Фармакотерапия ишемической болезни сердца

Общим для любой формы ишемической болезни является нарушение работы сердечной мышцы вследствие несоответствия между снабжением миокарда кислородом и потребностью в нем.

Клиническая классификация ишемической болезни сердца.

1. Внезапная смерть (первичное прекращение деятельности сердца).

2. Стенокардия. 2.1. Стенокардия напряжения: 2.1.1.Впервые возникшая стенокардия напряжения. 2.1.2.Стабильная стенокардия напряжения (с указанием функционального класса, I-IV) 2.1.3.Прогрессирующая стенокардия напряжения (нестабильная). 2.2.Спонтанная (вариантная, "особая") стенокардия.

3. Инфаркт миокарда: 3.1.Крупноочаговый (трансмуральный). 3.2.Мелкоочаговый (нетрансмуральный).

4. Постинфарктный кардиосклероз.

5. Нарушения сердечного ритма или проводимости (с указанием формы).

6. Сердечная недостаточность (с указанием стадии и формы).

7. "Немая" форма ИБС.

Этиология ишемической болезни сердца. Нередко ишемия миокарда может быть вызвана двумя или более причинами, например, увеличением потребности в кислороде вследствие гипертрофии левого желудочка и уменьшением снабжения миокарда кислородом из-за атеросклероза венечных артерий.

В большинстве случаев дисбаланс кислорода обусловлен:

1. ограничением коронарного кровотока из-за выраженного, а нередко и критического сужения одной из коронарных артерий атеросклеротического происхождения;

2. нарушением баланса вазодилатирующих и вазоконстриктивных стимулов также могут существенно изменить состояние тонуса коронарных артерий, «внося» дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся фиксированному.

Рис. 28. Основные факторы риска ИБС (Карпов Р.С.,2003)

Цель фармакотерапии ишемической болезни сердца:

• устранение симптомов заболевания (в первую очередь борьба с ишемией миокарда и приступами стенокардии);

• улучшение его прогноза.

Фармакотерапия ишемической болезни сердца направлена на исключение несоответствия между потребностью сердечной мышцы в кислороде и способностью коронарного кровотока обеспечить эту потребность.

Принципы фармакотерапии ишемической болезни сердца:

• Диагноз "ИБС, стенокардия" должен быть точно установлен. Так, по данным специального исследования, около 30% больных, находящихся с таким диагнозом на диспансерном учете в районных поликлиниках Москвы, не имели клинических проявлений стенокардии.

• Индивидуальный подбор препаратов или их комбинаций должен осуществляться с учетом индивидуальных особенностей больного: стадия болезни, наличие сопутствующих заболеваний, лекарственный анамнез и т.п.

• Эффективность клинически выбранного препарата следует по возможности подтверждать с помощью объективного метода исследования (например, при проведении тестов с физической нагрузкой), а также осуществлять динамический контроль за эффективностью и безопасностью регулярного применения лекарственных средств.

• Лечение должно быть приемлемым для больного экономически (цена препаратов) и психологически (особенно при комбинации препаратов), так как повышается риск возникновения побочных явлений, а необходимость принимать несколько таблеток за один прием вызывает естественную настороженность у больного.

Фармакотерапия стенокардии

Стенокардия - форма ИБС, характеризующаяся сжимающими, давящими приступообразными болями за грудиной, реже в области сердца, отдающими в левое плечо, левую лопатку и руку, купирующимися через 1-2 минуты после приема нитроглицерина. Стенокардию характеризуют пароксизмальность, кратковременность, четкий и быстрый эффект нитратов. Стенокардия - это кратковременный клинический синдром, свидетельствующий о преходящей ишемии миокарда. Этот синдром носит возрастающе-убывающий характер и продолжается от 1 до 5 минут.

С практической точки зрения важно различать стабильную и нестабильную стенокардию.

Стабильная стенокардия характеризуется относительно одинаковыми болевыми приступами («коронарной боли»), возникающими в более или менее идентичных условиях, чаще при физической нагрузке..

Фармакотерапия стабильной стенокардии преследует две цели:

1. профилактику инфаркта миокарда и смерти,

2. предупреждение приступов стенокардии и ишемии и улучшение качества жизни.

Фармакотерапия стабильной стенокардии напряжения производится с учетом функционального класса. Их выделяют четыре:

I ФК класс - редкие приступы стенокардии возникают лишь при интенсивных нагрузках, физическая активность практически не ограничивается.

