Примечание: * При непереносимости - антагонисты рецепторов ангиотензина II ** Метопролол, бисопролол, карведилол

Фармакотерапия артериальной гипертензии при заболеваниях суставов.

По данным эпидемиологических исследований в США примерно 12-20 млн. человек принимают одновременно нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и гипотензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больных, страдающих артериальной гипертонией. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что такие НПВП, как индометацин, пироксикам и напроксен (в средних терапевтических дозах) и ибупрофен (в высокой дозе), обладают способностью снижать эффективность β-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол), диуретиков (фуросемид, гипотиазид), празозина, каптоприла, но не влияют на гипотензивное действие антагонистов кальция. Наиболее выраженный антагонизм НПВП проявляют в отношении именно тех препаратов, в основе гипотензивного действия которых преобладают простагландинзависимые механизмы. Например, НПВП-индуцированное увеличение реабсорбции натрия, связанное с ингибицией почечных простагландинов, является ведущим механизмом, определяющим отмену гипотензивного эффекта диуретических препаратов.

Тиазидные и петлевые диуретики могут повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке, однако редко провоцируют приступ подагры. У больных с сочетанием артериальной гипертонии и подагры следует избегать применения диуретиков, вместе с тем гиперурикемия, обусловленная их назначением, в отсутствие подагры или мочевых камней не требует специального лечения.

Фармакотерапия артериальной гипертензии у беременных.

Артериальная гипертензия является наиболее частым осложнением беременности и причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Краткосрочная (в среднем в течение 24 дней) терапия метилдопой на протяжении третьего триместра не влияет на маточно-плацентарный кровоток и гемодинамику плода. Кроме того, после длительного использования метилдопы у беременных не было отмечено ни непосредственного, ни отсроченного влияния на плод и новорожденного.

Атенолол, напротив, оказывает выраженное воздействие на маточно-плацентарный кровоток и гемодинамику плода, так же, как и на рост плода. Данные по побочным эффектам других β-адреноблокаторов при их использовании во время беременности противоречивы. Более того, исследований по отсроченным воздействиям этих препаратов на детей не проводилось.

Таблица 60. Гипертензивные состояния у беременных (B.M.Shibai,1999)

Клинические признаки	Хроническая гипертензия	Гестационная гипертензия	Преэклампсия
Время начала	<20 недель беременности	Обычно в III триместре	≥ 20 нед беременности
Степень гипертензии	Легкая или тяжелая	Легкая	Легкая или тяжелая
Препараты выбора	Метилдопа Лабетолол	-	Гидралазин Лабетолол Нифедипин

Фармакотерапия диуретиками беременных с легкой хронической гипертензией приводит к снижению объема плазмы, что может явиться крайне неблагоприятным для роста плода.

Использование ингибиторов АПФ во время беременности противопоказано, так как эти препараты вызывают задержку роста плода, маловодие, врожденные уродства, неонатальную почечную недостаточность и неонатальную смерть.

Поскольку гидралазин может привести к ухудшению состояния плода, некоторые исследователи рекомендуют применение других препаратов для лечения тяжелой преэклампсии (дигидралазин, диазоксид).

Женщины с преэклампсией имеют повышенный риск развития судорог. Степень риска зависит от тяжести преэклампсии и от особенностей организма женщины. Таким образом, все женщины с эклампсией должны получать сульфат магния во время родов и в течение, по меньшей мере, 24 ч после родов.

Фармакотерапия артериальной гипертензии при климактерическом синдроме.

Артериальная гипертензия при климактерическом синдроме, в частности, в перименопаузе имеет ряд клинических особенностей:

• Повышение активности симпатоадреналовой системы, типичное для этого периода, приводит к формированию гиперкинетического типа кровообращения.

• Дискретный выброс катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток.

• В целом происходит потенцирование клиники климактерического синдрома (его нейровегетативных проявлений) и клиники АГ, поэтому для успешного лечения пациенток необходимо сочетание гипотензивной и заместительной гормональной терапии.

Всем женщинам в перименопаузе необходимо достижение целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ и ВНОК.

