Примечение.*- в виде метаболитов, ** пролонгированная форма, *** однократная доза, ****повторная доза

Для лечения АГ предпочтение следует отдавать длительно действующим препаратам. В виде монотерапии препараты этой группы эффективны практически у всех больных артериальной гипертензией, причем с увеличением возраста больного их эффективность повышается. Они могут применяться как для коррекции эпизодически повышенного артериального давления, так и гипертонических кризов и тяжелых форм артериальной гипертонии.

Преимуществом антагонистов кальция пролонгированного действия является то, что они значительно реже, чем антагонисты кальция короткого действия, дают побочные эффекты (эта закономерность характерна в первую очередь для дигидропиридиновых антагонистов кальция). Это связано с тем, что антагонисты кальция короткого действия быстро создают высокую концентрацию препарата в крови, что вызывает значительную, иногда избыточную вазодилатацию и существенно повышает тонус симпатической нервной системы. Вот почему побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с периферической вазодилатацией (тахикардия, покраснение кожных покровов, головокружение, чувство жара), значительно чаще встречаются при применении препаратов короткого действия.

Таблица 49. Основные группы побочных эффектов антагонистов кальция (Леонова В.М.,2000)

Побочные эффекты	Ряд препаратов
Вазодилятация	Нифедипин > Дилтиазем > Верапамил
Отрицательный инотропный эффект	Верапамил > Дилтиазем > Нифедипин
Расстройства проводимости	Верапамил > Дилтиазем > Нифедипин
Желудочно-кишечные эффекты	Верапамил > Дилтиазем > Нифедипин
Изменения толерантности к глюкозе	Нифедипин > Верапамил > Дилтиазем
Лекарственные взаимодействия	Верапамил > Нифедипин > Дилтиазем

В совместных рекомендациях Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов 2003 г антагонисты кальция присутствуют в списке основных групп гипотензивных препаратов . В них приводятся дополнительные показания к назначению антагонистов кальция, заставляющие врача отдавать предпочтение именно этой группе препаратов. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция такими дополнительными показаниями являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертония, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых антагонистов кальция дополнительными показаниями являются сопутствующая стенокардия напряжения, - признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма. Возможно, что антагонисты кальция несколько в большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают вероятность развития мозгового инсульта. В то же время антагонисты кальция в меньшей степени, чем другие гипотензивные препараты, способны предупреждать острый инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.

Антагонисты кальция – это метаболически нейтральные лекарственные средства. Они оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена по сравнению с диуретиками и β–адреноблокаторами.

β-адреноблокаторы особенно эффективны при артериальной гипертензии с гиперкинетическим типом кровообращения (параллельное увеличение артериального давления, частоты и силы сердечных сокращений, ударного и минутного объемов кровообращения) и сопутствующей гипертрофией левого желудочка, при аритмиях и ишемии миокарда без выраженного атеросклероза сосудов. Они уменьшают гиперкатехоламинемию, гиперсимпатикотонию.

К основным механизмам гипотензивного действия β-адреноблокаторов относятся:

• уменьшение сердечного выброса и частоты сердечных сокращений,

• торможение активности ренина плазмы,

• понижение общего периферического сопротивления (БАБ с ВСА в отношении β₂-адренорецепторов и с α₂- адреноблокирующими свойствами),

• влияние на структуры головного мозга, регулирующие сосудистый тонус (липофильные БАБ).

Таблица 50. Сравнительная характеристика β-адреноблокаторов

Препарат	Влияние на рецепторы			Внутренняя активность		Центральное действие		Выраженность антигипертензивного эффекта
	β1	β2
Пропранолол	++	++	0		++		+++
Атенолол	+++	0	0		0		++
Ацебутолол	+++	0	++		0		++
Бетаксалол	+++	0	0		+		+++
Бисопорол	+++	0	0		++		++
Карведилол	++	++	0		0		+++
Метопролол	+++	0	0		+		++
Надолол	++	+	0		0		+++
Небиволол	+++	0	0		0		+
Пиндолол	+	+	+++		0		++
Талинолол	++	0	0		0		++
Эсмолол	+++	0	0		+		+++

β- адреноблокаторы уменьшают гипертрофию левого желудочка. Они положительно влияют на свободнорадикальные процессы, перекисное окисление липидов. β-адреноблокаторы уменьшают смертность больных артериальной гипертензией.

