1. Благодаря высокой комплементарности ферментам фосфорилированный ацикловир накапливается практически только в инфицированных клетках.

2. ДНК-полимераза вирусов ошибочно включает фосфорилированный ацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК.

В связи с тем, что ацикловир лишен, в отличие от природного гуанозина, 3-гидроксильной группы, необходимой для присоединения к нему следующего нуклеозида из состава цепи. При его раннем включении в синтез ДНК этот процесс обрывается в самом начале, сборка дочерних вирусных ДНК останавливается, новые вирусные частицы просто не формируются. Будучи включенным в какой-либо участок новой ДНК ацикловир никогда не заменяется естественным гуанозином. Применение нуклеозидов обрывает процесс репликации герпетических вирусов на любой стадии, новые генерации вирусов не образуются и, собственно, распространение инфекции приостанавливается. Оставшееся в организме ограниченное количество антигенов герпетических вирусов позволяет иммунной системе без помех разобраться в их типах и репертуаре, что приводит к формированию полноценного иммунитета у всех людей с нормально функционирующей иммунной системой.

Механизм действия валацикловира отличается от механизма действия ацикловира только на первом этапе, когда в кишечнике и печени валацикловир при помощи фермента валацикловир-гидролазы освобождается от своей эфирной «надстройки», превращаясь в ацикловир, который в дальнейшем включается в синтез дефектных ДНК новых поколений герпетических вирусов.

Фамцикловир , как и ацикловир (валацикловир), является аналогом гуанина и по своей клинической эффективности близок к ацикловиру. Однако фамцикловир имеет важное отличие от ацикловира в тропности к ферментам герпетических вирусов. Так, фамцикловир в 75 - 100 раз более активно, чем ацикловир, фосфолизируется вирусной тимидинкиназой, что создает значительный перевес синтетического нуклеозида над естественным. Фамцикловир также как и ацикловир накапливается только в инфицированных клетках. Стабильность фосфолизированного фамцикловира превосходит стабильность фосфолизированного ацикловира в инфицированных клетках в 10 раз. В свою очередь, ацикловир в 160 раз более, чем фамцикловир, тропен к вирусной ДНК-полимеразе. Химические структурные отличия фамцикловира от ацикловира обеспечивают его более высокую биодоступность, а также клиническую эффективность в 30 % случаев в отношении штаммов, резистентных к ацикловиру.

Противогерпетическим действием обладает видарабин . Он ингибирует вирусную ДНК полимеразу.

Противогерпетические препараты подавляют только активно реплицирующиеся герпетических вирусы, т.е. не способны предотвратить рецидивы.

Противовирусные средства являются препаратами выбора при заболеваниях бронхолегочной системы.

