Фармакоэкономика и формулярная система

Основная задача фармакотерапии – выбор наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств и форм, а фармакоэкономики – среди наиболее эффективных и безопасных – наименее дорогих.

Фармакоэкономика – область экономики здравоохранения, изучающая клинические и экономические преимущества лекарственных препаратов, схем и режимов фармакотерапии. Фармакоэкономика является важным элементом оценки качества оказания фармакотерапевтической помощи.

Фармакоэкономическая оценка качества требует:

• сравнительного изучения ресурсов (базы лекарственных средств),

• технологий (фармакотерапевтических),

• результатов фармакотерапии.

Во всех странах возрос интерес к методам экономической оценки программ здравоохранения в целом и к фармацевтической деятельности, в частности, как к средствам обеспечения максимальной эффективности использования ресурсов.

Определенная группа данных, доступная на начальном этапе разработки новых лекарственных препаратов, позволяет (зная затраты на лечение одного больного с конкретным заболеванием) оценить потенциальный вклад нового препарата и соотнести его с будущей стоимостью полученного лекарственного средства; определить рыночную стоимость препарата; подготовить фармакоэкономическое обоснование необходимости включения препарата в специально рекомендованные стандарты, протоколы и формуляры лекарственных средств.

Цель существующих методов экономической оценки в здравоохранении состоит в получении необходимой информации для принятия решений относительно приемлемости и доступности той или иной медицинской помощи, включая и фармакотерапию. Экономическая оценка наравне с клиническими исследованиями представляет собой рациональный метод создания условий, позволяющих распределять имеющиеся, как правило, ограниченные ресурсы наиболее эффективным образом.

Фармакоэкономика предполагает применение методов экономической оценки непосредственно к лекарственным препаратам, облегчает принятие решений относительно выбора лекарственных препаратов и принятия прагматических заключений (стандарты фармакотерапии, формуляры и т.д.), которые определяют тактику ведения больных с различными нозологическими формами, политику лекарственного обеспечения населения.

Экономический анализ фармакотерапии позволяет оценить эффективность использования средств, израсходованных на организацию и проведение лечебного процесса. Такие исследования позволяют сравнить стоимость лечения с его результатами, выраженными как в повышении качества и увеличении продолжительности жизни, так и в экономии других ресурсов здравоохранения.

Результаты фармакоэкономических исследований могут быть позитивными и негативными. Позитивные результаты позволяют говорить о преимуществах того или иного метода лечения, что находит отражение в экономии и снижении затрат на лечение (уменьшение длительности терапии, сокращение числа койкодней, повышение качества жизни и др.). Отрицательные результаты могут быть связаны с повторными визитами к врачу, развитием у больного побочных эффектов и осложнений от лечения, снижением качества жизни или просто свидетельствами о меньшей эффективности нового препарата. Однако и позитивные, и негативные результаты фармакоэкономических исследований должны учитываться при принятии окончательных решений

В целом практическая цель фармакоэкономики состоит в том, чтобы отобрать такие лекарственные препараты и методы фармакотерапии для лечебного процесса, общая польза которых максимальна (при минимальных затратах) в условиях ограниченной доступности ресурсов.

Важно отметить, что методы экономической оценки лекарственной терапии не ставят своей целью изменить подходы к терапии, снизить уровень оказания помощи. Фармакоэкономика рассматривает ценность лекарственных препаратов с позиции возможного улучшения клинических результатов лечения и снижения стоимости терапии без ухудшения ее качества. С этой точки зрения затраты на лекарственное обеспечение могут удорожать лечебный процесс, если в конечном итоге достигается экономия средств для больного, страховой компании или государства.

Среди методов экономических исследований выделяют пять типов фармако-экономического анализа, используемого для оценки стоимости фармакотерапии и стоимостной оценки результатов терапии:

• анализ стоимости болезни;

• анализ минимизации затрат;

• анализ полезности затрат;

• анализ эффективности затрат;

• анализ затрат и результатов.

Анализ стоимости болезни:

• Учитывает затраты, понесенные медицинским учреждением при проведении диагностики и лечения определенного заболевания.

• Используется для расчетов тарифов на медицинскую помощь.

Анализ выполняется по формуле (1):

COI - показатель стоимости болезни; DC - прямые затраты; IC – косвенные затраты.

Прямые затраты (расходы) определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи и обозначаются как DC (Direct costs).

Прямые затраты можно разделить на медицинские и немедицинские.

