1. Замедляющие ритм - верапамил, дилтиазем.

2. Учащающие ритм или не влияющие на ритм - все дигидропиридины.

Все препараты этой группы расширяют эпикардиальные коронарные артерии, а также уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов, АД и инотропной функции сердца (в большей степени верапамил и дилтиазем и в меньшей степени дигидропиридиновые антагонисты кальция второго поколения).

Они являются средствами выбора при вазоспастической стенокардии.

Таблица 73. Применение антагонистов кальция при стенокардии

Стабильная стенокардия	Нестабильная стенокардия
Антагонисты кальция пролонгированного действия	Дилтиазем Верапамил

Наибольший эффект снижения постнагрузки и коронарной вазодилатации присущ производным дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, никардипин, нимодипин, фелодипин и др.).

Таблица 74. Антагонисты кальция, применяемые при стабильной стенокардии

Препарат	Доза, мг	Режим
Нифедипин (ретардированный)	30-90	1 раз в сутки
Верапамил	80-120	2-3 раза в сутки
Дилтиазем	30-90	2-3 раза в сутки

Несомненным достоинством антагонистов кальция является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности: антиангинальный, антигипертензивный, антиаритмический. Антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий разной локализации.

Вазодилятирующий эффект антагонистов кальция проявляется расширением коронарных артерий и увеличением коронарного кровотока, расширением коллатеральных артерий и увеличением коллатерального кровообращения, расширением периферических артерий, снижением общего периферического сопротивления, артериального давления и постнагрузки. Антагонисты кальция оказывают прямое защитное действие на эндотелий сосудов, сарколемму и митохондрии. При приеме нифедипина в печени образуются активные метаболиты, обладающие собственным антиангинальным действием.

Побочные эффекты различных антагонистов кальция достаточно сильно отличаются. Лишь возникновение отеков на ногах характерно практически для всех этих препаратов, наиболее часто это побочное действие наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Для нифедипина и других дигидропиридинов наиболее характерны побочные эффекты, связанные с периферической вазодилатацией: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара. Для замедляющих пульс антагонистов кальция наиболее типичные побочные действия, связанные с их влиянием на проводящую систему сердца. В частности, одно из типичных побочных действий вера-памила - появление атриовентрикулярной блокады. Верапамил достаточно часто вызывает также запоры, особенно у больных пожилого возраста.

Иногда антагонисты кальция могут давать парадоксальный эффект, провоцируя появление ишемии миокарда. Такое действие характерно лишь для дигидропиридиновых антагонистов кальция, в первую очередь для лекарственных форм короткого действия (капсулы нифедипина).

К нежелательным действиям антагонистов кальция относится синдром отмены. Под синдромом отмены понимают не просто прекращение действия лекарства после прекращения его приема, но и ухудшение состояния больного ниже уровня, зарегистрированного до начала терапии.

Показано, что резкое прекращение приема нифедипина может вызвать значительное ухудшение самочувствия больных ИБС: резкое снижение переносимости физической нагрузки, иногда — появление приступов стенокардии покоя. При необходимости прекратить прием нифедипина врач должен сделать это постепенно, уменьшая дозу препарата в течение 3-5 дней.

Для замедляющих ритм антагонистов кальция синдром отмены нехарактерен, поэтому лечение этими препаратами можно прекращать сразу, не прибегая к постепенному снижению их дозы.

В последнее время стало очевидным, что синдром отмены антагонистов кальция может развиваться не только после прекращения лечения препаратом, но и на фоне его приема, когда интервал между приемом очередных доз препарата слишком велик или препарат слишком быстро выводится из организма. Это чаще всего имеет место при использовании лекарственных форм короткого действия.

При регулярном назначении нифедипина его действие может существенно ослабевать, а у некоторых больных даже исчезать, т.е. развивается привыкание (толерантность). Действие верапамила, напротив, на протяжении длительного лечения не ухудшается. Развитие привыкания к дилтиазему возможно, однако оно выражено в значительно меньшей степени, чем привыкание к нифедипину.

К некардиальным побочным эффектам антагонистов кальция относят:

• со стороны ЦНС: депрессию, нервозность, нарушения сна,

• со стороны ЖКТ: анорексию, запоры, саливацию,

• боли в спине, миалгию, потливость, учащенные позывы на мочеиспускание, ухудшение функции печени.

Показаниями для назначения комбинированной антиангинальных терапии являются:

• невозможность проведения эффективной монотерапии;

• необходимость усиления эффекта монотерапии (например, в период повышения физической активности больных или при обострении ИБС);

• необходимость коррекции неблагоприятных гемодинамических изменений, возникающих при проведении эффективной монотерапии (например, тахикардия, вызванная нитратами или некоторыми антагонистами кальция);

• сочетание стенокардии с артериальной гипертензией или с нарушениями ритма, которые не компенсируются при монотерапии;

• непереносимость больными стандартных доз антиангинальных препаратов при монотерапии, так как при комбинации малых доз этих препаратов может быть достигнут достаточный антиангинальный эффект.