Таблица 93. Применение противовирусных средств

Препарат	Т1/2	Дозы и применение
Амантадин	12-13 ч.	Внутрь, после еды, начальная доза 50-100 мг 2 раза, затем 3-4 раза в сутки.
Римантадин	У пациентов 4-8 лет -13-38 ч; 22-34 лет - 25-30ч; 71-79 лет - 32 ч. При хронических заболеваниях печени - 32ч. Максимальная концентрация в сыворотке обнаруживается через 1-4 ч.	С лечебной целью препарат назначается не позднее 2 суток от появления первых симптомов заболевания. Длительность курса при этом не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса. Принимают римантадин внутрь (после еды), запивая водой, по следующей схеме: взрослым дают в 1-й день заболевания по 100 мг (2 таблетки) 3 раза; во 2-й и 3-й - по 100 мг 2 раза; в 4-й и 5-й дни - 100 мг 1 раз. В 1-й день заболевания можно принять препарат однократно в дозе 300 мг (6 таблеток). Детям от 7 до 10 лет назначают по 50 мг (1 таблетке) 2 раза в день; 11-14 лет - по 50 мг 3 раза в день. Принимают в течение 5 дней. Для профилактики гриппа назначают по 0,05 г (50 мг) 1 раз в день ежедневно в течение 10 - 15 дней в зависимости от очага инфекции. У пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин дозы снижаются в 2 раза. Римантадин не рекомендуется назначать беременным, кормящим грудью и детям до 1 года.
Арбидол	6-8 ч.	Внутрь, до еды. С про¬филактической целью назначают: при контакте с больными гриппом и ОРВИ взрослым и детям старше 12 лет - по 0,2 г в сутки, детям 6-12 лет - по 0,1 г в сутки ежедневно в течение 10-14 дней; в период эпидемии гриппа, ОРВИ и для предупреждения обострений бронхита и рецидивирующего герпеса взрослым и детям старше 12 лет - по 0,2 г., детям 6-12 лет - по 0,1 г. каждые 3-4 дня в течение 3 недель. С лечебной целью назначают: взрослым и детям старше 12 лет, больным гриппом и ОРВИ, осложненными пневмонией, с ослабленным иммунитетом - по 0,2 г, детям 6-12 лет - по 0,1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней, затем в тех же дозах 1 раз в неделю в течение 3-4 нед; взрослым и детям старше 12 лет с хроническим бронхитом и рецидивирующей герпетической инфекцией - по 0,1 г 3 раза в сутки, детям 6-12 лет - по 0,1 г 1 раз в сутки (1 раз в 3 дня) в течение 3-4 нед (в тяжелых случаях взрослым и детям старше 12 лет дают по 0,2 г 3 раза в сутки, 6-12 лет - по 0,1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней, затем в тех же дозах 1 раз в неделю в течение 3-4 нед).
Дейтифорин	6 -12 ч.	Внутрь, до еды. Для лечения принимают в первый день по 0,1 г 3 раза, на второй и третий день - по 0,1 г 2 раза, на четвертый день – 0,1 г однократно. В первый день заболевания можно принимать 1 раз в дозе 0,3 г
Адапромин	12- 20 ч.	Внутрь, после еды. Для лечения принимают при первых признаках заболевания по 0,2 г 1 раз в сутки ежедневно в течение 4 дней. Для профилактики - по 0,1 г 1 раз в сутки ежедневно в течение 5 дней, а при появлении новых случаев заболевания - в течение 10 дней.
Занамивир	Период полувыведения составляет 2,5-5 часов, а при тяжелой почечной недостаточности может возрастать до 18,5 часов.	Порошкообразное вещество, дозированное в особых блистерах круглой формы - так называемых ротадисках - по 5 мг. Ингалируется с помощью специального устройства - дискхалера. С лечебной целью назначается по 10 мг два раза в день (с интервалом 12 часов) в течение 5 дней, для профилактики - по 10 мг один раз в день в течение 4-6 недель. Ингаляционный способ введения имеет преимущество в том плане, что обеспечивает достаточно быстрый противовирусный эффект в зоне первичного очага инфекции.
Озельтамивир	6-10 ч. и может увеличиваться при почечной недостаточности	Для лечения гриппа назначается по 75-150 мг два раза в день в течение 5 дней. Для профилактики - по 75 мг один или два раза в день в течение 4-6 недель. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза снижается в 2 раза.
Тилорон	48 ч.	Для профилактики гриппа и других ОРВИ по 125 мг 1 раз в неделю в течение 6–10 нед в зависимости от эпидемической ситуации. При лечении гриппа и ОРВИ: в первые 2 дня болезни назначают по 0,125-250 г после еды, затем по 0,125 г каждые 48 часов в течение одной недели. При герпетической инфекции: 1-й этап - в комплексе с другими противовирусными препаратами по 250 мг (2 таблетки) 2 дня, затем по 1 таблетке через день, в течение 2 нед. 2-й этап (через 2 месяца после окончания 1-го этапа) - совместно с поливалентной герпетической вакциной по 125 мг 2 раза в день в первые два дня, затем по 125 мг через день в течение 2 мес.
Ацикловир	При внутривенном введении: Взрослые -2,5 ч. При почечной недостаточности увеличивается. Дети и подростки (1-18 лет) -2,5 ч. Новорожденные и дети до 3 мес. - 4 ч. При приеме внутрь - 3,3 ч.	Лечебная доза для ацикловира и любых его генериков составляет 1 г/сут, профилактическая доза - 0,8 г/сут. Курс 5 - 7 дней. Внутрь 5 раз в день по 0,2 г
Валацикловир	3 ч.	Лечебная доза - 0,25-0,5 г/сут, профилактическая доза - 0,25 г/сут. Курс - 5 дней. Внутрь 2 раза в день по 0,5 г. При первом эпизоде, который может протекать более тяжело, длительность лечения может быть увеличена до 10-ти дней.
Фамцикловир	При нормальной функции почек 2-3 ч. При тяжелой почечной недостаточности 10-13 ч	Лечебная доза - 0,25-0,5 г/сут, профилактическая доза - 0,25 г/сут. Курс - 5 дней. Внутрь 2 раза в день по 0,125 - 0,25 г.
Видарабин	3,3 часа	Внутривенно 7,5-15 мг/кг массы тела в сутки в больших объемах жидкости от 1,5 до 2,5 л.
Рибавирин	1,5-2,5 часа	Ингаляционно с помощью небулайзера, только в условиях стационара. Перед процедурой содержимое флакона растворяется в 300 мл стерильной воды для инъекций (концентрация применяемого раствора - 20 мг/мл). Ингаляции осуществляются в течение 12-18 часов ежедневно. Курс лечения - 3-7 дней.

Переносимость и побочные явления. В рекомендуемых дозах амантадин редко вызывает побочные эффекты, которые чаще всего выражаются в нарушении деятельности желудочно-кишечного тракта. В случае превышения дозировок повышается уровень вещества в сыворотке в связи с чем могут наблюдаться побочные эффекты, затрагивающие нервную систему, такие как возбуждение, обморочное состояние, рассеянность, плохой сон, сухость во рту и нарушение зрения. На это следует обратить внимание, прежде всего тем, кто работает с техникой или водит автомобиль. Побочные эффекты мгновенно исчезают, как только прекращается прием препарата. Побочные эффекты мгновенно исчезают, как только прекращается прием препарата. Амантадин противопоказан при эпилепсии.