Требования к препаратам для лечения артериальной гипертензии в перименопаузе:

• Удобный режим приёма (1 - 2 раза в сутки)

• Отсутствие гипотензивных реакций

• Уменьшение активности симпатоадреналовой системы

• Отсутствие отрицательного влияния на липидный метаболизм

• Отсутствие отрицательного влияния на костную систему (нейтралитет в отношении остеопороза)

• Возможность комбинации с препаратами для ЗГТ.

Не следует при наличии клиники климактерического синдрома применять препараты группы нифедипина, так как они способствуют активации симпатической системы и потенцируют, таким образом, проявления КС (одним из побочных эффектов этих препаратов является гиперемия лица и ощущение жара).

Таблица 61. Антигипертензивные средства, применяемые при климактерическом синдроме

Группа	Препарат	Комментарии	Режим применения
Ингибиторы АПФ	Моэксиприл	метаболически нейтрален не оказывает отрицательного влияния на благоприятные эффекты ЗГТ (на костную ткань, липидный спектр крови и инсулинорезистентность)	7,5-15 мг в сутки
β-адреноблокаторы	Метопролол	не влияет отрицательно на обмен липопротеидов способствует нормализации функции эндотелия	50 мг 2 раза в сутки, при необходимости доза может быть увеличена до 100 мг 2 раза в сутки
Диуретики	Индапамид	снижают риск постменопаузального остеопороза	2,5 мг утром натощак
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II	Эпросартан	уменьшают симпатоадреналовую активность	однократно в суточной дозе 600 мг
Антагонисты кальция	Амлодипин, Дилтиазем	-	в средних терапевтических дозировках.
Агонисты имидазолиновых рецепторов	Моксонидин	эффективен при наличии метаболического синдрома устраняет нейровегетативную симптоматику КС (приливы и отливы) устраняет симптомы манифестации климактерического синдрома, являющиеся следствием активации ЦНС и симпатического отдела ВНС	Начальная доза составляет 0,2 мг в день, через три недели при недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 0,4 мг (приём однократный). Максимальная доза - 0,6 мг, разделённые на два приёма

Наиболее рациональные комбинации при АГ в перименопаузе:

• Моэксиприл (другой ингибитор АПФ) + диуретик (гипотиазид, индапамид).

• Моэксиприл (другой ингибитор АПФ) + диуретик (гипотиазид, индапамид) + небилет.

• Эпросартан (другой блокатор рецепторов к ангиотензину II) + диуретик (гипотиазид, индапамид).

• Моксонидин + диуретик (гипотиазид, индапамид).

• Моксонидин + моэксиприл (другой ингибитор АПФ) или эпросартан (другой блокатор рецепторов к ангиотензину II).

• Моксонидин + амлодипин.

• Моксонидин + диуретик (гипотиазид, индапамид).

Артериальная гипертензия не является противопоказанием для проведения заместительной гормональной терапии, которая существенно улучшает профиль факторов риска сердечно-сосудистых катастроф. Назначение гипотензивной терапии целесообразно осуществить до начала ЗГТ. Показанием к проведению ЗГТ является, прежде всего, наличие клиники климактерического синдрома. Эстроген-гестагенные препараты способствуют уменьшению колебаний АД и ЧСС в течение суток, что существенно облегчает подбор гипотензивных препаратов.

Фармакотерапия гипертензивных кризов.

Гипертензивные кризы - острые, длительные, значительные подъемы артериального давления, у больных, страдающих артериальной гипертензией.

Фармакотерапия при гипертензивных кризах направлена на немедленное снижение АД (необязательно до нормальных значений) для предупреждения поражеия органов-мишеней.

Нифедипин эффективен при неосложненном гипертензивном кризе и при отсутствии значительной тахикардии. Он принимается под язык. Препарат обеспечивает постепенное снижение систолического и диастолического АД на 20-25% и улучшает самочувствие больного. При отсутствии эффекта прием нифедипина можно повторить через 30 минут. Клинические наблюдения показывают, что эффективность препарата тем выше, чем выше уровень исходного АД. У людей с сосудистыми повреждениями мозга дозу нифедипина снижают до 5 мг (!).