При выборе β-адреноблокатора необходимо учитывать его липо- или гидрофильность, состояние почек и печени больного, продолжительность действия препарата, селективность, наличие собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности.

При снижении скорости клубочковой фильтрации до 15–35 мл/мин и менее предпочтение отдают липофильным β-адреноблокаторам.

Таблица 51. Фармакокинетические различия β-адреноблокаторов

Препарат	Влияние приема пищи	Тмакс, ч	Т1/2 ,ч	Путь элиминации печень,% почки, %
Пропранолол	Влияет	1-1,5 6**	2-5 10**	95
Атенолол	Перед едой	2-4	6-7	0 85
Ацебутолол	Прием пищи замедляет всасывание	2,5	12	50-60 30-40
Бетаксалол		3-4	14-22	0 100(80*)
Бисопорол	натощак или во время завтрака	2-4	9-12	2 98(50*)
Карведилол		1	6	100 0
Метопролол	во время или после еды, не разжевывая и запивая жидкостью	1-2	3-7	0 5
Надолол	независимо от приема пищи	3-4	14-24	60 40
Небиволол	во время или после еды		10	60 40
Пиндолол		1	3-4	0 35-40(60-65*)
Талинолол	за 0,5-1 ч до еды	1,7-4	8,7-17,8	40 60

Диуретики. Преимущественно используются тиазидные диуретики, которые действуют на уровне проксимальных и дистальных канальцев нефрона и блокируют транспорт натрия и хлора, что ведет к осмотической задержке воды в нефроне и уменьшению объема циркулирующей плазмы в сосудистом русле.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики можно условно разделить на два поколения. Первое поколение – производные бензотиадиазона (гидрохлортиазид и др.) и фтелимидина (хлорталидон и др.); второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид и др.), содержащее метилиндолиновую группу.

Гидрохлортиазид - один из первых мочегонных препаратов, который в дозах 50-150 мг в сутки широко применялся для лечения артериальной гипертензии. На основании принципов доказательной медицины, уделяющей особое внимание решению практических вопросов, были проведены исследования, позволяющие взглянуть на проблему применения гидрохлортиазида с другой точки зрения. Оказалось, что больные, принимавшие этот препарат в указанной дозировке, умирали даже раньше, чем те, которым препарат не назначался. Очевидно, это происходило потому, что побочные действия гидрохлортиазида превосходили его положительный эффект. Исследования показали, что этот препарат в дозах от 12,5 до 25 мг в сутки не только нормализует артериальное давление, но и действительно способствует снижению смертности.

К сожалению, на пути подобных преобразований существует много барьеров. Зачастую новые, более оптимальные дозировки препаратов отсутствуют в аптеках. Например, гидрохлортиазид продавался только в расфасовке по 50 мг, а не 12,5 или 25 мг. Фактически многих необходимых препаратов просто нет в продаже или они слишком дороги. Те же антигипертензивные препараты, которые продаются в странах СНГ, самые дорогие из всех медикаментов этой группы, доступных в Америке и в Европе.

Гемодинамический эффект индапамидоподобных диуретиков обусловлен их фармакологическим действием. В частности, индапамид - умеренный салуретический диуретик, связанный с ингибированием реабсорбции Na⁺, Cl^-, H⁺ и в меньшей степени К⁺ и Мg²⁺ в проксимальных и дистальных канальцах короткого сегмента нефрона. Одновременно индапамид устраняет избыточное содержание ионов натрия в сосудистой стенке (вследствие его высокой липофильности), повышает синтез простагландина Е₂ и простациклина I₂, угнетает приток ионов Са в гладкомышечные клетки сосудов, что вызывает их дилатацию и снижает их чувствительность к прессорным агентам (катехоламинам, тромбоксану).

Суммарный гемодинамический эффект индапамидов проявляется в виде:

• вазодилатирующего действия,

• уменьшения ОПСС,

• снижения системного артериального давления,

• изменения вязкостных свойств крови за счет ингибирования агрегационной активности тромбоцитов.

Таблица 52.Сравнительная характеристика мочегонных средств

Название препарата	Выраженность эффекта	Побочные эффекты	Тмакс, ч	Т1/2, ч	Длительность действия, ч	Прием в зависимости от пищи
Гипотиазид	++	++	0,5-1	10-12	6-12	Во время или после еды
Хлорталидон	++	++	1	50-80	24-72	До еды
Индапамид	+++	+	2	14-18	12-24	До еды
Фуросемид	+++	+++	15 мин	1	4-8	До еды
Этакриновая кислота	+++	+++	30-60 мин	1-4	12-18	После еды
Спиронолактон	+	++	4,5	13-24	72	Не зависит

Воздействие индапамидов на АД без существенного влияния на диурез проявляется в суточной дозе 2,5 мг, при увеличении которой диуретический эффект становится доминирующим.