В большинстве случаев римантадин хорошо переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) или желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита). При передозировке или повышенной чувствительности к препарату возможны тремор, судороги, кома, нарушения ритма сердца. Следует с осторожностью применять римантадин у пожилых людей при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной готовностью (например, при эпилепсии).

Дейтифорин вызывает снижение артериального давления, сонливость.

В отдельных случаях при приеме адапромина возможны диспепсические явления (тошнота, рвота), аллергические кожные реакции (сыпь, зуд).

Тошнота, рвота, атаксия, раздражительность, беспокойство, галлюцинации, психоз, что связано со способностью римантадина, дейтифорина и адапромина потенцировать эффекты эндогенного дофамина ЦНС.

Снижение артериального давления, задержка мочи. Это развивается в результате влияния противогриппозных средств на периферические дофаминовые рецепторы в области пресинаптических окончаний.

При применении арбидола побочные действия не установлены. Вместе с тем арбидол не следует назначать больным с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени и почек.

Чиханье, чувство жжения, повышение отделения слизи (при смазывании слизистой оболочки носа), слезотечение (при закладывании мази за веко) при применении оксолиновой мази.

Озельтамивир может вызвать тошноту и рвоту, которые возникают после приема первой дозы и имеют временный характер. У некоторых пациентов препарат вызывает головные боли, головокружение, слабость, бессонницу, боли в животе, диарею, заложенность носа, боли в горле, кашель. В большинстве случаев нежелательные реакции не требуют отмены препарата.

Занамивир обычно хорошо переносится пациентами. Нежелательные реакции отмечаются в виде головной боли, головокружения, тошноты, диареи, синусита. У пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма.

При пероральном приеме ацикловира встречаются аллергические реакции (крапивница); диспепсия (тошнота, рвота, кишечная колика, диарея); повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, повышение содержания мочевины, гиперкреатининемия; эритропения, лейкопения; головная боль, повышенная утомляемость, лихорадка, аллопеция. При внутривенном введении препарата - флебит, кристаллурия, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная возбудимость, сонливость, судороги, психоз, кома.

В клинической практике установлено, что валацикловир хорошо переносится больными. Вместе с тем препарат может вызвать легкую головную боль и тошноту, кожные высыпания, желудочно-кишечный дискомфорт.

Фамцикловиру также присущи побочные реакции в виде головной боли, тошноты, аллергических реакций.

Тилорон вызывает диспептические явления.

Рибавирин провоцирует бронхоспазм, сыпь и раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у медперсонала. В редких случаях наблюдается лейкопения, бессонница, раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях и интубационных трубках. Рибавирин обладает тератогенным действием. Он противопоказан при беременности и представляет опасность для беременных среди медперсонала.

Побочные эффекты видарабина сводятся к тошноте, рвоте, анорексии, расстройствам со стороны ЦНС, панцитопении.

К числу ошибок, которые имеют место при назначении противовирусных средств, следует отнести:

• несвоевременное назначение противовирусных средств;

• необоснованная замена специфического противовирусного препарата на неспецифический противовирусный препарат;

• нарушение режима дозирования и курсового приема противовирусных препаратов;

• необоснованное включение в фармакотерапию вместо специфических противовирусных средств иммунокорректоров.

Осложнением вирусной инфекции является бактериальная инфекция.

Основными факторами, способствующими колонизации бактерий в респираторном тракте, являются:

• адгезия бактерий;

• ослабление мукоцилиарного транспорта;

• повреждение целостности бронхиального эпителия;

• нарушения местного и системного иммунитета;

• факторы инвазивности микроорганизмов;

• курение.

Адгезия бактерий - первый этап колонизации. Процесс этот носит специфический характер и осуществляется на уровне муцина бронхиальной слизи, эпителия и экстрацеллюлярного матрикса. Специфичность адгезии определяется наличием на каждой бактерии и на объектах адгезии структур, специфически комплементарных друг к другу, что обеспечивает фиксацию бактерии. Так, в муцине адгезивные молекулы представлены различными гликопротеинами. Их структура расшифрована для пневмококка и синегнойной палочки. В норме специфическая связь бактерий с муцином хороша тем, что при сохранном мукоцилиарном клиренсе происходит их эвакуация из респираторного тракта.

Появление бактериальной инфекции у пациентов с вирусной инфекцией делает необходимым проведение антибактериальной фармакотерапии.

Фармакотерапия гриппа. Грипп вызывается РНК-содержащими ортомиксовирусами.