Прямые медицинские затраты включают:

• расходы на содержание пациента в лечебном учреждений или же стоимость оказываемых ему на дому услуг, в том числе медицинскими сестрами;

• стоимость профессиональных медицинских услуг (плата за врачебные консультации, а также оплата рабочего времени врачей или медицинских сестер);

• стоимость лекарственных препаратов;

• стоимость лабораторного и инструментального обследования;

• стоимость медицинских процедур (таких, как хирургические операции, реабилитационные манипуляции, санитарно-противоэпидемические мероприятия);

• стоимость транспортировки больного санитарным транспортом;

• плата за использование медицинского оборудования, площадей и средств (распределение фиксированных затрат из статей бюджета).

Значительная часть прямых медицинских затрат может быть определена с использованием Отраслевого классификатора "Простые медицинские услуги". Стоимость услуг определяется в зависимости от места проведения исследования и, желательно, одновременно для всех расходов (единый временной срез).

Для удобства во всем мире осуществляют перевод стоимостей из национальной валюты в доллары США, так как это позволяет более точно сопоставлять исследования, выполненные в различных регионах и в различное время.

Прямые немедицинские затраты:

• наличные («карманные») расходы пациентов (например, оплата сервисных услуг в медицинском учреждении),

• стоимость немедицинских услуг, оказываемые пациентам на дому (например, услуги социальных служб),

• затраты на перемещение пациентов (личным транспортом, общественным, но не санитарным).

Косвенные (непрямые) затраты (IC - Indirect costs) на оказание медицинской помощи связаны с потерей трудоспособности пациентом из-за лечения, заболевания или смерти или же производственные потери, которые несут навещающие пациента члены его семьи или друзья. К ним относят :

• затраты за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни или выхода на инвалидность;

• "стоимость" времени отсутствия на работе членов его семьи или друзей, связанные с его болезнью;

• экономические потери от снижения производительности на месте работы;

• экономические потери от преждевременного наступления смерти.

При таких заболеваниях, как астма, депрессия, шизофрения и мигрень, доля косвенных расходов составляет, как правило, наибольшую часть общих затрат, связанных с данными болезнями, так как эти болезни наблюдаются в относительно молодой возрастной группе населения, состоящей, в основном, из активных трудоспособных лиц. В случаях с заболеваниями, характерными преимущественно для лиц пожилого возраста (сердечная недостаточность, стенокардия), доля косвенных расходов будет менее значительной. Вместе с тем, при заболеваниях пожилых, требующих постоянного ухода со стороны родственников (например, последствия инсульта, болезнь Альцгеймера), косвенные расходы могут составлять существенную часть общих затрат.

Нематериальные (неосязаемые) затраты (издержки, расходы) представляют собой такие факторы, которые нельзя точно количественно измерить: снижение качества жизни, снижение социальной активности, боль и страдания, испытываемые пациентом вследствие проходимого им курса лечения. Факторы такого рода измерять и оценивать трудно. Чаще они остаются за рамками выполняемого анализа.

Расчет тарифа выполняется по формуле 2.

COI_1,2,3….n – показатель стоимости болезни у первого, второго, третьего и n-го – пациента. N – число пациентов, принятых в расчет.

При необходимости определения полной стоимости болезни при ее лечении на различных этапах (амбулаторный – 1, стационарный – 2, этап реабилитации – 3) необходимо суммировать издержки по каждому по следующей формуле 3.

Индексы: 1, 2 и 3 соответствуют этапам лечения.

Анализ минимизации издержек

• Применяется при относительном равенстве эффективности альтернативных методов терапии.

• После определения сопоставимых методов анализ заключается в установлении наименее дорогостоящего способа терапии.

• Результатом минимизации издержек является выделение чистой стоимости (к примеру, стоимость курса лечения).

Наиболее простой пример применения анализа полезности затрат - сравнение нескольких клинически идентичных "генериков" или сравнение удобства и в конечном счете стоимости применения различных форм назначения одного и того же лекарственного препарата.

Расчет минимизации затрат проводится по формуле 4

или 5

СМА - показатель разницы затрат DC₁ - прямые затраты при применении 1-го метода фармакотерапии/лечения IC₁ - косвенные затраты при применении 1-го метода фармакотерапии/лечения DC₁ + IC₂ - соответственно, прямые и косвенные затраты при применении 2-го метода

Анализ полезности затрат:

• Затраты измеряются в денежных единицах.