По своей гипотензивной активности индапамид превосходит в 30 раз действие спиронолактона, в 100 раз – фуросемида и в 300 раз – хлорталидона при применении в сопоставимых дозах. Одним из идентифицированных антигипертензивных эффектов индапамида является воздействие на почечную продукцию и высвобождение простагландинов, ингибирование образования сосудистого вазоконстриктора – тромбоксана. Под действием индапамида у больных эсенциальной артериальной гипертензией увеличивается выделение простагландина Е₂, обладающего вазодилатирующей активностью.

Индапамид ингибирует синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах и стимулирует выделение вазодилатирующего простациклина I₂.

Таблица 53. Сравнительные параметры фармакокинетики арифона (Алмазов В.А., Шлахто Е.В., Маркова-Луканова Ю.Р.,2000)

Препарат	Доза	Кратность приема	Т макс,ч	С макс, мг/мл	Т1/2 ,ч
Арифон	2,5 мг	однократно	0,8	92	14-18
		Длительная терапия	0,8	154	14-18
Арифон-ретард	1,5 мг	однократно	12	26	18-24
		Длительная терапия	11	58	18-24

Петлевые диуретики редко применяют для лечения артериальной гипертензии. Они применяются лишь у больных с нарушенной функцией почек.

Выделяется несколько клинико-патогенетических форм эссенциальной гипертензии:

1. Гиперадренергическая

2. Ангиотензинзависимая

3. Гипергидратационная

4. Кальцийзависимая

5. Цереброишемическая

Фармакотерапия гиперадренергической эссенциальной гипертензии.

Генез этой формы артериальной гипертензии связан:

1. С повышением в плазме больного норадреналина и активности допамин-β-гидроксилазы, т.е. гиперактивностью симпатической нервной системы.

2. С развитием гиперкинетической циркуляции. Ее признаками являются: "возбужденное сердце" (громкий 1 тон у верхушки), ускорение кругооборота крови, увеличение ударного и минутного объемов сердца, фракции выброса и объемной скорости выброса крови (чаще при хронизации заболевания).

Таблица 54. Клиническая фармакология центральных α₂- адреностимуляторов и антагонистов имидазолиновых I₁ рецепторов

Препараты	Дозы и прием	Т1/2 ,ч	Побочные эффекты	Предостережения
Центральные α2-адреностимуляторы
Гуанфацин /эстулик	Начальная доза 0,5-1 мг 1 раз/сут. (лежа в постели, на ночь) при необходимости можно увеличить дозу на 0,5 –1 мг/нед, максимальная суточная доза 6 мг в 1 прием на ночь (реже в 2 приема).	13	Сухость во рту, слабость, сонливость, заторможенность, ортостатическая гипотензия, брадикардия, задержка жидкости, синдром, сходный с синдромом Рейно, головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, сыпь, тошнота, запор, импотенция, снижение либидо.	Прием препарата может повлиять на выполнение работ, требующих концентрации внимания (вождение автомобиля). Через 2-7 дней после прекращения приема препарата возможно развитие синдрома отмены.
Клонидин* /клофелин /гемитон	0,05-0,1 мг 2-3 раза/сут., при необходимости увеличивают дозу каждые 2-3 сут. до 1,2 мг/сут. за 3-4 приема.	12-16	Сухость во рту, заложенность носа, чувство усталости, сонливость, замедление скорости психических и двигательных реакций. Редко - нервозность, беспокойство, запор, снижение желудочной секреции, депрессия, брадикардия, ортостатическая гипотония, снижение либидо, импотенция. Синдром отмены.	При приеме следует избегать потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции.
Метилдопа* /допегит	Начальная доза 250 мг 2-3 раза/сут., повышать ступенчато с интервалами 3 сут. и более; максимальная доза 3 г/сут. У пожилых начальная доза 125 мг 2 раза/сут., которую следует ступенчато увеличивать; максимальная доза 2 г/сут.	8	Сонливость, вялость, заторможенность, ортостатическая гипотония, головная боль, головокружение, отеки, сухость во рту, тошнота, покраснение верхней половины туловища, заложенность носа, усиление стенокардии, рвота, диарея, гепатотоксичность, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха, лихорадка, паркинсонизм, пошатывание при ходьбе. Редко - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, миокардит, перикардит, миалгия, артралгия, сыпь, токсический эпидермальный некролиз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, аменорея, импотенция, снижение либидо.	Нарушение функции печени в анамнезе; нарушение функции почек; необходим контроль лейкоцитарной формулы крови и функциональных проб печени; депрессия в анамнезе; у 20% возможно появление положительного теста Кумбса (может повлиять на определение совместимости крови); влияет на результаты лабораторных тестов. Прием препарата может повлиять на выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстроты реакции (вождение автомобиля). Через 2—3 мес лечения может развиться толерантность.
Моксонидин* /цинт /физиотенз	0,2 мг однократно утром, при необходимости через 3 нед. увеличивают дозу до 0,4 мг за 1-2 приема, максимальная доза 0,6 мг за 2 приема (максимальная разовая доза 0,4 мг)	12	Сухость во рту, головная боль, утомляемость, головокружение, тошнота, нарушение сна, вазодилатация, редко - кожные реакции.	При нарушении функций почек разовая доза не должна превышать 0,2 мг, максимальная суточная - 0,4 мг. Избегать резкой отмены (если применяют в комбинации с β-адреноблокатором, сначала отменяют β-адреноблокатор, затем через несколько дней - моксонидин). Прием препарата может повлиять на выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстроты реакций (вождение автомобиля). Препарат не рекомендуют принимать при синдроме Рейно, перемежающейся хромоте, эпилепсии, депрессии, болезни Паркинсона, глаукоме, беременности и кормлении грудью, в возрасте до 16 лет.