В патогенезе гриппа выделяют пять основных фаз патологического процесса:

• репродукция вируса в клетках дыхательных путей;

• вирусемия, токсические и токсико-аллергические реакции;

• поражение дыхательных путей с преимущественной локализацией процесса в каком-либо отделе дыхательного тракта;

• возможные бактериальные осложнения со стороны дыхательных путей и других систем организма;

• обратное развитие патологического процесса.

В основе поражения различных органов и систем при гриппе ведущую роль играют циркуляторные расстройства, причиной которых являются нарушение тонуса, эластичности и проницаемости капилляров. Повышение проницаемости сосудистой стенки ведет к нарушению микроциркуляции и возникновению геморрагического синдрома (носовые кровотечения, кровохарканья, а при тяжелом течении - кровоизлияния в вещество и оболочки головного мозга, в альвеолы, что проявляется синдромом инфекционно-токсической энцефалопатии или геморрагическим токсическим отеком легких).

Вирус гриппа способен повреждать мелкие сосуды глаз, сердца, легких, нервной системы и других органов.

Таблица 94. Осложнения гриппа (Чучалин А.Г. с соавт., 2004)

Дыхательные пути	ЛОР-органы	Нервная система	Другие осложнения и синдромы
Бронхиальная астма (осбострение)	Ангина	Вторичный бактериальный менингит	Абдоминальный синдром (боли в животе, рвота)
Бронхиолит (редко)	Острый риносинусит	Инсульт	ДВС-синдром
Бронхит	Острый средний отит	Нейротоксический синдром	Инфекции мочевыводящих путей
Ларинготрахеобронхит	Хронический риносинусит (обострение)	Синдром Рейне	Миокардит (редко)
Острый ларинготрахеит с острым стенозом гортани (у детей)		Фибрильные судороги
Пневмония		Энцефалит (редко)
Хроническая обструктивная болезнь

В результате этого у людей, склонных к сосудистым нарушениям, могут возникать небольшие кровоизлияния в эти органы, что приводит к развитию осложнений.

Снижение иммунологической реактивности, вызываемой гриппом, приводит к обострению хронических заболеваний, а также возникновению вторичных бактериальных осложнений - пневмоний. Воспалительный процесс в легких обусловлен присоединением пневмококков, а в последние годы - золотистого стафилококка.

Фармакотерапия гриппа включает этиотропную, патогенетическую и симптоматическую фармакотерапию.

Таблица 95. Лекарственные средства, применяемые при гриппе (Чучалин А.С. с соавт., 2004)

Форма гриппа	Этиотропные	Патогенетические и симптоматические
		Противокашлевые	Жаропонижающие	Сосудосуживающие
Неосложненный грипп*	Арбидол	Бутамират	АСК	Ксилометазолин
	Римантадин	Декстромират	Ибупрофен	Нафазолин
	Озельтамивир	Глауцин	Парацетамол	Оксиметазолин
	Интерферон альфа	Леводропропизин	Метамизол натрия
	Тилорон	Предоксдиазин
	Препараты выбора		Альтернативные препараты

Цель фармакотерапии гриппа:

• Подавление активности вирусной инфекции;

• Уменьшение выраженности клинических проявлений;

• Предупреждение развития и лечения осложнений;

• Достижение полного клинического выздоровления.

Препаратами выбора для этиотропной фармакотерапии являются противовирусные препараты: амантадин, римантадин^B, арбидол, дейтифорин, адапромин, занамивир^B, озельтамивир^B, амиксин, оксолин. Все они эффективны в первые (2-3 дня) дни заболевания. Эта группа противоирусных препаратов сокращает продолжительность лихорадочного состояния, снижает риск возникновения осложнений и препятствует обострению хронических заболеваний.

Повышают антивирусную защиту организма препараты интерферонов, но они относятся к альтернативным этиотропным препаратам. К этиотропным средствам относится противогриппозный иммуноглобулин.

Рис. 38. Этиотропное действие противогриппозных средств

Фармакокинетика этиотропных противогриппозных средств.

Все препараты (кроме оксолина) назначают внутрь. Из желудочно-кишечного тракта они неплохо всасываются, биоусвоение колеблется от 50 до 60%. В очень небольшом проценте они связываются с белками плазмы крови, хорошо проникают во все ткани и жидкости, в том числе и в ликвор. Элиминация осуществляется в основном почками (90%), частично печенью. Период полуэлиминации из крови колеблется от 12 до 24 часов.

Кратность приема — 3 раза в день.

У больных с нарушением функции почек повторные приемы препаратов могут привести к их кумуляции, что сопровождается нежелательными эффектами.

Амантадин при выведении из организма с мочой не изменяется, и поэтому дозы должны также подбираться с учетом работы почек.

Оксолином ежедневно 2 раза в сутки (утром и вечером) смазывают слизистую оболочку носа или закапывают в конъюнктивальный мешок по 2 капли 5-6 раз в сутки.

Римантадин хорошо всасывается при приеме внутрь и лучше, чем амантадин, проникает в секреты дыхательных путей. В достаточно высоких концентрациях, достигающих 50% уровня в плазме, он накапливается в слизи носовых ходов, метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 24-36 часов.