II ФК класс - приступы возникают при быстрой ходьбе, подъеме по лестнице выше одного этажа с отягощающими факторами (морозная погода, холодный ветер, состояние после еды, первые часы после пробуждения, эмоциональный стресс), физическая активность несколько ограничена.

III ФК класс - приступы возникают при обычной ходьбе на небольшие расстояния (один-два квартала) по ровной местности, даже при подъеме по лестнице на один этаж, выраженное ограничение физической нагрузки.

IV ФК класс - приступы возникают при малой физической нагрузке и даже в покое.

При стабильной стенокардии напряжения I ФК класса необходимости в фармакотерапии нет. Рекомендуется правильный образ жизни, исключающий чрезмерные психоэмоциональные и физические нагрузки.

При стабильной стенокардии напряжения II, III и IV ФК классов фармакотерапия проводится в пределах диапазона разовых и суточных доз препаратов.

Переход на следующую ступень производится, если лечение на предыдущей ступени в течение недели неэффективно. При возникновении побочных эффектов препарат заменяется другим в пределах избранной ступени.

Не следует назначать при стенокардии заведомо неэффективные и устаревшие сосудорасширяющие средства (папаверин, нонахлазин, интеркордин, лидофлазин, галидор), а также препараты, которые ошибочно относят к метаболитам (рибоксин, панангин, аспаркам).

Таблица 69. Фармакотерапевтическая классификация антиишемических лекарственных средств (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств [формулярная система].Выпуск VII, 2006)

Препарат	Степень доказательности	Показания
Нитраты
Нитроглицерин	A	Предупреждение и устранение стенокардии, острые проявления СН
Изосорбида динитрат	B	Предупреждение и устранение стенокардии, острые проявления СН
Изосорбида мононитрат		Предупреждение приступов стенокардии.
β-адреноблокаторы
Пропранолол	A	Вторичная профилактика ИМ
Атенолол		Стенокардия, ИМ
Бисопролол		Стенокардия
Карведилол		Стенокардия, ИМ при сниженной ФВ
Метoпролол		Стенокардия, ИМ
Надолол	A	Стенокардия
Небиволол		Стенокардия
Пиндолол		Стенокардия
Талинолол		Стенокардия, ИМ
Антагонисты кальция
Амлодипин	B	Стенокардия
Верапамил		Стенокардия; гипертрофическая кардиомиопатия
Дилтиазем		Стенокардия
Лацидипин		В течение 1 мес после ИМ
Нифедипин		Стенокардия (в сочетании с β-адреноблокаторами)
Фелодипин		Нестабильная стенокардия
Кардиоцитопротекторы
Триметазидин	B	Стенокардия
Антикоагулянты
Варфарин натрия	B	Вторичная профилактика ИМ; наличие тромба в полости левого желудочка после недавно перенесенного ИМ
Аценокумарол
Фениндион
Антиагреганты
Ацетилсалициловая кислота	А	Стенокардия
	B	Острый ИМ, профилактика повторного ИМ, чрескожная реваскуляризация миокарда, шунтирование коронарных артерий
		предупреждение тромботических осложнений при периферическом атеросклерозе
Клопидогрел	B	Как альтернатива АСК при невозможности ее использования; в течение 9—12 мес после эпизода НС или острого ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ
	A	В сочетании с АСК во время и после стентирования коронарных артерий
Тиклопидин	A	В сочетании с АСК в течение 2-4 нед после стентирования коронарных артерий.
	C	Как альтернатива АСК при невозможности ее использования
Абциксимаб	A	Лечение больных с НС или ИМ без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, если в бли-жайшее сутки планируется чрескожная ре-васкуляризация миокарда.
Тирофибан	A	Раннее лечение больных с НС или ИМ без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ
Эптифибатид	A	Раннее лечение больных с НС или ИМ без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ
Фибринолитические средства
Стрептокиназа	A	Острый ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ
Алтеплаза
Проурокиназа		Острый ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ
Гиполипидемические средства
Ловастатин	A	Первичная гиперхолестеринемия при неэффективности диетотерапии у больных с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза, комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, как дополнение к диете для замедления прогрессирования атеросклероза у больных с гиперхолестеринемией.
Симвастатин	B	Первичная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия II типа) у больных с повышенным (несмотря на соблюдение диеты) уровнем холестерина; как дополнение к диете для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза и уменьшения частоты осложнений КБС у больных с гиперхолестеринемией и документированным атеросклерозом коронарных артерий; для уменьшения числа осложнений КБС и снижения риска смерти от всех причин у людей, перенесших ИМ или эпизод НС с повышенным уровнем холестерина ЛПНП (или общего холестерина при невозможности определить холестерин ЛПНП); как дополнение к диете при выраженной гиперхолестеринемии и других коронарных факторах риска у лиц без явных признаков КБС.
Аторвастатин	A	Первичная гиперхолестеринемия, гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная семейная гиперхолестеринемия или комбинированная (смешанная) гиперхолестеринемия у больных, надлежащим образом не отвечающих на диету и другие вмешательства, призванные снизить уровень холестерина; КБС с повышенным уровнем холестерина ЛПНП (или общего холестерина при невозможности определить холестерин ЛПНП).
Правастатин	A	Первичная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия II типа) у больных с повышенным (несмотря на соблюдение диеты) уровнем холестерина; как дополнение к диете для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза и уменьшения частоты осложнений КБС у больных с гиперхолестеринемией и документированным атеросклерозом коронарных артерий; для уменьшения числа осложнений КБС и снижения риска смерти от всех причин у людей, перенесших ИМ или эпизод НС с повышенным уровнем холестерина ЛПНП (или общего холестерина при невозможности определить холестерин ЛПНП); как дополнение к диете при выраженной гиперхолестеринемии и других коронарных факторах риска у лиц без явных признаков КБС.
Флувастатин	A	Первичная гиперхолестеринемия или комбинированная гиперхолестеринемия у больных, надлежащим образом не отвечающих на диету; как дополнение к диете для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза при первичной гиперхолестеринемии в сочетании с КБС.
Гемфиброзил	B	Гиперлипидемии типов IIb, III, IV и V, не корригируемые применением диеты. Гемфиброзил эффективен в профилактике осложнений КБС у больных с не повышенным уровнем холестерина ЛПНП и низким уровнем холестерина ЛПВП.
Фенофибрат		Гиперлипидемии типов IIb, III, IV и V, не корригируемые применением диеты. Можно применять и при гиперлипидемии типа IIа как альтернативу статинам.
Ципрофибрат		Гиперлипидемии типов IIb, III, IV и V, не корригируемые применением диеты.
Никотиновая кислота		Гиперлипидемии типов IIb, III, и IV, не корригируемые применением диеты, особенно при пониженном уровне холестерина ЛПВП; можно применять и при гиперлипидемии IIа типа как альтернативу статинам.