Для гиперадренергической гипертензии характерно повышение систолического артериального давления.

Больным с гиперадренергической формой заболевания больше показаны:

• β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (пропроналол, метопролол, надолол и др.).

• центральные α₂-адреностимуляторы (гуанфацин/эстулик*, клонидин/клофелин/гемитон, метилдопа/допегит);

• селективные антагонисты имидазолиновых I₁ рецепторов (моксони-дин/цинт/физиотенз).

Больным молодого возраста с артериальной гипертензией клонидин не назначать, лучше применять каптоприл, атенолол, нифедипин. В равной мере элиминируется печенью и почками.

Больные с гиперадренергической формой эссенциальной гипертензии слабо реагируют на диуретики.

Фармакотерапия ангиотензинзависимой эссенциальной гипертензии.

Генез этой формы артериальной гипертензии связан с активацией ренин-ангиотензиновой системы организма, в частности, почечной эндокринной (плазменной), аутокринной (местной) и паракринными системами, обеспечивающими длительное тоническое регулирование сосудистого сопротивления и артериального давления.

При ангиотензинзависимой эссенциальной гипертензии можно добиться понижения и даже нормализации артериального давления путем применения:

• ингибиторов синтеза ангиотензина II (капторпил, эналаприл и др.);

• β-адреноблокаторов (пропроналол, метопролол, надолол и др.).

Эти пациенты слабее реагируют на диуретики, поскольку имеют уменьшенный объем циркулирующей плазмы.

Фармакотерапия гипергидратационной эссенциальной гипертензии.

Генез этой формы артериальной гипертензии связан с задержкой натрия и воды в организме.

Клинически повышение артериального давления сочетается с утренней после сна одутловатостью лица, отечностью век, снижением диуреза, выявлением связи между потреблением соленой пищи и подъемом артериального давления.

Больным этой формой заболевания наиболее показаны:

• диуретики (индапамид, гипотиазид и др);

• антагонисты кальция, которым также присущ диуретический эффект (нифедипин и др.).

Больные с гипергидратационной формой артериальной гипертензии сильнее других реагируют на диуретики, что проявляеется интенсивным натрий- и гидрурезом, иногда с преходящей артериальной гипотензией и сдвигом кислотно-основного равновесия в сторону гипохлоремического алкалоза и гипокалигистии. Для длительной терапии артериальной гипертензии предпочтителен индапамид.

При гипертензии во время беременности также отдается предпочтение диуретикам. Препаратом выбора в период беременности и лактации является метилдофа.

Длительное применение сильных диуретиков может привести к нарушению половой функции у мужчин, толерантности к глюкозе, подагре.

