидами. В отношении пневмоцист наиболее активен ко-тримоксазол, другие антибактериальные средства не обеспечивают положительных результатов. Для лаконичности изложения и быстрой ориентировки в предполагаемой этиологии при внебольничных пневмониях можно применять термин “атипичные возбудители”. Этот термин используется для обозначения соответствующих внутриклеточных микроорганизмов (M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psitacci, C. burnetii, Legionella spp.). Наиболее значимыми возбу-дителями внебольничных пневмоний являются S. pneumoniae и атипичные возбудители.

При этом практически всегда превалирует пневмококк, и именно он является основной причиной летальных исходов.

При внебольничных пневмониях препаратами выбора являются макролиды, пенициллины (в том числе с клавулановой кислотой) и цефалоспорины II—III генерации. Способ введения антибиотика, комбинированное применение антибиотиков определяются тяжестью течения заболевания.

Например, при внебольничной пневмонии у пациента моложе 65 лет с легким течением достаточно назначения макролидного антибиотика (кларитромицина, азитромицина, рокситромицина).

Пациенту старше 65 лет и/или с пневмонией тяжелого течения рационально назначить пенициллин с ингибитором β-лактамазы или цефалоспорин II генерации в сочетании с макролидным антибиотиком (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин).

Пенициллин и его производные.

Амоксициллин является производным ампициллина со значительно улучшенной фармакокинетикой при приеме внутрь. Во всем мире является ведущим пероральным антибиотиком. По спектру активности близок к ампициллину, но значительно более активен в отношении пневмококка. Как и ампициллин, разрушается β-лактамазами. Не действует на атипичные возбудители. По сравнению с ампициллином всасывается в желудочно-кишечном тракте в 2–2,5 раза лучше, биодоступность (75–93%) не зависит от приема пищи. Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови. Наибольшей биодоступностью из всех форм амоксициллина обладает флемоксин солютаб. Кроме того, он является универсальной лекарственной формой, так как при растворении таблетки образуется раствор, который можно использовать у детей или пациентов с затруднением глотания.

Таблица 106. Сравнительная характеристика ампициллина и амоксициллина (Страчунский Л.С.,2002)

Характеристики	Ампициллин	Амоксициллин
Активность в отношении пневмококка	++	+++
Путь введения	Внутрь, в/м, в/в	Внутрь
Биодоступность при приеме внутрь	40%	75–93%*
Влияние пищи на биодоступность	↓ в 2 раза	Не влияет
Уровень в мокроте	Низкий, нестабильный	Высокий, стабильный
Диарея	Часто	Редко