Нитраты являются эндотелий-зависимыми вазодилататорами.

Антиангинальное действие нитратов проявляется:

• способностью расширять венозные сосуды и депонировать кровь в них;

• снижением агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов, улучшением реологических свойств крови;

• увеличением порога возникновения ишемии миокарда;

• уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет снижения преднагрузки сердца;

• улучшением перфузии миокарда за счет расширения эпикардиальных коронарных артерий;

• увеличением переносимости физической нагрузки.

Таблица 70. Нитраты при стенокардии (Лупанов В.П., 2000)

Препарат	Лекарственная форма и способ применения	Доза и режим приема	Продолжительность действия
Нитроглицерин	Сублингвальные таблетки Аэрозольная форма (спрей) Мазь ТД Пероральный, длительное высвобождение Буккальный (защечный)	0,3-0,6 мг до 1,5 мг 0,4 мг по необходимости 2% 15x15 см 7,5-40 мг 0,2-0,8 мг/ч каждые 12 ч 2,5-1З мг 1-3 мг З раза в день	1,5-7 мин Подобно таблетке нитроглицерина - под язык Эффект до 7 ч 8-12 ч при преры-вистой терапии 4-8 ч 3-5 ч
Изосорбида динитрат	Внутривенный Сублингвальный Пероральный Спрей Для жевания Пероральный, медленное высвобождение Мазь Внутривенный	5-200 мг/мин 2,5-1 2мг 5-80 мг 2-3 раза в день 1 ,25 мг ежедневно 5 мг 40 мг 1-2 раза в день 100 мг/24ч 1 ,25-5 мг/ч	Толерантность через 7-8 ч До 60 мин и более До 8 ч и более 2-3 мин 2-2,5 ч До 8 ч и более Неэффективна Толерантность через 7-8 ч
Изосорбида-5-мононитрат	Пероральный	20 мг 2 раза в день 60-240 мг 1 раз в день	12 ч
Пентаэритринола тетранитрат	Сублингвальный	10 мг по необходимости	Неизвестна
Эритринола тетранитрат	Сублингвальный	5-10 мг по необходимости	Неизвестна

Вазодилатирующие эффекты нитратов являются результатом расслабления гладкой мускулатуры сосудистой стенки под влиянием оксида азота. Оксид азота, активируя фермент гуанилатциклазу, способствует повышению в клетках содержания циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ) - универсального внутриклеточного посредника, вызывающего релаксацию гладкомышечных структур.