При этой форме эссенциальной гипертензии β-адреноблокаторы мало эффективны. Быстро развивается толерантность к симпатолитикам и периферическим вазодилятаторам, которые способны вызывать отеки и прибавку массы тела.

К причинам, вызывающим рефрактерность к антигипертензивным препаратам следует относить:

• назначение недостаточных доз препаратов,

• неприемлемые комбинации (например, двух центральнодействующих адренергических ингибиторов),

• избыточное потребление поваренной соли,

• ожирение,

• злоупотребление алкоголем,

• сопутствующий прием ряда препаратов (нестероидных противовоспалительных средств, оральных контрацептивов, антидепрессантов, кортикостероидов),

• вторичные формы артериальной гипертензии,

• хроническая почечная недостаточность.

Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии.

Комбинация двух или более лекарств различных классов является необходимой более чем у 50% больных с артериальной гипертензией.

Таблица 55.Комбинируемые классы антигипертензивных средств

Рациональная комбинация	Менее рациональные комбинации	Нерациональные комбинации
β-адреноблокатор + диуретик ИАПФ +диуретик Антагонисты рецепторов АII + диуретик ИАПФ + антагонист кальция β-адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновые производные) β-адреноблокатор + α1-блокатор	Антагонист кальция + диуретик β-адреноблокатор + ИАПФ	β-адреноблокатор + антагонист кальция типа верапамила или дилтиазема Антагонист кальция + α1-блокатор

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ:

• при назначении рациональных комбинаций происходит потенцирование действия назначаемых препаратов;

• рациональная комбинированная терапия приводит к компенсации контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения гипотензивных препаратов и приводят к уменьшению их эффективности;

Таблица 56. Эффекты комбинирования антагонистов кальция и ИАПФ

Показатели	Антагонисты кальция	ИАПФ	Комбинация антагонистов кальция и ИАПФ
Эффект	Гипотензивный	Гипотензивный	Гипотензивный
Действие на сосуды	Вазодилатация	Вазодилатация	Вазодилатация
Патогенетическая оправданность комбинирования	Вызывают отрицательный баланс натрия, что усиливает антигипертензивную эффективность ИАПФ.	Подавляют активность ренин-ангиотензиновой и симпато-адреналовой систем, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов.	Совместное применение ИАПФ и антагонистов кальция позволяет "нейтрализовать" контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов.
Органопротективное действие	Действуют на афферентные сосуды.	Действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек	Совместное применение препаратов этих классов (недигидропиридиновых антагонистов кальция и ИАПФ) приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией.
Побочные эффекты:
Отеки лодыжек	Производные дигидропиридинов		Исчезают или уменьшается их выраженность.
Сухой кашель		Наиболее частый побочный эффект	Уменьшается частота его возникновения.

• уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости лечения;

• наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией.

В связи с тем, что комбинированная терапия артериальной гипертензии становится одним из основных направлений в лечении таких больных, широкое распространение получили низкодозовые фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства.

К преимуществам таких лекарственных препаратов относятся:

• простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов лечению;

• потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную лекарственную форму;

• увеличение процента пациентов, "отвечающих" на назначение лекарственной формы, за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;

• уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации;

• уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно.

Лечение следует начинать с приема 1 таб. Капозида-25 в сутки или Ѕ таб. Ка-позида-50. По показаниям в дальнейшем дозу можно увеличить до поддерживающей - 1 раз в сутки по 1 таб. Капозида-50. Препарат принимают независимо от приема пищи.

Тарка принимают по 1 таб. один раз в день. При этом лучше воздержаться от вождения транспортных средств (торможение реакции).

Диован принимают в дозе 80 мг 1 раз/сут. ежедневно, до или во время приема пищи, вне зависимости от возраста, расы и пола. При отсутствии достаточного терапевтического эффекта доза препарата может быть увеличена до 160 мг/сут., или дополнительно назначены диуретические средства. Больным с нарушением функции почек (КК более 10 мл/мин) или больным с печеночной недостаточностью изменений дозы препарата не требуется, если только печеночная недостаточность не обусловлена или не сопровождается холестазом.