Побочные эффекты нифедипина связаны с его вазодилатирующим действием: сонливость, головная боль, головокружение, гиперемия кожи лица и шеи, тахикардия. Необходимо учитывать противопоказания: синдром "тахибрадиаритмии" (как проявление синдрома слабости синусового узла); синдром острой коронарной недостаточности (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия); тяжелая сердечная недостаточность; гемодинамически значимый стеноз устья аорты; гипертрофическая кардиомиопатия; повышенная чувствительность к препарату. У пожилых больных эффективность нифедипина возрастает, поэтому у них начальная доза при лечении ГК должна быть меньше, чем у молодых пациентов. При непереносимости нифедипина возможен прием под язык ингибитора АПФ (каптоприла в дозе 25-50 мг). Однако реакция на эти препараты менее предсказуема (возможно развитие коллапса).

На догоспитальном этапе для купирования гипертензивных кризов может быть использован исрадипин. Его сублингвальное применение в дозе 2,5 мг в измельченном виде уже через 10-20 минут даёт статистически достоверное снижение систолического и диастолического давления, уменьшения ЧСС и уменьшение или исчезновение клинических проявлений криза. В течение часа имеется постепенное и стойкое улучшение состояния больных. Использование таблетированных форм не только выгодно экономически, но и снижает риск постинъекционных осложнений.

Клонидин показан при гиперкинетическом гипертензивном кризе. Клинический эффект проявляется как при пероральном, так и парентеральном введении.

Таблица 62. Типы гипертензивных кризов и их фармакотерапия

Первый тип:	Препараты	Второй тип:	Препараты
I тип (адреналовый) гиперкинетическая, нейровегетативная форма.	Пропранолол Нифедипин Клонидин Каптоприл Эналаприл Дроперидол Аминазин Диазепам Проксодолол Лабеталол	II тип (норадреналовый) гипокинетическая, водносолевая форма, судорожная (гипертензивная энцефалопатия).	Нифедипин Клонидин Каптоприл Эналаприл Пропранолол Диазоксид Фуросемид
Чаще всего встречается у больных с ранней стадией гипертонической болезни. Обычно криз развивается внезапно, продолжительность, как правило, не превышает 2–х часов. Начинается с резкой головной боли пульсирующего характера, часто с головокружением, расстройствами зрения (появлением перед глазами сетки, искр). Больные ощущают жар в теле, холод и дрожь в конечностях; наблюдается потливость, иногда боли в области сердца, одышка, чувство нехватки воздуха. Кожа лица, шеи, рук краснеет или покрывается красными пятнами. Пульс учащается, резко повышается артериальное давление.		Встречается у больных с более поздней стадией заболевания. Криз развивается постепенно и длится от нескольких часов до нескольких дней. Начинается с ощущения тяжести в голове, головной боли, сонливости, звона в ушах, головокружения. Нередко бывает тошнота, рвота. Отмечается нарушение сна, слуха и зрения. Лицо иссиня-красного цвета. Кожа холодная и сухая. Больные испытывают боли в области сердца, одышку, удушье. Пульс, как правило, не изменен. Артериальное давление значительно повышается, но не так внезапно, как при кризе первого типа.

Через 6 часов дополнительно назначают диуретик, а интервалы между приемами клонидина увеличивают до 8 часов. При такой схеме может наблюдаться выраженный седативный эффект.

Препарат противопоказан при сердечной недостаточности, депрессии.

Использование клонидина ограничивает плохая предсказуемость эффекта (помимо коллапса возможно даже повышение АД за счет первоначальной стимуляции периферических α-адренорецепторов). В то же время вероятность развития побочных эффектов клонидина достаточно высока - препарат вызывает сухость во рту, сонливость, коллапсы.