Следствием этого являются уменьшение притока крови к сердцу, уменьшение конечного диастолического давления в левом желудочке и снижение потребности миокарда в кислороде. При вазоспастической стенокардии играет роль прямое дилатирующее действие нитратов на коронарные артерии. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток. Они могут увеличивать просвет коронарных артерий в месте атеросклеротического сужения.

Предполагают, что нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий в основном в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура, но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки.

Основным средством для купирования приступа стенокардии остается нитроглицерин в таблетках для сублингвалъного использования. Эффект обычно наступает быстро, через 1-3 мин, продолжительность действия до 30 мин. Если одна таблетка нитроглицерина приступ не купировала, то можно повторить прием приблизительно с 5-минутными интервалами. Не рекомендуется в течение 15 мин принимать нитроглицерин в общей дозе 1,2 мг. Если в течение 15 мин после повторных приемов нитроглицерина приступ не снимается или нарастает, то имеется большая вероятность развития некроза миокарда и требуется срочная госпитализация больного.

Для купирования приступов стенокардии применяют и аэрозольную форму нитроглицерина. Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 0,2—0,4 мг препарата в одной дозе для ингаляции (всего во флаконе 200 доз).

Буккальные (щечные) формы нитроглицерина способны купировать приступ стенокардии и одновременно обеспечить пролонгирование эффекта нитроглицерина в течение 3-5 ч. С профилактической целью можно наклеивать пластинку за 1-1,5 мин до начала физической нагрузки, вызывающей приступ стенокардии.

Для создания промежутка в действии лекарства при применении накожных лекарственных форм нитратов, которые обеспечивают равномерное высвобождение нитроглицерина и проникновение его через кожу в системный кровоток, минуя печень, их рекомендуют наклеивать на кожу не более чем на 12-14 ч и удалять с кожи на ночь.

У больных ИБС улучшение систолической функции под влиянием изосорбида динитрата обусловлено антиишемическим эффектом, благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда.

Для нитратов характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта. Это выражается в значительном колебании величин их эффективных доз, а также в значительном разбросе продолжительности действия препарата. Так, величина эффективной разовой дозы изосорбида динитрата колеблется у разных больных от 5 до 100 мг. Продолжительность действия стандартной дозы таблеток изосорбида динитрата 10 мг у разных больных составляет от 1 до 8 ч (в среднем 4ч). Все это требует от практического врача объективизации эффекта препарата и индивидуального подхода при лечении любыми препаратами из группы нитратов.

Оликард®40 ретард – отечественный мононитрат. Он представлен в капсулах, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.

Оликард®40 ретард применяется для длительного лечения ишемической болезни сердца, профилактики приступов стенокардии, в том числе после перенесенного инфаркта. Он не предназначен для купирования острых приступов стенокардии.

Таблица 71. Сравнительная характеристика обычных и пролонгированных нитратов

Параметры	Изосорбида мононитрат	Оликард®40 ретард
Содержание в лекарственной форме	5,10 мг	Капсулы по 40 мг изосорбид-5-мононитрата
Эффект первого прохождения	мощный	отсутствует
Биодоступность,%	20	100
Т1/2	30-40 мин	4-6 ч
В биофазе	Действует три вещества с различным сосудорасширяющим эффектом и различной кинетикой	Только одно активное вещества с определенной кинетикой
Защита сердца в течение, час.	5-8	24
Режим приема	20 мг 2 раза в день 60-240 мг 1 раз в день	По 1 капс. 1 раз в день утром после завтрака с небольшим количеством жидкости, не разжевывая. При преимущественно ночных приступах можно принимать вечером. При необходимости приема 2 капс, вторую следует принять не позднее 6 часов после первого

Противопоказания оликард®40 ретарда: распространенный инфаркт миокарда с артериальной гипертензией, острая сердечная недостаточность левого желудочка, острая недостаточность кровообращения (шок, сосудистый коллапс), артериальная гипотензия.