Занамивир используется ингаляционно, его биодоступность составляет около 20%. Пиковая концентрация в сыворотке крови развивается через 1-2 часа после введения. Занамивир почти не связывается с белками плазмы, не метаболизируется, выделяется почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 2,5-5 часов, а при тяжелой почечной недостаточности может возрастать до 18,5 часов.

Озельтамивир хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте независимо от приема пищи. Под влиянием эстераз кишечника и печени превращается в активный метаболит, биодоступность которого составляет 75%. Активный метаболит озельтамивира хорошо распределяется в основные очаги гриппозной инфекции, создавая высокие концентрации в слизистой носа, среднем ухе, трахее, легких, промывных водах бронхов. Метаболит не подвергается дальнейшей биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 6-10 часов и может увеличиваться при почечной недостаточности.

Противогриппозный иммуноглобулин содержит антитела против вируса типа А и В, оказывает вируснейтрализующее, антитоксическое действие. Его вводят внутримышечно по 3-6 мл с интервалом 8-12 часов до получения терапевтического эффекта.

Патогенетическая терапия гриппа включает устранение:

• токсических и токсико-аллергических реакций;

• повышенной проницаемости сосудов;

• дисфункции иммунной системы;

• патологических процессов в верхних отделах дыхательной системы;

• предупреждение и устранение бактериальных осложнений со стороны дыхательных путей и других систем организма.

Для обеспечения дезинтоксикации больным рекомендуется обильное питье, обогащенное витаминами, в дозах, значительно превышающих их суточную потребность, включая 5% раствор глюкозы с аскорбиновой кислотой.

Дезинтоксикационная терапия может быть усилена внутривенным введением гемодеза (200-300 мл), реополиглюкина (400 мл), раствора Рингера-лактата. Введение жидкостей должно осуществляться на фоне форсированного диуреза, достигаемого с помощью фуросемида. Это необходимо во избежание отека легких и мозга.

С целью устранения влияния токсинов на сердце необходимо применять кардиотоники.

Для обеспечения нормального обезвреживания токсинов в печени целесообразно использовать индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал) и эссенциале форте.

При очень тяжелых токсических формах гриппа показано применение глюкокортикоидов, а также сердечных гликозидов.

При гриппе широко используются нестероидные противовоспалительные средства. Это обусловлено тем, что они не только уменьшают проницаемость сосудов, ингибируют процессы воспаления в тканях, но и оказывают жа¬ропонижающее и анальгетическое действие. Кроме того, нестероидным противовоспалительным средствам присуще и десенсибилизирующее действие, которое может быть усилено дополнительным включением в терапию антигистаминных средств.

В последние годы из группы нестероидных противовоспалительных средств широко рекламируются парацетамол-содержащие препараты для фармакотерапии ОРВИ и гриппа.

Вместе с тем, появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приеме индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота), а также у алкоголиков.Парацетамол даже при приеме в терапевтических дозах (2,5-4 г/сутки) может вызвать серьезное поражение печени у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин - ежедневный прием свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин - дозы в 2 раза меньше), особенно, если прием парацетамола произошел через короткий промежуток времени после употребления алкоголя. При длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности.

Таблица 96. Парацетамол-содержащие препараты

Перпарат	Кратность приема в сутки	Содержание, мг
		Парацетамол	Фенилпропаноламина гидрохлорид	Аскорбиновая кислота	Фенилэфрин гидрохлогид	Кофеин	Терпингидрат	Псевдоэфедрин	Хлорфенамин малеат
Фервекс	1 пакет 2-3 раза	500	25	20 0	-	-	-	-	-
Колдрекс	2 таб. 2 раза	500	-	30	5	25	20	-	-
Колдрекс хотрем	1 пакет 4 раза	750	-	60	10	-	-	-	-
Цитрипан	1-2 пакета 1-3 раза	500	-	20	-	-	-	-	-
Терафлю	1 пакет 4 раза	650	-	-	-	-	-	60	3

Специализированные комиссии Фармакологического государственного комитета по токсикологии, гастроэнтерологии и педиатрии рассмотрели вопрос об использовании парацетамола как безрецептурного препарата. На основании заключений рекомендовано внести в инструкции на парацетамол-содержащие препараты следующие дополнения:

• Максимальные дозы парацетамола для безрецептурного отпуска у детей - 10-15 мг/кг каждые 8 часов, прием в качестве жаропонижающего средства не более 3 дней, в качестве анальгетика - не более 5 дней;

• Максимальная суточная доза парацетамола для безрецептурного отпуска у взрослых 4 г;

• Все известные противопоказания и предостережения для приема парацета-мола;

• Лицам, злоупотребляющим алкоголем, перед приемом препарата необходимо посоветоваться с врачом. Парацетамол может оказать повреждающее действие на печень.