Таблица 57. Официнальные комбинированные антигипертензивные препараты

Препарат	Состав
Капозид*	каптоприл 25/50 мг+ гидрохлортиазид 25/50 мг
Лотрел	беназеприл 10/20 мг + амлодипин 2,5/5 мг
Тарка	трандолаприл 1/2/4 мг + верапамил SR 180/240 мг
Нолипрел*	периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг; форте - периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг
Энап-Н	эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Энап-HL	эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Ко-ренитек	эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Текзем	эналаприл 5 мг + дилтиазем 180 мг
Лекссель	эналаприл 5 мг + фелодипин 5 мг
Диован HCT*	валсартан 80/160 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Гизаар*	лозартан 50/100 мг + гидрохлортиазид 12,5/50 мг
Атегексал композитум*	атенолол 50/100 мг + хлорталидон 12,5/25 мг
Зиак	бисопролол 2,5/5/10 мг + гидрохлортиазид 6,25 мг
Логимакс*	фелодипин 5/10 мг + метопролола сукцинат 47,5/90 мг
Лопрессор HGT	метопролол 50/100 мг + гидрохлортиазид 25/50 мг
Корзоид	надолол 50/80 мг + бендрофлюметазид 5 мг
Вискалдикс*	пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг
Авалид	ирбесартан 150/300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Гизаар принимают внутрь независимо от приема пищи по 1-2 таб./сут.

Атегексал принимают утром до еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости, начальная доза 1 таб. (50 мг + 12,5 мг) в сутки. При необходимости дозу повышают до 2 таб. (100 мг + 25 мг) в сутки. Его с осторожностью назначают при выраженном нарушении функции печени и почек, лабильном сахарном диабете I типа, гормонопродуцирующей опухоли надпочечников, AV блокаде I степени, пациентов с псориазом в анамнезе, на фоне лечения гликозидами наперстянки, глюкокортикоидами или слабительными средствами, при проведении десенсибилизирующей терапии.

Логимакс в начале (5 мг +50 мг) принимают в дозе 1 таб./сут. Если необходимо увеличить дозу, то можно принимать 2 таб .(10 мг + 100 мг)/сут. Принимать следует утром, запивая водой. Таблетку следует принимать целиком, не разжевы-вая.

Необходимо избегать резкой отмены препарата. Снижение дозы следует проводить постепенно, уменьшая дозу каждый второй день в течение 10 дней. Больным с хронической сердечной недостаточностью препарат можно назначать только после компенсации состояния пациента с помощью лекарственной терапии, проводить которую следует и во время приема препарата.

При применении препарата логимакс следует учитывать, что в отдельных случаях на фоне приема метопролола у больных с предшествующими нарушениями периферического кровообращения может развиться гангрена.

На фоне приема препарата больным с бронхиальной астмой необходимо осуществлять терапию β-адреномиметиками.

При назначении препарата логимакс следует учитывать риск влияния β-адреноблокатора на углеводный обмен и его способности маскировать симптомы гипогликемии.

Необходимо учитывать, что на фоне приема β-адреноблокаторов анафилактический шок может принимать более тяжелую форму.

Вискалдикс принимают по 1 таб. утром; при отсутствии достаточного сни-жения АД через 1-2 нед. дозу увеличивают до 2-3 таб. в 2 приема (утром и после обеда).

Фармакотерапия артериальной гипертензии при метаболическом синдроме. Метаболический синдром - это симптомокомплекс, включающий в себя ожирение, эссенциальную артериальную гипертензию, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, дислипопротеидемию.

В основе патогенеза артериальной гипертензии при метаболическом синдроме лежит инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия, которая является основным механизмом, запускающим целый ряд патологических звеньев – почечные, сердечно-сосудистые, эндокринные.

Гиперинсулинемия приводит к развитию артериальной гипертензии посредством следующих механизмов:

• инсулин повышает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая их спазм и повышение общего периферического сосудистого сопротивления;

• инсулин повышает активность симпатической нервной системы, тем самым увеличивая сердечный выброс, вызывает спазм сосудов и повышение общего периферического сосудистого сопротивления;

• инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, сужая их просвет и еще более повышая общее периферическое сосудистое сопротивление;

• повышенное общее периферическое сопротивление приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и формирование артериальной гипертензии.

Инсулин усиливает выработку вазодилататоров и снижает артериальное давление. В условиях инсулирорезистентности усиливается продукция эндотелием вазоконстрикторов – эндотелина, тромбоксана АII, простагландина FII, снижается секреция вазодилататоров – простациклина и мощнейшего из них – оксида азота.

Существуют доказательства причинной связи между гиперлептинемией, повышенной активностью симпатической нервной системы и артериальной гипертензии у пациентов, страдающих ожирением.