Таблица 63. Особенности фармакодинамики средств, применяемых для купирования гипертензивных кризов

Препарат	Доза	Путь введения	Наступление эффекта через	Продолжительность
Нифедипин	10-20 мг	Под язык	5-10 мин	4-6 час
Клонидин	0,075 мг	Под язык	15-30 мин	5 час
Пропранолол	20-40 мг	Под язык	15-30 мин	6 час
Каптоприл	6,5-50 мг	Внутрь	15 –60 мин	4-6 час
Лабеталол	200-400 мг	Внутрь	30-60 мин	Около 8 час.
	20-80 мг	В/в	5-10	6 ч
Нитропруссид натрия	50-100 мкг в 250-500 мл 5% раствора глюкозы	В/в капельно	немедленно	2-5 мин
Диазоксид	50-300 мг	В/в болюсно	2-4мин	6-12 ч
Фуросемид	20-40 мг	В/в, в/м	5 мин	2-3 ч
Пентамин	0,2-0,5-0,75 мл в 20% раствора глюкозы или физ. раствора	В/в медленно	5-15 мин	3-4 ч
Гидралазин	50 мг в 500мл 5% раствора глюкозы	В/в медленно, 20 – 30 кап/мин	10-20 мин	6-8 ч
Эналаприл	1,25-5 мг	В/м В/в	20-30 мин 15 мин	2-4 ч 6 ч
Хинаприл	2,5-5 мг	В/в	15 мин	Свыше 12 ч
Дибазол	5-10 мл 0,5% раствора	В/в	10-15 мин	1-2 ч
Магния сульфат	5-10 мл 20 или 25% раствора	В/в струйно медленно в течение 5-7 минут	15-25 мин	30 мин.

Пропранолол эффективен при гипертензивном кризе с выраженной тахикардией. Внутривенное введение пропранолола требует от врача определенного навыка и чревато серьезными осложнениями.

Нитропруссид натрия, расширяя артериолы, понижает как постнагрузку, так и преднагрузку, уменьшая работу сердца. Гипотензивный эффект при лечении нитропруссидом натрия более выражен у больных, принимающих другие гипотензивные средства. Антигипертензивный эффект иногда сопровождается умеренной синусовой тахикардией и небольшим понижением минутного объема сердца.

Вводят внутривенно (начальная доза 0,5 мкг/кг в мин., постепенно повышают дозу). Продолжительность его действия 2-5 мин.

Превышение дозы 10 мкг/кг в мин. или применение препарата в течение 24-48 часов создает риск тиоцианатной интоксикации, признаками которой являются тошнота, рвота, головокружение, дезориентация, галлюцинация и т.д. Угроза интоксикации тиоцианидами при использовании больших доз нитропруссида может быть предотвращена введением гидроксикобаламина.

Противопоказан при коарктации аорты, артериовенозном шунте.

В настоящее время диазоксид, гидралазин, аминазин используются при гипертензивных кризах достаточно редко. При угрозе кровоизлияния в мозг может быть полезно внутривенное введение дибазола (5,0-10 мл 0,5% раствора). Дибазол (5-10 мл 0,5% раствора) оказывает умеренное гипотензивное действие - резкое снижение АД может в этой ситуации ухудшить состояние больного. Антигипертензивный эффект дибазола обусловлен уменьшением сердечного выброса и расширением периферических сосудов вследствие его спазмолитического действия. Возможные побочные эффекты - парадоксальное кратковременное повышение АД; иногда - повышенная потливость, чувство жара, головокружение, головная боль, тошнота; аллергические реакции. Противопоказания: тяжелая сердечная недостаточность; повышенная чувствительность к препарату. Однако даже в больших дозах дибазол не может рассматриваться как ведущее средство лечения при гипертонических кризах, так как его гипотензивное действие во многих случаях явно недостаточное. То же можно сказать и по поводу инъекций папаверина гидрохлорида, но-шпы и других веществ, оказывающих спазмолитическое действие, но слабо влияющих на системное АД.