Важным этапом фармакотерапии ишемической болезни сердца является метаболическая/ кардиоцитопротекторная фармакотерапия.

Практически сразу после возникновения ишемии в клетках миокарда нарушается энергетический баланс, и быстро истощаются запасы макроэргических фосфатов, в первую очередь - креатинфосфата (это позволяет какое-то время поддерживать внутриклеточную концентрацию АТФ на неизменном уровне).

По мере снижения концентрации КФ и АТФ в клетках повышается внутриклеточная концентрация неорганического фосфора, который ингибирует сократимость миокарда (снижение сократимости миокарда можно наблюдать уже через несколько секунд после прекращения коронарной перфузии). Истощение основных энергетических субстратов приводит к активации анаэробного гликолиза, в ходе которого первоначально используются запасы гликогена, а затем - глюкоза, которая транспортируется через сарколемму специальными белками GLUT 1 и GLUT 4.

Образующиеся в результате анаэробного гликолиза молекулы АТФ быстро распадаются с высвобождением протонов, что ведет к внутриклеточному ацидозу и дальнейшему снижению сократимости миокарда.

В свою очередь снижение сократимости и активация анаэробного гликолиза в значительной мере способствуют сохранению жизнеспособности миокарда на ранних стадиях ишемии.

Таблица 75. Особенности клинических эффектов при комбинированной фармакотерапии

Комбинация	Клинические эффекты	Основные побочные явления
Изосорбида динитрат (10-2 мг) + пропранолол (40-80 мг)	Неблагоприятные эффекты пропранолола (возможное снижение коронарного кровотока, угнетение сократимости миокарда, увеличение давления в легочной артерии, повышение сопротивления периферических сосудов и др.) компенсируются обратными эффектами изосорбида динитрата; Благоприятное перераспределение парного кровотока в пользу субэндокардиальных слоев миокарда	Гипотензия, головная боль, головокружение, иногда возникновение изжоги и болей в эпигастральной области.
Нифидипин (30-60 мг/сут) + пропранолол (120-240 мг/сут)	Отсутствие индуцированной брадикардии, сильное вазодилатирующее действие нифедипина, включая его коронаролитическое действие и способность улучшать коллатеральный коронарный кровоток, благоприятствуют комбинации этого препарата с β-адреноблокаторами; Эффективность этой комбинации, причем ее эффект нередко превышал антиангинальное действие пропранолола и нифедипина, взятых в отдельности.	Отеки, головная боль, покраснение лица, ортостатическое головокружение, редко слабость.
Пропранолол (120-320 мг/сут) + верапамил 120-360 мг/сут)*	Верапамил вызывает дозозависимое снижение сократимости миокарда, особенно в присутствии пропранолола. Тем не менее, данная комбинация обладает отчетливым антиангинальным эффектом; Отмечено также, что при применении больших доз пропранолола (в среднем более 500 мг/сут) верапамил значительно снижает сердечный выброс и индекс ударного объема, повышает давление заклинивания в легочных капиллярах; Пероральное применение верапамила в комбинации с пропранололом обычно бывает безопасным у тех больных, у которых первоначальное лечение пропранололом не вызывало выраженной левожелудочковой недостаточности, гипотензии, брадиаритмии или нарушения проводимости.	Одышка, брадикардия, отеки, запор.

Примечание:* - каждый из препаратов обладает выраженным отрицательным ино- и хронотропным эффектом, а также способностью угнетать атриовентрикулярную проводимость. Назначать указанную комбинацию следует, по-видимому, лишь в тех случаях, когда невозможно подобрать другую пероральную антиангинальную терапию

Антиангинальное действие кардиоцитопротекторов проявляется:

• сохранением энергетического метаболизма в клетках, подвергшихся воздействию гипоксии или ишемии,

• обеспечением нормального функционирования ионных насосов и натрий-калиевого трансмембранного потока.

Кардиоцитопротекторы не влияют на хроно-, ино-, батмо- и дромотропные характеристики миокарда.

К кардиоцитопротекторам относят триметазидин. Полностью и быстро абсорбируется из ЖКТ, легко проходит через гистогематические барьеры. Почти половина введенного количества подвергается биотрансформации. T_1/2 около 6 ч. 51% выводится в неизмененном виде почками.

Триметазидин обладает прямым цитопротекторным эффектом, реализуемым на уровне кардиомиоцитов и субклеточных структур. При ишемии миокарда триметазидин угнетает бета-окисление жирных кислот и стимулирует аэробный гликолиз, большая часть пирувата поступает в цикл Кребса, повышает эффективность утилизации кислорода, осуществляет защиту миокарда от внутриклеточного ацидоза, повреждения кардиомиоцитов свободными радикалами, уменьшает проявление энергетического дисбаланса, активирует рефосфорилирование креатинина и образование АТФ.

Триметазидин сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход креатинфосфокиназы из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда.

Триметазидин, не влияя на параметры гемодинамики, достоверно улучшает функцию левого желудочка.

У больных со стенокардией кардиоцитопротекторы:

• увеличивают коронарный резерв, т.е. латентный период до появления ишемических изменений, вызванных нагрузкой;

• ограничивают связанные с нагрузкой выраженные вариации АД, не вызывая существенных изменений частоты сердечных сокращений;

• значительно уменьшают количество приступов стенокардии;

• приводят к значительному уменьшению количества принимаемых таблеток нитроглицерина.

Важным этапом в проведении цитопротективной терапии у больных стабильной стенокардией стало появление новой лекарственной формы препарата – триметазидина МВ. Эта лекарственная форма (35 мг в таблетке) позволяет сократить прием препарата до 2–х раз в день, что должно существенно повысить приверженность больных к лечению, при этом значительно увеличивается продолжительность периода, в течение которого концентрация триметазидина в крови выше, чем 75% от максимальной, и уменьшаются колебания действующего вещества в крови.

Наиболее целесообразным является его применение в комбинации с нитратами, β-адреноблокаторами или антагонистами кальция. При таком комбинировании достигается торможение прогрессирования дисфункции левого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца с недостаточностью кровообращения. При стенокардии сокращает частоту приступов (уменьшается потребление нитра-тов), через 2 нед. лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады АД.

Триметазидин обеспечивает аддитивную клиническую эффективность при комбинации с дилтиаземом.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью (кормящие матери должны отказаться от грудного вскармливания).

Побочные действия: тошнота, боль в эпигастральной области, кожный зуд.

Антитромбоцитарные средства. Антитромботическая терапия признана ос-новой патогенетического лечения как острых, так и хронических форм ИБС. Основными направлениями антитромботической терапии являются: ингибирование функции тромбоцитов, воздействие на систему гемокоагуляции, восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (тромболизис).

Аниангинальное действие антитромбоцитарных средств проявляется:

• уменьшением агрегации клеток и тромбоцитов,

• понижением вязкости крови,

• улучшением микроциркуляции.

Ацетилсалициловая кислота назначается всем больным с подозрением на острый коронарный синдром при отсутствии противопоказаний. Антитромботический эффект ее связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации.

Целесообразно применение аспирина в дозе 75-325 мг/сут., что ведет к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. Добавление аспирина в дозе 75 мг к соталолу снижает риск внезапной смерти и инфаркта миокарда у больных стабильной стенокардией. Следует отметить, что у больных нестабильной стенокардией ацетилсалициловая кислота снижает частоту развития инфаркта миокарда и смертность, уменьшает тяжесть клинических проявлений острой коронарной недостаточности. Учитывая необходимость быстрого достижения антитромботического эффекта препарата у больных с острым коронарным синдромом, рекомендовано использование нагрузочной дозы аспирин 160–300 мг, с последующим приемом по 75–100 мг/сут. В связи с этим всем больным острой коронарной недостаточностью и стабильной стенокардией рекомендуют назначать аспирин.

Следует помнить, что назначение антитромботических препаратов различного механизма действия способно усилить традиционную терапию аспирина у больных с острым коронарным синдромом.

Новым антиагрегантом является клопидогрель, кото¬рый селективно ингибирует связывание аденозин-дифосфата с рецепторами тромбоцитов и подавляет АДФ-зависимую активацию комплекса GP IIb/IIIa.

Клопидогрель относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени.

Клопидогрель при назначении в нагрузочной дозе 300 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов.

Таблица 76. Рекомендации по фармакотерапии стабильной стенокардии (Международные рекомендации/ Клин.фармакология,1999,6)

Класс I. Полезность/ эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнения у экспертов противопоказаний. 2. При отсутствии противопоказаний лечение начинают с β-адреноблокаторов как при наличии, так и отсутствии инфаркта миокарда в анамнезе. 3. При наличии противопоказаний к назначению β–адреноблокаторов лечение начинают с антагонистов кальция* или длительно действующих нитратов. 4. Если терапия β–адреноблокаторами не дает достаточного эффекта, к ним добавляют антагонисты кальция или нитраты. 5. Если β-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, то их заменяют антагонистами кальция или нитратами. 6. Нитроглицерин под язык или в виде спрея для купирова-ния приступов стенокардии. 7. Гиполипидемическая тера-пия у больных ИБС при уровне холестерина ЛНП 130 мг/дл и более.

Класс II. Полезность/ эффективность вмешательства убедительно не доказана или мнения экспертов неоднозначны в пользу полезности/эффективности. Клопидогрель при наличии абсолютных противопоказаний к назначению аспирина. 1. Длительно действующие недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил или дилтиазем) в качестве средств первого ряда вместо β–адреноблокаторов. 2. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при уровне холестерина ЛНП 100-129 мг/дл.   Класс IIб. Данных, подтверждающих полезность/ эффективность, недостаточно. 1. Применение варфарина в дополнение к аспирину.

Класс III. Вмешательство неэффективно или бесполезно