Лептин – гормон, синтезируемый адипоцитами висцеральной жировой ткани. Концентрация лептина в плазме прямо пропорциональна степени ожирения. Уровень лептина тесно коррелирует с индексом массы тела, уровнем артериального давления, ангиотензина и норадреналина. Инсулин и лептин регулируют чувство насыщения. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, от которого к паравентрикулярному ядру тянется богатая сеть аксонов. Стимуляция паравентрикулярного ядра приводит к активации ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых и висцеральных) и повышению концентрации катехоламинов в плазме.

Фармакотерапия артериальной гипертензии у лиц с ожирением направлена на:

• снижение массы тела,

• достижение хорошего метаболического контроля,

• достижение оптимального уровня артериального давления,

• предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.

Фармакологическая регуляция массы тела осуществляется препаратами центрального, периферического и различного (гормон роста, андрогены) действия.

Большинство препаратов центрального действия, снижающих аппетит, сняты с производства из-за побочных эффектов (наиболее тяжелым из которых была тяжелая легочная гипертония), зачастую приводящих к гибели больных. Эти эффекты возникали, как правило, вследствие системного действия препаратов.

Орлистат/ксеникал – препарат для лечения ожирения с несистемным эффектом, тормозящего всасывание жиров пищи в желудочно-кишечном тракте. Механизм его действия специфически направлен на переваривание жира. Он ингибирует желудочно-кишечные липазы – ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов, вследствие чего около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий. Ингибирование липазы происходит не системно, а только в желудочно-кишечном тракте. Невсосавшиеся триглицериды и другие липиды проходят через желудочно-кишечный тракт и выводятся с калом. После отмены орлистата активность липаз быстро восстанавливается. Препарат не действует на другие ферменты желудочно-кишечного тракта, даже когда дозы превышают в 100 раз те, которые подавляют липазную активность. Орлистат не влияет на всасывание углеводов, белков и фосфолипидов. Орлистат оказывает собственный дополнительный гиполипидемический эффект, поскольку, подавляя липазы ЖКТ, снижает количество свободных жирных кислот в кишечнике, тем самым уменьшая растворимость и всасывание холестерина. Орлистат уменьшает уровень холестерина в большей степени, чем этого можно было ожидать только из-за уменьшения массы тела.

Орлистат снижает средний уровень ночного систолического и диастолического артериального давления, что очень важно, так как известно, что отсутствие ночного снижения артериального давления является дополнительным фактором риска ИБС и мозговых инсультов. Кроме того, доказано, что снижение АД всего лишь на 2 мм рт.ст. приводит к снижению частоты ИБС на 6%, а мозгового инсульта – на 15%.

Препаратами выбора для достижения оптимального уровня артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В ряде крупных многоцентровых исследованиях достаточно убедительно доказано их метаболически нейтральное (периндоприл, квинаприл) и органопротективное (нефро- и кардиопротективный эффект) действие.

ИАПФ блокируют АПФ, при этом в крови снижается концентрация ангиотензина II (мощного вазоконстриктора) и повышается содержание брадикинина и почечных простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие, в результате чего снижается ОПСС. ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, оказывают прямое гипохолестериновое действие.

Таблица 58. Влияние различных антигипертензивных препаратов на метаболизм глюкозы

Препарат	Уровень глюкозы	Секреция инсулина	Чувствительность тканей к инсулину
Ингибиторы АПФ	0/↓	0	↑
Блокаторы АТ1-рецепторов	0	0	↑
Антагонисты кальция	0	0	0
β-адреноблокаторы
неселективные	↑	↓	↓
β1-селективные	0/↑	0/↓	↓/0
Тиазидные диуретики (кроме индапамида)	↑	↓	↓
Индапамид	0	0	0
Агонисты центральных α2-адренорецепторов	0	0/↓	0
α1-адреноблокаторы	0/↓	0	0/↑
Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов	0	↑	↑

Нефропротективный эффект ИАПФ обусловлен тем, что, блокируя образование ангиотензина II, они обеспечивают расширение выносящей артериолы клубочков, снижая тем самым внутриклубочковое гидростатическое давление. Известно, что ангиотензин II подавляет секрецию эндотелием оксида азота и стимулирует секрецию эндотелина I. ИАПФ, блокируя синтез ангиотензина II, восстанавливают баланс эндотелиальных вазоактивных факторов, способствуя нормализации тонуса сосудов.