Особое внимание вопросу безопасности средств от простуды и гриппа стало уделяться после опубликования в конце 2000 г. результатов крупного эпидемиологического исследования, проведенного в США. Они показали взаимосвязь развития геморрагического инсульта и приема фенилпропаноламина – широкораспространенного средства для устранения заложенности носа при простудных заболеваниях и гриппе.

В качестве средств для облегчения носового дыхания при простудных заболеваниях традиционно используются местные (капли, спреи) и системные (для приема внутрь) препараты. Последние включают сосудосуживающие средства (деконгестанты) и антигистаминные препараты.

Среди сосудосуживающих средств в Российской Федерации для безрецептурного отпуска в составе комбинированных препаратов от простуды и гриппа были разрешены: фенилпропаноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид и фенилэфрина гидрохлорид. Механизм действия всех этих средств одинаковый – стимуляция α₁-адренорецепторов, что приводит к сужению сосудов, уменьшению их проницаемости, снижению отека слизистой полости носа, уменьшению количества отделяемого из носа и, как следствие, облегчению носового дыхания. Однако они отличаются друг от друга характером и выраженностью системных эффектов, а, следовательно, и частотой нежелательных реакций.

Фенилпропаноламин (в больших дозах) может вызывать повышение артериального давления с последующим внутричерепным кровоизлиянием (геморрагический инсульт), повысить риск возникновения сердечных аритмий, тремора, беспокойства и бессонницы, что обусловлено не только непосредственным действием симпатомиметика, но и эффектами его метаболитов.

Большие трудности, обусловленные взаимодействием фенилпропаноламина с другими лекарственными веществами, могут возникнуть при принятии решения о его назначении у больных, получающих β-адреноблокаторы, ингибиторы МАО, теофиллин.

Псевдоэфедрин (стереоизомер эфедрина) в сочетании с парацетамолом эффективно устраняет отек слизистой оболочки носа и используется в качестве деконгестанта в оториноларингологии для предупреждения бактериального синусита. Он не столь выражено стимулирует нервную систему, как эфедрин, но увеличивает число сердечных сокращений и поднимает системное артериальное давление. Особую настороженность вызывает тот факт, что он значительно повышает сопротивление мозговых артерий, что увеличивает риск развития геморрагического инсульта. Более всего подвержены этому эффекту больные пожилого возраста, что создает дополнительные трудности для назначения и требует тщательного врачебного контроля за лечением. Именно это обстоятельство заставило несколь-ко лет назад отменить регистрацию средств, содержащих псевдоэфедрин, в качестве безрецептурных на Западе и с ноября 2000 г. – в Российской Федерации. Кроме того, известны случаи использования псевдоэфедрина в немедицинских целях, что накладывает дополнительную ответственность на врача, назначающего лечение.

Альтернативой перечисленным средствам в настоящее время является фенилэфрин, рассматриваемый как безопасный деконгестант для приема внутрь в большинстве стран. По фармакологическим свойствам он считается селективным α₁-адреномиметиком, за счет чего и проявляет сосудосуживающее действие, которое используется для уменьшения отека слизистой носа. В дозе 10 мг он вызывает объективно регистрируемое освобождение заложенных носовых ходов у больных с ринитом – снижение сопротивления при дыхании через нос на 15–30–60-й минутах на 11–21, и 38% соответственно. В этих дозах, разрешенных для безрецептурного отпуска, он практически не повышает АД и не имеет центрального стимулирующего эффекта. Несмотря на благоприятный фармакокинетический профиль фенилэфрина при энтеральном приеме, следует иметь в виду, что у пациентов с артериальной гипертонией, гипертиреозом, сердечно-сосудистой патологией, диабетом он может вызывать подъем артериального давления, в связи с чем в этих случаях целесообразно проконсультироваться с лечащим врачом. Однако, как правило, для развития этих эффектов необходима разовая доза внутрь 40–60 мг, которая в 4 раза превышает дозу фенилэфрина в безрецептурных комбинированных препаратах.

Для устранения отека слизистых, повышенного отделения секрета (насморк и слезотечение) также применяются инданазолин, ксиломатазолин, тетризолин, нафазолин/санорин и др.

Кратковременное применение деконгестантов, уменьшающих заложенность носа, не приводит к функциональным или морфологическим нарушениям. Длительное использование препаратов этой группы (>10 дней) сопровождается тахифилаксией, отечностью слизистой оболочки носа (феномен отдачи).

Не рекомендуется назначать псевдоэфедрин маленьким детям (<1 года), людям старше 60 лет, беременным, больным артериальной гипертенизией, кардиомиопатией, гипертиреозом, гиперплазией простаты, глаукомой, психиатрическими заболеваниями, а также на фоне приема β-адреноблокаторов или ингибиторов МАО.

Важным средством патогенетической терапии являются иммуномодуляторы (тимоген, тималин, ликопид и др.). Их назначение оправдано, поскольку при вирусе гриппа нарушается соотношение основных субпопуляций лимфоцитов, их функциональная активность.