Побочные действия проявляются головными болями, которые исчезают через несколько дней, головокружением, гипотонией, ортостатическим коллапсом, рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений и гиперемией лица.

На фоне приема препарата может снижаться способность к активному участию в дорожно-транспортном движении или к обслуживанию машин и механизмов.

При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6-8 ч. Недостаток прерывистого назначения нитратов - невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

В период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается плавно.

Восстанавливают чувствительность к нитратам донаторы SH-групп, к которым относятся цистеин, метионин, каптоприл.

Абсолютным противопоказанием к применению нитратов следует отнести закрытоугольную форму глаукомы, острый инфаркт миокарда правого желудочка, острое нарушение мозгового кровообращения.

Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция - верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.

Близким по действию к нитратам является молсидомин. Он быстро и почти полностью всасывается, биодоступность - 60-70%. C_max (4,4 мкг/мл) достигается через 1 час. Не связывается с белками плазмы.

Молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в активное производное – SIN–1.

SIN–1A, попадая в кровь, активируется и от него отщепляется NO–группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы. В результате ГТФ превращается в цГМФ, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации. Самостоятельная активность SIN–1С – метаболита, в который превращается SIN–1A после отщепления NO–группы, в настоящее время изучается.

Рис.29. Метаболизм молсидомина (Верткин А.Л., Тополянский А.В.,2004)

Гемодинамические эффекты SIN–1 включают уменьшение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего артериального давления и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока. SIN–1 обладает антиагрегантным действием. Он способствует высвобождению простациклина, препятствующего тромбообразованию. Возможно, что метаболит молсидомина SIN–1C обладает иммуномодулирующими свойствами, что может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда.

T_1/2 - 3,5 ч. При в/в введении кривая концентрации биэкспоненциальная, быстрая фаза равна 3 мин, медленная - 67 мин. С мочой в виде метаболитов экскретируется около 85% введенного количества.

Молсидомин снижает потребность миокарда в кислороде, уменьшает преднагрузку (расширяет венозные сосуды) и постнагрузку (понижает ОПСС), расширяет крупные коронарные эпикардиальные артерии. Улучшает коллатеральное кровообращение, тормозит агрегацию тромбоцитов, подавляет внутритромбоцитарный синтез тромбоксана. Переключает сердечную деятельность на "режим экономии", повышает толерантность сердца к физическим нагрузкам, уменьшает проявления стенокардии напряжения. У больных с нормальным АД вызывает тенденцию к снижению систолического АД в покое и при нагрузке. Понижает давление в легочной артерии, уменьшает наполнение левого желудочка и напряжение стенки миокарда, ударный объем.

В дозе 2 мг, внутрь, эффективно предупреждает стенокардию, действие начинается через 20 мин - 1 час и продолжается в течение 5-7 часов. Начало антиангинального эффекта при сублингвальном приеме отмечается через 2-6-10 мин, продолжительность его составляет до 7 часов. Увеличивается коронарный резерв (продолжительность нагрузки до появления боли и ишемии). В первые сутки (через 2 часа после приема) несколько повышается ЧСС. Хорошо переносится и положительно влияет на эхокардиографические показатели у пациентов с сердечной недостаточностью при дилатационном типе поражения миокарда. В ряде случаев может применяться при непереносимости нитроглицерина.

Способ применения: внутрь, после еды, по 1-2 мг 2-3 раза/день, максимально до 6 раз в сутки. Ретардные формы - 1-2 раза/день. Купирование приступа стенокардии - сублингвально 1-2 мг.

Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелая гипотония, кардиогенный шок, снижение центрального венозного давления, беременность (I триместр).

Побочные действия: головная боль, головокружение, понижение АД, коллапс, покраснение кожи лица, аллергические реакции: кожные, бронхоспазм.

Усиливает эффект гипотензивных препаратов. С осторожностью (под контролем АД) назначают первую дозу, так как возможны интенсивные головные боли и чрезмерная гипотония с потерей сознания. На время лечения следует исключить прием алкоголя. При необходимости назначения препарата в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания. В начале лечения запрещается вождение автомобиля и потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенного внимания и быстроты реакции.

β-адренблокаторы показаны для фармакотерапии нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда^А.