Распространенное внутримышечное введение сернокислой магнезии не только малоэффективно в большинстве клинических ситуаций, не только крайне болезненно и некомфортно для пациента, но и чревато развитием осложнений, наиболее неприятное из которых абсцесс ягодицы. Сульфат магния обладает сосудорасширяющим, седативным и противосудорожным действием, уменьшает отек мозга. Применение его особенно показано при ГК, сопровождающимся развитием судорожного синдрома (в частности, при эклампсии беременных), а также при появлении желудочковых нарушений ритма на фоне повышения АД. Побочные эффекты зависят от скорости введения препарата и могут предупреждаться ее уменьшением - это чувство жара, потливость, дыхательный дискомфорт, головокружение, угнетение дыхания и ЦНС при значительной передозировке (купируются хлоридом кальция).

Аминофиллин (10 мл 2,4 % раствора внутривенно струйно или капельно) также показан при осложнении криза церебральными расстройствами. Препарат несколько снижает АД, оказывает умеренное диуретическое действие, улучшает мозговое кровообращение. Пожилым пациентам аминофиллин вводят с осторожностью ввиду возможности развития тахикардии и нарушений сердечного ритма. Противопоказано применение аминофиллина при эпилепсии, в острой фазе инфаркта миокарда, при пароксизмальной тахикардии, частой экстрасистолии.

При выраженном возбуждении, тревоге, страхе смерти и вегетативной симптоматике (дрожь, тошнота и т.д.) иногда (хотя и не часто) возникает необходимость применения препаратов, обладающих успокаивающим и снотворным действием, например, дроперидола (2 мл 0,25% раствора в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия внутривенно струйно) и диазепама (10 мг - 2 мл 0,5% раствора внутримышечно или внутривенно струйно медленно). Дроперидол обладает собственным достаточно выраженным антигипертензивным действием, применение противопоказано при экстрапирамидных расстройствах. Диазепам особенно показан при осложнении гипертензивного криза развитием судорожного синдрома. В то же время следует учитывать и то, что седативные и снотворные средства могут смазывать неврологическую клинику, затрудняя своевременную диагностику осложнений ГК, в частности нарушения мозгового кровообращения.

Лекарственная гипертензия. Она возникает в результате приема препаратов, способных повышать артериальное давление. Это зависит от характера патологии и механизма действия препаратов. Вазоконстрикция вызывается симпатомиметиками (норадреналином и адреналином), ингибиторами моноаминоксидазы (ипразидом, ниаламидом). Повышению артериального давления способствуют: нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и др.), глюкокортикоиды, минералокортикоиды, алкалоиды спорыньи, некоторые гормональные контрацептивные средства.

Клиническая фармакология ЛС, используемых для фармакотерапии артериальной гипертензии.

α-адреноблокаторы:

Доксазозин, Празозин, Теразозин

β-адреноблокаторы:

Карведилол, Пропранолол, Надолол, Пиндолол, Атенолол, Бетаксолол, Бисопролол*, Метопролол, Небиволол*, Талинолол, Логимакс (метопролол+фелодипин)

А

Антигипертензивные средства центрального действия и симпатолитики:

Гуанфацин, Клонидин, Метилдопа, Моксонидин, Резерпин, Рилменидин

Б

Блокаторы ангиотензиновых АТ1 рецепторов:

Валсартан*, Ирбесартан, Кандесартан, Лозартан, Телмисартан, Эпросартан, Гизаар (лозартан+гидрохлортиазид)

Блокаторы кальциевых каналов:

Верапамил, Дилтиазем, Амлодипин*, Лацидипин, Нифедипин (пролонгированный), Фелодипин

В

Вазодилататоры:

Гидралазин, Нитропруссид натрия

Д

Диуретики:

Гидрохлортиазид*, Индапамид, Хлорталидон, Фуросемид, Буметанид, Спиронолактон*, Триамтезид (гидрохлортиазид+триамтерен).

И

Ингибиторы АПФ:

Каптоприл, Зофеноприл, Лизиноприл, Моэксиприл, Периндоприл, Рамиприл, Спираприл, Беназеприл, Трандолаприл, Фозиноприл*, Хинаприл, Цилазаприл, Эналаприл, Нолипрел (периндоприл+индапамид)

П

Прямые ингибиторы ренина:

Алискирен*