Для улучшения дренажной функции бронхов и усиления эвакуации слизи и мокроты необходимо проведение влажных ингаляций, содержащих соду и бронходилататоры (солутан, эуфиллин, эфедрин). Используемые препараты уменьшают астмоидный компонент токсико-аллергической реакции.

Для симптоматической фармакотерапии применяются отхаркивающие средства и/или противокашлевые препараты.

Амброксол – активный метаболит бромгексина. Он обладает секретолитическим, секретомоторным и противокашлевым эффектами.

Муколитики обладают антиоксидантным (ацетилцистеин), секретолитическим (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин), секретомоторным (бромгексин, амброксол, карбоцистеин) и противокашлевым (бромгексин, амброксол) действием. Муколитики полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта. Элиминируются печенью (ацетилцистеин), почками (бромгексин, амброксол, карбоцистеин). Ацетилцистеин фармацевтически не совместим с антибиотиками, протеолитическими ферментами, металлами. Амброксол повышает концентрацию антибиотиков (амоксициллин, цефуроксим, эритромицин, доксициклин) в легочной ткани. Для купирования сухого мучительного кашля используют кодеин и ему подобные препараты.

Назначение антибиотиков и сульфаниламидов для профилактики осложнений неоправдано. Более того, как показала практика, их назначение нередко способствуют развитию этих осложнений.

Таблица 97. Муколитические средства

Препараты	Механизм	Дозы и применение	Побочные эффекты
Ацетилцистеин /флуимуцил /АЦЦ	Воздействует на дисульфидные мостики сиаломуцинов поверхностного слоя бронхиальной слизи. Уменьшает вязкость и эластичность бронхиальной слизи	400-600 мг/сут в 1-3 приема в течение 1-2 недель	Тошнота
Карбоцистеин /мукодин	Стимулирует активность сиаловой трансферазы. Стимулирует регенерацию слизистой дыхательных путей и продукцию нормальной физиологической слизи.	В начале лечения 750 мг 3 раза в день, затем 1,5 г /сут	Тошнота, рвота, диарея, гастралгия, желудочно-кишечное кровотечение, аллергические реакции.
Амброксол /Лазолван	Стимуляция выработки альвеолярного и бронхиального сурфактанта, нейтральных мукополисахаридов, деполимеризация кислых мукополисахаридов, снижает вязкость мокроты, увеличивает двигательную активность мерцательного эпителия и мукоцилиарный транспорт.	По 30 мг 2 –3 раза в сутки	Аллергические реакции. При длительном применении в высоких дозах – гастралгия, тошнота, рвота. При в/в введении – снижение артериального давления, одышка, гипертермия, озноб, оцепенение.

Для лечения и профилактики гриппа используются иммунокорректоры.

Таблица 98. Иммунокорректоры, применяемые при заболеваниях бронхолегочной системы

Иммунокорректор	Применение
ИРС-19	В острой стадии заболевания впрыскивают по 1 дозе препарата в каждый носовой ход от 2 до 5 раз в день до исчезновения симптомов инфекции.
Бронховаксом	Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний назначают по 7 мг/сут в течение 10 дней
Бронхомунал	Для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей по 1 капсуле/сут в течение 10-30 суток. В случае возникновения необходимости лечения антибиотиками препарат назначают одновременно с ними.
Рибомунил	Разовая доза составляет 3 таб. или 1 таб. (с тройной дозой действующих веществ) или гранулят из 1 пакетика, предварительно растворенный в воде. Препарат принимают 1 раз/сут утром натощак. В первый месяц лечения препарат принимают ежедневно в первые 4 дня каждой недели, в течение 3 недель. В последующие 2-5 мес. - в первые 4 дня каждого месяца.
Ликопид	При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей в стадии обострения ликопид назначают по 1-2 мг под язык 1 раз в сутки в течение 10 дней. Для профилактики обострений хронических инфекций дыхательных путей с затяжным, часто рецидивирующим течением ликопид назначают по 5-10 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Полиоксидоний	Взрослым препарат назначают внутримышечно или внутривенно (капельно) в дозах 6 - 12 мг один раз в сутки ежедневно, через день, 2 раза или 1 раз в неделю в зависимости от диагноза и тяжести заболевания.
Тимоген	Внутримышечно и интраназально в следующих дозах: для взрослых - по 50-100 мкг (300-1000 мкг на курс), для детей до 1 года - по 10 мкг, 1-3 года - по 10-20 мкг, 4-6 лет - по 20-30 мкг, 7-14 лет - по 50 мкг в течение 3-10 дней в зависимости от выраженности иммунодефицита.
Имунофан	При инфекционных заболеваниях 1 раз через 2 суток, курс лечения 10-15 инъекций.
Гепон	Интраназально: 2 мг препарата растворяют в 5 мл воды или физиологического раствора, затем по 5 капель в каждую ноздрю 2 раза в день, ежедневно в течение 5 дней.