Кардиопротективный эффект ИАПФ проявляется уменьшением частоты развития острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, острых нарушений мозгового кровообращения в группе больных, получавших фозиноприл, по сравнению с больными, получавшими амлодипин.

Антагонисты кальция пролонгированного действия занимают второе место после ИАПФ. Их также можно применять для лечения артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом, поскольку доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмен, а также показан кардио- и ренопротективный эффект.

Препаратом выбора из β-адреноблокаторов у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом является небиволол /небилет, который, помимо высокой кардиоселективности, обладает свойством стимулировать выработку оксида азота, являющегося мощным вазодилататором. Кроме того, небиволол /небилет не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.

Что же касается остальных представителей β-адреноблокаторов, их применение для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушением углеводного обмена было ограничено, в связи с их воздействием не только на β₁-адренорецепторы сердца, но и на 946;₁-адренорецепторы сосудов бронхов, печени, приводящим к спазму сосудов, бронхоспазму, нарушению углеводного и липидного обмена.

В связи с участием в патогенезе артериальной гипертензии при метаболическом синдроме задержки натрия и гиперволемии показано применение диуретиков. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. Применение тиазидовых, петлевых и калийсберегающих диуретиков нежелательно в связи с их диабетогенным эффектом, повышением инсулинорезистентности и неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. В настоящее время широкое применение получили новые тиазидоподобные препараты, такие как индапамид/арифон, ксипамид/аквафор, существенно отличающиеся от тиазидовых диуретиков по своим свойствам.

Индапамид/арифон в средней терапевтической дозе действует как гипотензивный препарат за счет сосудорасширяющего эффекта и не оказывает диуретиче-ского действия. При увеличении дозы до 25 мг/сут. гипотензивный эффект не усиливается, зато увеличивается его диуретическое действие. Индапамид/арифон при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный обмен, не ухудшает функцию почек и даже способен снижать микроальбуминурию, что делает его безопасным для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.

Ксипамид/аквафор, структурносхожий с тиазидными диуретиками, отличается от них местом приложения действия – наружная сторона канальца. Ксипамид/аквафор, как и индапамид/арифон, не ухудшает почечной гемодинамики и нейтрален в отношении углеводного и липидного обмена.

Больным с метаболическими нарушениями показаны антигипертензивные препараты центрального действия, являющиеся активаторами I₂-имидазолиновых рецепторов (моксонидин). В отличие от своих предшественников, таких как клофелин, метилдопа, они не вызывают синдрома отмены и не дают других многочисленных побочных эффектов.

Моксонидин улучшает чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен, обладает выраженным кардиопротективным действием, а по способности уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка уступает только ИАПФ.

Не показаны к применению для лечения артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет) α-адреноблокаторы. Несмотря на то, что они снижают инсулинорезистентность, улучшают углеводный и липидный обмен, одновременно повышают риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений и смерти.

Препараты рассмотренных выше фармакологических групп могут применяться в виде комбинированных лекарственных препаратов:

• логимакс (метопролол с фелодипином),

• нолипрел (периндоприл с индапамидом).

Они проявляют гипотензивный эффект и нейтральное метаболическое действие.

Фармакотерапия артериальной гипертензии при ишемической болезни сердца. Препараты выбора для фармакотерапии артериальной гипертензии при ишемической болезни указаны в таблице .

Артериальная гипертензия ускоряет развитие атеросклероза, является одним из его важнейших факторов риска, поэтому эти два заболевания часто сопутствуют друг другу. Особенно часто встречается сочетание ИБС, ее различных форм (стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия) и артериальной гипертонии. У таких больных самый высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. В этих случаях особенно важно постепенное снижение артериального давления, чтобы не возникли симпатическая активация и рефлекторная тахикардия.

Таблица 59. Препараты выбора для фармакотерапии артериальной гипертензии у больных с ИБС

Формы ИБС	Первая линия	Вторая линия	Не рекомендуется
Стенокардия, нормальная функция левого желудочка	β-адреноблокаторы	Антагонисты кальция Диуретики
Стенокардия, нарушенная функция левого желудочка	Ингибиторы АПФ* Диуретики	β-адреноблокаторы Амлодипин	Короткодействующие дигидропиридины
После инфаркта миокарда	β-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ	Диуретики	Короткодействующие дигидропиридины
Сердечная недостаточность	Ингибиторы АПФ* Диуретики	β-адреноблокаторы **	Антагонисты кальция, кроме амлодипина и фелодипина