Применение β-адреноблокаторов, благодаря присущим им эффектам, способствует достижению главных целей терапии сердечно-сосудистых заболеваний:

• увеличение продолжительности жизни и снижение риска смертности;

• максимально возможная модуляция нейрогуморальных и гормональных систем;

• предотвращение сердечно-сосудистого ремоделирования и обратное его развитие;

• снижение темпов прогрессирования /декомпенсации сердечно-сосудистых и других заболеваний.

Антиангинальное действие β-адренблокаторов проявляется:

• снижением потребности миокарда в кислороде (за счет уменьшения инотропной функции сердца, частоты сердечных сокращений, снижения АД, удлинения диастолы ),

• улучшением коллатерального кровоснабжения зон ишемии (за счет блокирования парадоксальных вазоконстрикций коронарных сосудов в зоне ишемии перераспределения его в пользу ишемизированных слоев миокарда - субэндокарда),

• ослаблением цитотоксического и аритмогенного действия катехоламинов на кардиомиоцит во время ишемии, стресса и физической нагрузки,

• умеренным уменьшением вязкости крови.

В кардиомиоцитах и коронарных артериях выделяют все подтипы β-адренорецепторов (β_t, β₂, α₁ и α₂). Причем пролиферативные стимулы опосредуются β₁-, β₂-, α₂-адренорецепторами; инотропный эффект зависит преимущественно от β₁-, β₂- и, в меньшей степени, от α₁-адренорецепторов, а хронотропный - только от β₁ и β₂-адренорецепторов. Стимуляция апоптоза кардиомиоцитов происходит при активации β₂-адренорецепторов, в то время как регуляция апоптоза и кардиотоксическое действие реализуются через β₁- и β₂-адренорецепторы.

По выраженности кардиоселективности различают неселективные (пропрано-лол, карведилол) и относительно кардиоселективные препараты (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, целипролол и др.); наибольшей кардиоселективностью обладают бисопролол и небиволол. Степень кардиоселективности снижается при увеличении дозы.

Внутренняя симпатомиметическая активность – способность β-адреноблокатора не только блокировать, но и стимулировать β-адренорецепторы. К этой группе относят окспренолол, пиндолол, ацебутолол и целипролол. Они в меньшей степени вызывают брадикардию и спазм периферических артерий.

Все β-адреноблокаторы обладают сопоставимой эффективностью в лечении стенокардии. Дозы необходимо подбирать индивидуально под контролем частоты сердечных сокращений, которую следует снизить до 55-60 в минуту в покое.

Из β-адреноблокаторов, который в меньшей мере замедляет ритм сердца, от-носится пиндолол, а наименьшее влияние на частоту сердечных сокращений оказывает окспренолол. β-адреноблокаторы (пропранолол) могут вызвать депрессию. При резкой отмене β-адреноблокаторов (пропранолол) возможно развитие тахикардии, экстрасистолии, учащение приступов стенокардии. Абсолютным противопоказанием к назначению β-адреноблокаторов является антировентрикулярная блокада II ст.

В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол.

β-адреноблокаторы часто комбинируют с нитратами. Такая комбинация обоснована, так как β-адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию, которая может развиться при лечении нитратами, а нитраты предупреждают возможное увеличение объема левого желудочка и конечного диастолического давления при снижении частоты сердечных сокращений. β-адреноблокаторы можно комбинировать с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. У больных "чистой" вазоспастической стенокардией β-адреноблокаторы неэффективны и могут усилить спазм коронарных артерий.

Таблица 72. β-адреноблокаторы, применяемые при стабильной стенокардии

Препарат	Доза, мг	Режим
Пропранолол	10-40	4 раза в сутки
Надолол	20-160	1 раз в сутки
Метопролол	25-200	2-3 раза в сутки
Бисопролол	5-20	1 раз в сутки
Карведилол	12,5-50	2 раза в сутки

Антагонисты кальция. Антиангинальное действие антагонистов кальция проявляется:

• понижением энергозатрат миокарда за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов, снижения сопротивляемости коронарных сосудов;

• увеличением диастолической растяжимости;

• снижением потребления кислорода миокардом на совершение единицы работы.

Снижение общего периферического сопротивления сосудов, сопротивляемости коронарных сосудов, вызываемое антагонистами кальция, связаны как с прямым действием на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, так с их опосредованным эффектом, реализуемым через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов.

Антагонисты кальция по влиянию на частоту сердечных сокращений подразделяются на: