Примечание: * применение коротко действующего нифедипина не рекомендуется.

В рандомизированном исследовании CAPRIE у больных, перенесших инфаркт миокарда или инсульт или страдавших атеросклерозом периферических сосудов, клопидогрель снижал суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений несколько в большей степени, чем аспирин.

Целесообразно клопидогрель применять только при наличии противопоказаний к назначению аспирина. По мнению международных экспертов, использовать дипиридамол в качестве дезагреганта у больных ишемией миокарда нецелесообразно.

Целесообразно использовать тирофибан и эптифибатид как дополнение к антитромботической терапии у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с сохраняющейся, повторяющейся ишемией миокарда, ранней постинфарктной стенокардией, повышенным содержание тропонинов, сахарным диабетом и др.).

Применение непрямых антикоагулянтов в ряде случаев также представляется оправданным у больных ИБС. Прежде всего это касается пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым ИМ передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней), а также при других клинических ситуациях. Из непрямых антикоагулянтов в настоящее время наиболее широко используются производные кумарина — варфарин и синкумар, что связано с началом и длительностью их действия, а также с предсказуемостью эффектов препаратов.

Гиполипидемические средства снижают риск ишемических осложнений у больных ИБС (в том числе стабильной стенокардией). Фармакотерапия, ведущая к снижению уровня холестерина ЛПНП и повышению холестерина ЛПВП, замедляет прогрессирование коронарного атеросклерозаА и даже может способствовать его регрессии. Больным стабильной стенокардией гиполипидемические средства следует назначать даже при наличии небольшого или умеренного повышения уровня холестерина ЛНП.

ЛС первого выбора для лечения гиперхолестеринемии - статины, гипертриглицеридемии - фибраты или никотиновая кислота. Для лечения смешанной гиперлипидемии могут быть использованы как статины, так и фибраты. В случаях малой эффективности статина или фибрата возможно применение комбинации лекарственных средств этих групп.

При применении гиполипидемических средств во вторичной профилактике при КБС или ее эквивалентах (внекоронарный атеросклероз, СД II типа)^А следует стремиться к достижению уровня холестерина ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л (около 100 мг/дл). При измерении только концентрации общего холестерина «целевая» величина менее 4,5 ммоль/л (175 мг/дл). Кроме того, есть основания полагать, что длительное применение статинов целесообразно и у больных с более низким уровнем холестерина и клинически выраженным атеросклерозом коронарных, мозговых артерий, сосудов нижних конечностей, а также СД (симвастатин^B). У больных КБС с не повышенным содержанием холестерина ЛПНП и уровнем ЛПВП<1,0 ммоль/л (40 мг/дл), особенно при одновременном повышении уровня триглицеридов>2,28 ммоль/л (200 мг/дл), с самого начала можно назначить фибрат^B.

Преимущества профилактического использования статинов:

• высокий процент снижения риска кардиальной смертности и вероятности развития сердечно–сосудистых событий;

• одновременное снижение общей смертности;

• раннее наступление клинических эффектов;

• удобное для больных применение лекарств (одно- или двукратный прием таблеток);

• высокая безопасность и хорошая переносимость препаратов.

Плеотропия, присущая всем статинам, является главным источником положительного действия статинов в первые месяцы лечения.

Таблица 77. Плеотропные свойства статинов (Карпов Ю.А., Сорокин Е.В, 2005)

Замедление окислительных реакций	Противовоспалительное действие
Гипотензивное действие	Снижение частоты мозговых инсультов
Улучшение функции сосудистого эндотелия	Уменьшение частоты деменции
Снижение тромбогенного потенциала	Замедление остеопороза, снижение риска переломов костей
Повышение систолической функции миокарда, улучшение выживаемости больных с сердечной недостаточностью	Замедление роста некоторых опухолевых клеток
Снижение заболеваемости сахарным диабетом	Замедление реакции отторжения трансплантата
Улучшение субъективного самочувствия