К сожалению, в России до настоящего времени используется достаточно много лекарств с недоказанной эффективностью. Не является исключением и сектор профилактических средств. Распространившаяся практика использования в осенне-зимний период дибазола, пентоксила, афлубина имеет разные причины, но в конечном итоге приводит к одному результату - потере времени на осуществление профилактической иммунизации и сохранение высокого уровня заболеваемости "простудными заболеваниями".

Они представляют собой средства индивидуального использования, но в то же время могут применяться как для лечения и для массовой профилактики гриппа, его соложнений, включая и антибактериальные.

Таблица 99. Доказательность использования препаратов эхинации при гриппе (К.Дель Мар, П.Глажиу,2004)

Цель использования	Рандомизированные клинические исследования	Доказательность
Профилактическая	Имеющихся данных недостаточно для оценки эффективности безопасности	Эффективность не установлена
Лечебная	Имеющихся данных недостаточно для оценки эффективности безопасности	Эффективность не установлена

Анаферон является новым классом лекарственных средств, которые применяются при гриппе. Он содержит аффинно очищенные антитела к интерферону-γ человека. Анаферон оказывает противовирусное и иммуномодулирующее действие. Противовирусный эффект анаферона проявляется в отношении вируса гриппа. Препарат препятствует накоплению вируса гриппа в тканях легких.

Иммуномодулирующее действие анаферона проявляется стимуляцией клеточного и гуморального иммунитета. Повышает продукцию антител (включая секреторный IgA), активизирует функции иммунорегуляторных клеток, нормализует их соотношение.

Рис.39.Динамика основных клинических симптомов при гриппе на фоне фармакотерапии анафероном (Дриневский В.П., Учайкин В.Ф.)

Повышает функциональный резерв Th и других клеток, участвующих в иммунном ответе. Индуцирует образование эндогенных "ранних" интерфе ронов (α/β) и интерферона-γ, выработку цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10). Активирует фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов. В клинической практике использует-ся как лечебное, так и профилактическое средство при вирусных инфекциях.

Принципиально новые технологические подходы позволили создать полимереную форму ремантадина, т.е. новый противовирусный препарат - Альгирем. Он представляет собой комплекс ремантадина, фиксированного к полимеру (альгинату натрия) в оптимальном соотношении 1:1, и сахарного сиропа или 20-60% сиропа сорбитола. Фармакологические свойства Альгирема значительно изменены по сравнению с ремантадином. Входящий в его состав низкомолекулярный модифицированный альгинат натрия обладает адсорбирующими и дезинтоксикационными свойствами, что способствует усилению антитоксической активности препарата. Время циркуляции альгирема в плазме крови в десятки раз выше, чем у ремантадина, а скорость диффузии в ткани существенно снижена, что позволяет уменьшить дозировку препарата, а, следовательно, значительно сократить риск нежелательных эффектов и обеспечить хорошую переносимость при его использовании. Альгирем сокращает длительность обнаружения антигенов респираторных вирусов, особенно возбудителей гриппа, в эпителиальных клетках слизистой носа, повышает уровень секреторных иммуноглобулинов (sIgA), нормализует субпопуляции лимфоцитов и восстанавливает их функцию. Рекомендуется к использованию при гриппе и ОРВИ с лечебной и профилактической целью у детей.

Профилактика гриппа и ОРЗ:

Специфическая профилактика.

1. Вакцинация^B (иммунитет в большинстве случаев кратковременный - всего лишь один год).

2. Химиопрофилактика: - Арбидол принимают внутрь до еды 200 мг 1 раз в сутки (взрослым и детям старше 12 лет); 50 мг 1 раз в сутки (детям 6-12 лет) в течение 10-14 дней при контакте с гриппом, а в перод в период эпидемии и роста заболеваемости ОРВИ - по 0,1 один раз в день через каждые 3-4 дня в течение 3 недель; - Римантадин^А (взрослым - по 1-2 таблетке в течение 2-7 дней для очаговой - семейной профилактики, а при коллективной - в течение 20 дней; детям назначается с 7 лет); - Озельтамивир внутрь по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 суток взрослым и детям старше 12 лет. - Оксолиновая мазь - двукратное смазывание слизистой оболочки носа в течение 7-10 дней. - Интерферон альфа интраназально по 3 капли (3000МЕ) взрослым, а детям - по 2 капли (2000 МЕ) в каждый носовой ход 2 раза в сутки в течение 5-7 суток. - Анаферон принимают вне связи с приемом пищи (на один прием - 1 таблетку держать во рту до полного растворения) в первые 2 часа принимать по 1 таблетке каждые 30 минут, затем принять в течение первых суток еще 3 таблетки через равные промежутки времени. Со вторых суток и далее препарат принимать по 1 таблетке 3 раза в день до выздоровления. С профилактической целью препарат принимают ежедневно по 1 таблетке 1 раз в день в течение 1-3 месяцев (на протяжении всего эпидсезона).