Таблица 78. Возможные патогенетические механизмы действия статинов (Карпов Ю.А., Сорокин Е.В, 2005)

Противовоспалительные свойства Снижение в плазме уровней интерлейкинов, фактора некроза опухолей	Торможение ремоделирования миокарда Ингибирование активности матриксных металлопротеиназ Снижение концентрации убихинона (коэнзима Q)
Иммуномодулирующие свойства	Улучшение функции эндотелия Увеличение эндотелиальной секреции оксида азота
Влияние на нарушения сердечного ритма Уменьшение частоты возникновения мерцательной аритмии и желудочковой аритмии	Снижение частоты острых ишемических осложнений

Благодаря многочисленным дополнительным (плеотропным) эффектам, еще до этапа существенного антиатерогенного воздействия, требующего для этого не менее 2–4 лет систематического приема препаратов, статины улучшают вазотонические свойства пораженных артерий, оказывают антитромботический и противовоспалительный эффект и за их счет стабилизируют атероматозные бляшки, укрепляют их фиброзную покрышку, подверженную разрыву, увеличивают вазодилатирующую способность пораженных артерий, снижают тромбогенную активность крови и тем самым предотвращают целый каскад жизнеугрожающих событий.

Таблица 79. Схема выбора сатинов при ИБС (Аронов Д.М.,2003)

Показание	Степень риска	Фармакотерапевтические мероприятия
		Общие	Статины
Стабильная стенокардия, стабильная стенокардия с перенесенным инфарктом миокарда	Очень высокая (>40%) или высокая (>20%)	Статины	Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Правастатин Ловастатин
Нестабильная стенокардия, состояния после инвазивных коронарных вмешательств или АКШ	Крайне высокая, не поддается определению с помощью таблиц риска	Комплексная медикаментозная фармакотерапия: Прямые антикоагулянты, Дезагреганты, Нитраты, Бета- блокаторы Ингибиторы АПФ + Статины	Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Правастатин Ловастатин
Острый инфаркт миокарда	Крайне высокая, не поддается определению с помощью таблиц риска	Комплексная медикаментозная фармакотерапия + Статины	Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Правастатин в максимальных дозах

Неблагоприятные побочные реакции, которые крайне редко наблюдаются при применении статинов и фибратов – это рабдомиолиз, сопровождающийся перенасыщением крови белковыми продуктами распада мышц с последующим повреждением почек и развитием почечной недостаточности. Маркером поражения мышечной системы при приеме статинов является 10-кратное повышение в крови уровня креатинфосфокиназы и миоглобина. Частота его возникновения может быть выше у людей с нарушенными функциями почек и, вероятно, с гипотиреоидизмом. Одновременное применение ряда лекарственных средств может увеличивать концентрацию статинов в плазме и соответственно риск токсичности для мышц. Таким же образом увеличивает опасность серьезных токсических реакций со стороны мышц комбинирование статина с фибратом или никотиновой кислотой.

Фармацевт должен предупредить пациента, принимающего статины о том, что в случае возникновения у больного головной боли и диспепсических явлений (наличие этих симптомов необходимо оценить исходно, а затем через 6-8 нед после начала терапии, далее при каждом визите больного), боли или напряжения в мышцах, нарушения функции печени , должен обратиться к лечащему врачу.

Определенный интерес представляет эзетимиб, который является препаратом новой группы лекарственных средств, ингибирующих всасывание холестерина энтероцитами слизистой оболочки кишечника.

Эзетимиб ингибирует не только всасывание холестерина, растительных стеролов, он эффективен при наследственном заболевании, приводящем к развитию атеросклероза и ИБС.

Рис. 31.Механизм действия эзетимиба на обмен холестерина

Эзетимиб всасывается на поверхности мембран эпителиальных клеток кишечника (в апикальной части энтероцита) и, попав в энтероцит, ингибирует абсорбцию холестерина и фитостеролов из кишечника. При этом запасы холестерина в печени сокращаются, что ведет к усилению его клиренса из крови. В кишечнике 80% дозы эзетимиба быстро превращается в более активный метаболит (глюкуронид); остальная часть дозы медленно выводится из организма через кишечник. Поступив в печень через воротную вену, эзетимиб выводится с желчью. Образующийся в результате глюкуронирования метаболит гидролизируется и вновь абсорбируется. Этот цик-личный процесс распада и синтеза глюкуронида, осуществляющийся в кишечнике и печени, обеспечивает длительный период полураспада эзетимиба и возможность его назначения один раз в сутки. Всасывание эзетимиба не зависит от пола больного, приема пищи и его времени. Препарат не взаимодействует с цитохромом Р-450 и рядом широко применяемых лекарственных средств, в том числе жирорастворимыми витаминами, гликозидами, оральными контрацептивами, варфарином.

Эзетимиб снижает количество эфиров холестерина, поступающих в хиломикрон, уменьшает количество холестерина в ремнантах хиломикронов, т.е. в атеросклеротической бляшке.

Эзетимиб хорошо сочетается со статинами. Комбинирование эзетимиба и симвастатином у больных с гиперхолестеринемией и высоким риском развития ИБС приводило к более выраженному целевому эффекту на уровни липидов, чем при монотерапии аторвастатином.

Рис.32. Влияние статинов на обмен холестерина на фоне действия эзетимиба

Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, что сопровождается дополнительным снижением концентрации холестерина в плазме. При этом наблюдается более выраженное увеличение числа рецепторов на мембранах гепатоцитов (+++ вместо +) и уменьшение поступления ЛНП в ткани, т.е. в бляшки. Клинический эффект комбинации эзетимиба со статинами связан с подавлением всасывания из кишечника (эзетимиб) и блокадой эндогенного синтеза (статины). Комбинирование ингибиторов адсорбции холестерина и статинов, имеющих разный механизм действия на липидный обмен, повышает эффективность проводимой фармакотерапии и снижает риск развития неблагоприятных побочных реакций.

Фармакотерапия нестабильной стенокардии направлена на:

• купирование болевого синдрома (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат);

• снижение потребности кислорода в миокарде (β-адроноблокаторы, антагонисты кальция);

• восстановление гемостаза (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тирофибан, гепарин, далтепарин натрия, надропарин кальция, ревипарин натрия, эноксапарин натрия).

Нецелесообразно для купирования болевого синдрома при стенокардии применять анальгин с антигистаминными средствами, т.к. данная комбинация обладает умеренным анальгетическим и седативным эффектами и неспособна снизить нагрузку на миокард.

Неоправданным является применение панангина, не обладающего клинически значимым влиянием ни на коронарный кровоток, ни на потребность миокарда в кислороде.

Догоспитальная фармакотерапия острых сердечных приступов.

Члены рабочей группы Европейского общества кардиологов и Европейского совета по реанимации к группе состояний обозначаемых, как острый сердечный приступ относят:

• боль в сердце, связанную с длительной ишемией миокарда,

• сердечные аритмии, сопровождающиеся выраженными клиническими симптомами,

• остро возникшую одышку кардиогенного происхождения,

• внезапную сердечную смерть и остановку сердца.

На догоспитальном этапе проводят следующие фармакотерапевтические мероприятия:

1. Обезболивание. Боль необходимо купировать как можно быстрее, так как она вызывает тревогу, а развивающаяся стимуляция симпатической нервной системы приводит к ухудшению ишемии миокарда. Опиоиды, например, морфин, следует вводить внутривенно; дозу титруют до тех пор, пока не будет достигнут анальгетический эффект. Целесообразно избегать подкожных и внутримышечных инъекций. Внутривенное введение нитратов и β-адреноблокаторов, которые назначают по другим причинам, может способствовать обезболиванию за счет уменьшения ишемии миокарда. При наличии выраженной тревоги используют анксиолитики, прежде всего бензодиазепины, хотя в большинстве случаев эффект опиоида делает ненужным их применение.

2. Фармакотерапия тошноты, рвоты, гипотонии и брадикардии. Эти симптомы могут быть следствием повышения активности блуждающего нерва и/или побочных эффектов анальгетиков, нитратов и β-адреноблокаторов. Для устранения тошноты и рвоты можно использовать противорвотные средства, такие как метоклопрамид. Брадикардию (в сочетании с гипотонией или без нее), сохраняющуюся не-смотря на купирование боли и тошноты, можно уменьшить с помощью атропина. Стойкая гипотония, скорее всего, отражает наличие тяжелого поражения миокарда.

3. Устранение нарушения гемостаза. Аспирин значительно улучшает прогноз больных с предполагаемым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Эффективность аспирина в профилактике сердечно-сосудистой смертности, по-видимому, одинакова у больных, которым лечение начинают на раннем и позднем этапах.

Рис.33. Механизм действия аспирина Аспирин (150–300 мг) следует назначать всем больным острой коронарной недостаточностью при отсутствии четких противопоказаний. Антитромбоцитарный эффект может быть достигнут в течение 30 мин, поэтому назначение аспирина не следует откладывать до госпитализации. Аспирин легко применять, он не требует специального контроля и хорошо переносится при приеме один раз в сутки. Выявлено аддитивное действие аспирина и тромболитиков на сердечно-сосудистую смертность. Аспирин предупреждает рецидивы инфаркта миокарда после тромболизиса, если препарат назначают непосредственно перед инфузией тромболитических средств. До начала широкого применения тромболитиков и аспирина гепарин был стандартным средством лечения в острую фазу инфаркта миокарда. Гепарин оказывает благоприятное влияние на смертность, частоту инсульта, тромбоэмболий легочной артерии и повторного инфаркта. Урокиназа, тканевый и рекомбинантный активаторы плазминогена дают более выраженный эффект на фоне введения гепарина. При использовании гепарина рекомендуют соблюдать осторожность.

4. Снижение потребности миокарда в кислороде. Это достигается применением β-адреноблокаторов. β-адреноблокаторы снижают общую смертность в ближайшем периоде, частоту повторного инфаркта и фибрилляции желудочков или остановки сердца. Внутривенное введение β-адреноблокаторов приводит к уменьшению ишемической боли и тахиаритмий. При назначении в первые часы инфаркта миокарда β-адреноблокаторы могут уменьшить размеры зоны некроза и повреждения сердечной мышцы, смертность, риск реинфарктов. Доказано благоприятное влияние на прогноз следующих β-адреноблокаторов: селективных метопролола и бисопролола, неселективных тимолола, пропранолола и карведилола. В целом применение β-адреноблокаторов в комбинации с тромболитическими средствами представляется безопасным и возможным на догоспитальном этапе. Целесообразно применять β-адреноблокаторы при наличии тахиаритмии или артериальной гипертонии и в качестве вспомогательной меры с целью купирования боли. При обсуждении вопроса о широком применении β-адреноблокаторов необходимо тщательно взвесить соотношение между потенциальной пользой и возможными побочными эффектами, такими как гипотония и брадикардия, у больных, одновременно получающих тромболитики и/или нитраты.

Профилактическое применение нитратов внутрь или внутривенно. Вопрос о догоспитальной фазе лечения нитратами является спорным. Стойкое сохранение боли или наличие сердечной недостаточности, конечно, обосновывают назначение нитратов, однако широкое их применение в настоящее время не рекомендуется.

Раннее лечение ингибиторами АПФ считают сравнительно безопасным, хотя оно повышает риск гипотонии, кардиогенного шока и нарушения функции почек. Учитывая возможность развития этих побочных эффектов и отсутствие информации о применении ингибиторов АПФ на ранней догоспитальной фазе, члены рабочей группы не рекомендуют их профилактическое использование на этом этапе.