• Полезность измеряется в неденежных единицах (число лет жизни улучшенного качества).

• Сводит множественные результаты в одну единицу.

• Каждый результат может быть оценен пациентом в зависимости от предпочитаемого им измерителя.

Понятие полезности затрат в фармакоэкономических исследованиях количественно отражает предпочтение больного или врача в отношении ожидаемых результатов проводимого лечения. При этом анализе особое внимание уделено изменению качества жизни больного, определяемого той или иной программой лечения.

Анализ эффективности затрат ("стоимость-эффективность"):

• Используется для выбора способа терапии, который дает определенный результат при минимальных затратах.

• Затраты определяются в денежном выражении.

• Результаты терапии определяются в естественных единицах (например, число сохраненных лет жизни; предотвращенные летальные случаи; месяцы, прошедшие без судорог).

• Затраты включают стоимость терапии, затраты на излечение побочных реакций, лабораторные издержки и т.д.

• Результатом является стоимость/сохраненные годы жизни, стоимость/спасенные жизни и т.д.

Результаты анализа эффективности затрат помогают принять решение относительно рационального расходования средств в здравоохранении, обосновать и объективизировать процесс принятия решений.

При проведении данного типа анализа для каждой альтернативной схемы лечения рассчитывается соотношение «затраты – эффективность» по формуле 6.

CEA – соотношение «затраты-эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на одного вылеченного больного) DC – прямые затраты IC – непрямые затраты Ef – эффективность лечения (процент вылеченных больных)

Более приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности.

Для ответа на вопрос: "Какие именно дополнительные преимущества будут получены при использовании нового метода, и каковы будут дополнительные расходы на его применение?" производится расчет приращения эффективности затрат: сравнение показателя затраты/эффективность одного из вариантов лечения при сравнении с другим вариантом. Итог этого анализа покажет стоимость дополнительной единицы конечного результата лечения. При анализе приращений эффективности затрат разница между издержками двух альтернативных вариантов лечения, делится на разницу иx эффективности (формула 7).

CEA – показатель приращения эффективности затрат (показывает сколько стоит достижение одной дополнительной единицы эффективности) DC₁ - прямые затраты при использовании 1-го метода IC₁ – косвенные затраты при использовании 1-го метода DC₂+IC₂ – соответственно прямые и косвенные затраты при использовании 2-го метода Ef₁ - Ef₁ – соответственно эффекты лечения при использовании 1-го и 2-го методов

Если в результате исследований и расчетов оказывается, что какой-либо вариант лечения не только более эффективен, но и обходится дешевле, то его можно определить как "доминирующая альтернатива".

Следующая стадия оценки по критерию "затраты/эффективность" состоит в расчетах и сравнении коэффициентов эффективности затрат по каждому из рассматриваемых вариантов лечения пациентов. Усредненная эффективность затрат может быть рассчитана путем измерения затрат, необходимых для достижения заранее определенного конечного результата (такого, как "успешно излеченный пациент") по каждому из альтернативных вариантов лечения. Приведем пример измерения затрат, необходимых для достижения конечного результата:

1-й метод представляет собой стандартный метод лечения заболевания, тогда как 2-й метод является новым методом терапии. 1-й метод при общих затратах в 1500 руб. снижает на протяжении 1 года смертность от данного заболевания с 25 до 15%. 2-й метод при общих за-тратах в 2000 руб. снижает на протяжении 1 года смертность с 25 до 10%.

Средние нормативные показатели в системе "затраты/эффективность" будут составлять:

При 1-м методе:

При 2-м методе:

Дифференцированный показатель в системе "затраты/эффективность" при сравнении 2-го метода с 1-м методом составит:

Анализ затрат и результатов:

• Затраты и последствия измеряются в денежных единицах.

• Не всегда бывает просто применять денежное выражение к результатам лечения.

• Позволяет проводить сопоставление программ с различными конечными результатами.

Анализ затрат и результатов изучает стоимостную составляющую чистой прибыли, измеряемую в денежных единицах, или отношение цены к финансовой выгоде, получаемой при использовании изучаемого препарата или метода лечения.

Анализ затрат и результатов подразумевает, что ограниченные ресурсы, выделяемые на здравоохранение, определяют последовательный поиск оптимальной альтернативы, обеспечивающей максимальный эффект сохранения и "возвращения" средств на каждый истраченный рубль или доллар.

Фармакоэкономический анализ является ведущей методологией оценки использования лекарственных средств (ОИЛС) амбулаторным и стационарным звеном оказания лечебной/фармакотерапевтической помощи. Эта методология апробирована в России в рамках проекта Рационального фармацевтического менеджмента, осуществленного организацией науки Управления и Здравоохранения (MSH) и Фармакопейной Конвенцией Соединенных Штатов (USP) при финансовой поддержке Агентства Международного Развития США.

Рис. 3. Рациональный фармацевтический менеджмент

Оценка использования лекарственных средств включает следующие этапы:

1. Выбор лекарств и критериев для оценки.

2. Сбор данных и их оценка.

3. Принятие мер.

4. Оценка эффективности программы ОИЛС.

Оцениваемые аспекты использования лекарств зависят от выбора конкретных препаратов и задач лечебно-профилактического учреждения. Целесообразно определить приоритетные аспекты использования препаратов при разработке критериев оценки лекарственных средств в больнице и включить их в свою политику. Это необходимо сделать, поскольку не существует универсальных критериев и их выбор зависит от конкретных условий работы ЛПУ (профиль ЛПУ, наличие лабораторного и бактериологического оборудования, наличие специалистов, бюджет лекарственных закупок).

Наиболее важные могут включать:

1. Обоснование использования

   • Показания.

   • Противопоказания.

2. Аспекты процесса использования

   • Побочные эффекты.

   • Мероприятия при передозировке.

   • Дозировку.

   • Приготовление.

   • Пути введения.

   • Взаимодействие с другими лекарствами/пищевыми продуктами.

   • Мониторинг/лабораторные анализы.

   • Обучение пациентов.

3. Результаты лечения

   • Ожидаемый терапевтический эффект.

   • Стоимость курса лечения.

Пример. Возможные аспекты оценки использования Цефтазидима, Гепарина, Теофиллина и Сальбутамола:

1. Цефтазидим - дорогостоящий цефалоспорин третьей генерации широкого спектра действия. Как показывает опыт, он часто назначается для лечения банальных инфекций без проведения бактериологических исследований. Такое использование приводит к развитию резистентности и к будущему затруднению лечения тяжелой внутрибольничной инфекции, обусловленной pseudomonas aueroginosa. Иногда врачи ошибочно назначают цефтазидим в комбинации с бактериостатиками, например эритромицином, блокирующим его действие. По этим причинам наиболее существенными аспектами использования цефтазидима являются показания, лабораторный контроль и взаимодействия. Неправильное применение препарата снижает его клиническую эффективность и неоправданно увеличивает нагрузку на больничный бюджет.

2. Гепарин - один из широко применяемых антикоагулянтов, который может привести к летальному исходу при неправильном применении. Препарат часто используется для лечения критических состояний. Внутренние кровотечения с летальным исходом наблюдаются при отсутствии ежедневного лабораторного контроля за адекватностью дозы, игнорировании противопоказаний или/и при неправильном устранении побочных эффектов и передозировки. Пациенты обычно получают гепарин совместно с другими препаратами, что создает опасность неблагоприятного их взаимодействия. По этим причинам, комитет по ОИЛС будет в первую очередь оценивать такие аспекты, как противопоказания, побочные эффекты, дозировку, мероприятия при передозировке, лабораторные анализы, лекарственные взаимодействия.

3. Сальбутамол - селективный симпатомиметик, бронходилятатор, часто используется для лечения бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. Определение функции внешнего дыхания (скорость форсированного выдоха) рекомендуется для определения эффективности терапии сальбутамолом. Хотя препарат селективно действует на рецепторы бронхов, неправильная доза может приводить к развитию тахикардии и сердечным аритмиям. Некоторые пациенты не могут пользоваться ингаляционными формами (дети, пожилые), поэтому необходимо использование оральных форм. Пациенты часто используют сальбутамол после выписки из стационара. Поскольку лекарство неэффективно при не правильном ингалировании, требуется обучение пациентов методике ингалирования. Слишком частое его использование приводит к развитию тахифилаксии. Таким образом, важнейшими аспектами использования сальбутамола будут контроль за результатами лечения (контроль ФВД), дозировка и обучение пациентов.

Для проведения оценки использования лекарственных средств существует несколько методов:

• перспективный;

• текущий;

• ретроспективный.

Перспективный метод ОИЛС подразумевает сравнение назначенного лечения с критериями до получения больным лекарств. Его основное преимущество в возможности принятия превентивных мер в случаях, когда нарушение критериев использования может привести к серьезным последствиям. Влияние такого мониторинга врачи и провизоры больницы почувствуют сразу и быстро привыкнут к такому "двойному контролю", поэтому так необходимо соблюдать преемственность в работе с перспективным методом. Метод позволяет выявлять различные ошибки в назначениях лекарств и принимать превентивные меры:

• неправильная дозировка;

• неправильная лекарственная форма/пути введения;

• неправильно определенная продолжительность курса лечения;

• лекарственные взаимодействия;

• дублирование терапии;

• противопоказания по применению препарата при определенном заболевании;

• лекарственные аллергии и прочие побочные эффекты;

• неправильный заказ на лабораторные анализы/мониторинг.

Например, согласно критерию пациенту может быть противопоказано совместное назначение бактерицидного и бактериостатического антибиотиков. Если пациент лечится гентамицином и провизор получает заказ на эритромицин, он не должен отпускать препарат и должен связаться с врачом для изменения терапии. Аналогично в случае с одновременным назначением пациенту гентамицина с фуросемидом. В этом случае провизор должен сообщить врачу о возможном развитии нефротоксического эффекта гентамицина.

В большинстве стран мира все назначения врача проверяются клиническим провизором и сбор данных производится аптекой.

Текущий метод ОИЛС сравнивает использование лекарств с критериями во время проведения терапии. Как и перспективный он также способствует принятию превентивных мер. Разница между ними в том, что при текущем методе принятие мер заключается в коррекции терапии.

Например, может быть установлен критерий, при котором доза гентамицина рассчитывается по идеальному весу и корректируется в зависимости от функции почек и аудиограммы. Клинический фармаколог ежедневно проверяет листы назначений и связывается с врачом в случае неправильно рассчитанной дозы или невыполненной корректировки.

В большинстве стран мира проводится сотрудниками аптеки ЛПУ.

Ретроспективный метод ОИЛС анализирует назначение лекарств после их получения пациентом. Главный недостаток ретроспективного метода в том, что нельзя исправить уже проведенную терапию пациентов. С его помощью можно оценивать те же аспекты использования лекарств, которые были перечислены для перспективного метода, а также:

• определение частоты назначений препарата или группы препаратов;

• сравнение назначений различных врачей;

• сравнение назначений с рекомендованными стандартами;

• мониторинг использования дорогостоящих средств.

Например, больница проводит ОИЛС по использованию гентамицина с критерием противопоказания его применения при почечной недостаточности. Анализируются истории выписанных в последнем месяце пациентов. Анализ показывает, что проблема существует. Это может побудить к проведению оценки всех используемых аминогликозидов.

Реализация ОИЛС и ее принятие медицинским персоналом в качестве средства оптимизации лекарственной терапии невозможны без глубоких знаний в области клинической фармакологии/фармакотерапии. Это особенно касается этапа научного обоснования, разработки и выбора критериев оценки препаратов.

Специализированные знания клинической фармакологии/фармакотерапии способны определяют успешность проведения ОИЛС:

• Адекватность препаратов ведущему патогенетическому фактору.

• Адекватность дозировок, режима приема, лекарственной формы, путей введения.

• Использование препаратов в зависимости от тяжести состояния.

• Ограничения на использование средств, способных ухудшить состояние больного (критерии противопоказаний).

• Предупреждение побочных эффектов.

• Клиническая фармакокинетика.

• Использование препаратов в комбинированной терапии.

Адекватность препаратов ведущему патогенетическому фактору.

При разработке критериев показаний необходимо учитывать основной или ведущий патогенетический механизм развития заболевания. Как известно, в формировании одного и того же синдрома могут участвовать различные патогенетические звенья.

Например, формирование АГ может начинаться с задержки жидкости, повышения сердечного выброса и с повышения общего периферического сопротивления сосудов. Очевидно, что один гипотензивный препарат не может быть одинаково эффективен во всех перечисленных случаях, разнородных по основному, запускающему патогенетическому механизму. Поэтому следует в показаниях отражать способность препарата эффективно воздействовать на ведущий патогенетический механизм.

Например, критерии показаний определяют, что:

• при гипергидратационной форме АГ оптимальным является применение диуретических средств;

• при гемодинамических формах - средств, снижающих сердечный выброс;

• при повышении общего периферического сопротивления сосудов - вазодилататоров.

Критерии правильного назначения антибиотиков должны разрабатываться с учетом возбудителя инфекционного процесса, спектра действия антибиотика, чувствительности к нему микроорганизмов, способности препарата проникать через различные барьеры в организме, накапливаться в органах, тканях и внутриклеточно. Очевидно, что если концентрация антибиотика в средах не превышает минимально подавляющую для данного возбудителя, никакого бактериологического или клинического выздоровления не произойдет.

Пример.

• Концентрация цефтриаксона в цереброспинальной жидкости у больных менингитом в 10 000 раз выше МПК для таких возбудителей, как гемофильная палочка и в 1 000 раз превышает МПК для пневмококка, что и обуславливает его высокую эффективность при этом заболевании.

• Концентрация цефаклора и цефуроксима аксетила в мокроте в 25-50 раз выше МПК для большинства респираторных патогенов (Н. Influenzae, M.Catharrhalis, пневмококки), что определяет достаточно высокую клиническую эффективность (около 90%) и эрадикацию возбудителя из бронхов и легких.

• После приема 500 мг ципрофлоксацина концентрация препарата в моче у больных с пиелонефритом достигает 400 мкг/мл, что во много раз превышает МПК для основных возбудителей инфекции мочевых путей (кишечная палочка, клебсиелла, семейство Proteus, синегнойная палочка). Этим определяется высокая эффективность ципрофлоксацина и других фторхинолонов при урогенитальной инфекции.

Адекватность дозировок, режима приема, лекарственной формы, путей введения.Разрабатывая критерии назначения необходимо учитывать, как препарат применяется. При этом критерии определяют дозу, лекарственную форму, режим приема, пути введения. В арсенале врача имеются препараты в различных лекарственных формах.

Пример.

• Быстро купировать гипертензивный криз позволяют особые формы нифедипина (обычные таблетки, "мягкие" капсулы, где лекарство находится в жидком виде), которые быстро создают высокие концентрации препарата в крови и тем самым в короткий срок купируют криз. В короткий срок может купировать гипертензивный криз подъязычный прием нифедипина. Этот путь по скорости практически не уступает инъекциям клофелина. Такой путь более безопасный, чем инъекционный и более пригоден для амбулаторной практики.

• С другой стороны, созданы специальные лекарственные формы. При их приеме внутрь активное вещество медленно высвобождается в желудочно-кишечном тракте и создает концентрации в крови без "пиковых" величин (которые и приводят, как правило, к появлению "острых" побочных эффектов). Примером таких лекарственных форм могут служить теофиллины и антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин) пролонгированного действия. Такие лекарственные формы антагонистов кальция пригодны для длительного лечения гипертонии и профилактики стенокардии, что и является критерием их назначения.

• Необходимо учитывать и пути введения препаратов. При тяжелых состояниях (сепсис, эндокардит, тяжелая пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность) необходимо использовать парентеральный путь введения препаратов для достижения максимальной или терапевтической концентрации.

Использование препаратов в зависимости от тяжести состояния.

Тяжесть состояния больного определяет целесообразность проведения монотерапии или комбинированного лечения. При умеренных по тяжести состояниях желательно назначение одного препарата, эффективность которого в зависимости от конкретного состояния можно повышать, увеличивая дозу (дозозависимый эффект). Некоторые исключения составляют препараты, у которых дозозависимый эффект нечеткий или отмечается в узком диапазоне, например, гипотиазид, антиаритмики, психотропные средства.

Такой подход считается более правильным, чем отказ от препарата при его недостаточной эффективности, когда использовали средние дозировки. При более тяжелых состояниях, когда в патологический процесс включились несколько механизмов и страдают несколько органов и систем, монотерапия (даже при использовании максимально переносимых доз), как правило, недостаточна. В таких случаях используют комбинацию из 2-3 препаратов, дозы которых также следует подбирать индивидуально в зависимости от фармакотерапевтического эффекта.

При лечении антибиотиками инфекции, вызванной известным возбудителем, даже при среднетяжелом течении заболевания желательно назначить один, а не два препарата из-за более высокого риска развития побочных эффектов от приема антибиотиков. При тяжелых состояниях идут на комбинацию из трех и более препаратов для максимально полного воздействия на все механизмы, поддерживающие данный патологический процесс.

Ограничения на использование средств, способных ухудшить состояние больного.

Оптимальное использование препаратов исключает средства, способные ухудшить состояние больного. У пациентов с множественными заболеваниями препарат первого выбора для лечения одного из заболеваний может быть противопоказан из-за наличия другого заболевания или особого физиологического состояния, например, беременности, кормления грудью, пожилого возраста и др.

• Так, если у больного с АГ имеется бронхообструктивный синдром или склонность к брадикардии, β-адреноблокаторы (особенно неселективные) должны быть исключены.

• Наличие диабета или непереносимость сульфаниламидных производных должно служить основанием для исключения тиазидовых диуретиков или рассматривать их как препараты не первого выбора при лечении гипергидратационной формы АГ. В этих случаях применение таких препаратов является грубой ошибкой.

• При наличии беременности необходимо уточнить, какие из выбранных средств способны оказывать эмбриотоксический, тератогенный или органотоксический эффект, резко изменять объем циркулирующей крови или нежелательно воздействовать на тонус матки, что тоже следует отражать в критериях правильного использования препаратов.

Предупреждение побочных эффектов.

Рациональное использование лекарственных средств обязательно подразумевает рассмотрение возможности развития побочных реакций.

Побочные эффекты вызываются неправильным выбором препарата или его дозировки, что можно избежать с внедрением программы ОИЛС.

Большое значение имеет знание метаболизма и путей выведения лекарст-венных средств из организма, так как позволяет избежать развития тяжелых побочных эффектов.

Пример.

• Использование ванкомицина, гентамицина и большинства других аминогликозидных антибиотиков при инфекции мочевыводящих путей у больных с серьезными поражениями почек (пиелонефрит, диабетическая нефропатия, амилоидоз почек) не всегда оправдано, так как они могут вызвать прогрессирование нефропатии, но на этот раз уже лекарственного характера. В таких случаях целесообразно заменять аминогликозидные антибиотики на малотоксичные фторхинолоны, цефалоспорины 2-3 поколения или современные макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин).

• Следует избегать назначения лекарств, подвергающихся активному метаболизму в печени. Например, кетоконазол, бензодиазепины, нитрофураны, тетрациклины, сульфаниламиды и др. у больных с тяжелой гепатоцелюлярной недостаточностью могут вызвать либо усугубление поражения гепатоцитов, либо (из-за снижения скорости метаболизма) другие побочные эффекты.

Клиническая фармакокинетика.

Для принятия правильных решений провизору необходимо точное знание параметров фармакокинетики препарата. Основными показателями, отражающими судьбу препарата в организме, являются:

• всасывание;

• распределение в организме;

• концентрация в крови и тканях;

• период полувыведения (полуэлиминации - Т_1/2)

• характер метаболизма;

• пути элиминации.

Такие знания помогут избежать серьезных побочных эффектов в определенных случаях и должны учитываться при разработке критериев использования лекарств.

• У больных пожилого и старческого возраста наблюдаются возрастные изменения основных параметров фармакокинетики. Примерно на 1/3 снижается величина клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста. Это приводит к удлинению времени действия препаратов и падению клиренса лекарств, имеющих преимущественно ренальный путь элиминации. В этой связи должна быть редуцирована вдвое суточная доза таких блокаторов Н₂-рецепторов, как ранитидин и фамотидин, на 1/3 уменьшена доза цефаклора и цефуроксима.

• У больных с почечной недостаточностью необходимо проводить коррекцию суточной дозы лекарств. Например, при тяжелой ХПН уменьшают суточную дозу амоксициллина и цефалоспоринов на 50%, блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов - на 50-75%, дигоксина - на 25-75% (при клиренсе креатинина 10-20 мл/мин назначают только 10-25% от обычной дозы). В последнем случае следует использовать дигитоксин, элиминация которого осуществляется преимущественно печенью и мало зависит от функции почек.

Использование препаратов в комбинированной терапии (оценка возможных взаимодействий).

Как было указано выше, у пациента может быть сразу несколько заболеваний или состояний, требующих разных препаратов. Но нередко даже хорошее лекарственное средство при лечении одного заболевания не обеспечивает должного терапевтического эффекта. В этих случаях используют терапию с привлечением нескольких лекарственных средств. В такой ситуации ответственной задачей врача и провизора является возможность предвидеть (на основании знаний, накопленных в области клинической фармакологии), последствия взаимодействий лекарственных веществ - т.е. изменения фармакологического эффекта одного или нескольких препаратов при одновременном или последовательном их применении.

Например, можно наблюдать дополнительный терапевтический эффект при совместном использовании β-адреноблокаторов с диуретиками при лечении артериальной гипертонии.

Аналогично, расширение антибактериального спектра можно добиться при совместном использовании цефалоспоринов с аминогликозидными антибиотиками.

В любом случае, при использовании комбинированной терапии врачи и провизоры должны учитывать возможность лекарственного взаимодействия.

В результате фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия лекарств могут проявиться как положительные (расширение спектра действия, синергизм и т.д.), так и отрицательные (побочные) эффекты препаратов.

Отрицательные эффекты вследствие взаимодействия лекарств являются ос-новой для подавляющего числа побочных эффектов

В фармакоэкономическом анализе нашло определение NNT (number-needed-to-treat - число больных, которых необходимо пролечить). Сегодня этот критерий является популярным показателем эффективности лечебных мероприятий, который более понятен, чем некоторые статистические параметры. Кроме того, на основании NNT легко сравнивать различные лекарственные препараты.

NNT отражает различие между изучаемым и контрольным методом лечения с точки зрения достижения определенного клинического эффекта. Этот показатель можно рассчитать во всех случаях, когда известна частота исходов для основной и контрольной групп.

Для расчета NNT необходимо четкое определение благоприятных клинических результатов лечения.

NNT наиболее информативен в том случае, если его рассчитывают на основании результатов систематизированных обзоров рандомизированных контролируемых исследований, так как в подобных обзорах анализируется вся доступная информация и большое число больных.

NNT - это лишь один из показателей, который учитывают при выборе препарата. Существует еще много других факторов, в том числе риск нежелательных явлений, стоимость и т.п.

NNT - это обратное от динамики абсолютного риска, связанный с лечебным вмешательством.

Что это означает? Ниже приводятся несколько примеров, которые по¬могут понять значение данного показателя.

Пример 1. Мы назначили анальгетик 100 пациентам. У 70 из них через 2 ч боль прошла. Но если мы дадим тем же 100 пациентам таблетку плацебо, то боль уменьшится только у 20. Следовательно, анальгетик был эффективен у 50 из 100 пациентов, т.е. абсолютный риск снизился на 0,5 (50/100), или 50%. В этом случае NNT составляет 1/0,5=2. Таким образом, чтобы купировать боль у одного человека, анальгетик следует назначить двум пациентам.

Пример 2. Рассмотрим применение тромболитического препарата при инфаркте миокарда. Если у 10000 мужчин с острым инфарктом миокарда не проводится тромболитическая терапия, то около 1000 из них умрут в течение 6 недель. В случае использования тромболитических средств число умерших в течение 6 недель снизилось бы до 800 человек. Следовательно, тромболитическая терапия позволила сохранить жизнь 200 из 10000 человек. В этом случае снижение абсолютного риска составляет 0,02, a NNT равно 50. Это означает, что для сохранения жизни одному больному с острым инфарктом миокарда тромболитическую терапию необходимо провести 50 пациентам.

NNT является специфическим показателем эффективности определенного вмешательства. Он отражает разницу между изучаемым и контрольным методами лечения с точки зрения достижения определенного клинического результата.

Если NNT равно 1, то это означает, что благоприятный эффект наблюдается у каждого больного, получающего определенное лечение, и отсутствует у всех больных контрольной группы. Примером могут служить результаты применения антибиотиков и плацебо с целью эрадикации хеликобактерной инфекции.

Лечебные мероприятия обычно дают выраженный эффект у сравнительно небольшого числа больных и по NNT "превосходят" профилактические вмешательства. Следует отметить, что какие-либо четкие границы клинической значимости NNT отсутствуют. Тем не менее, обычно полагают, что чем ниже NNT, тем лучше.

При использовании NNT необходимо всегда указывать альтернативное вмешательство, с которым проводилось сравнение, терапевтический эффект, длительность терапии, необходимую для его достижения, и 95% доверительный интервал.

Расчет NNT. NNT можно рассчитать с помощью простой формулы: 1/ (доля больных, ответивших на изучаемое лечение, -доля больных, ответивших на контрольное вмешательство). При изучении эффективности профилактических вмешательств, которые приводят к снижению частоты осложнений в основной группе, NNT имеет отрицательное значение. Можно игнорировать отрицательный знак показателя или поменять местами показатели в основной и контрольной группе в знаменателе. NNT можно также рассчитать на основании отношения шансов или снижения относительного риска, которые приводятся при публикации результатов систематизированных обзоров клинических исследований.

Как отмечено выше, не существует четких границ NNT, свидетельствую-щих об эффективности или, наоборот, неэффективности лечения. Понятно, что любое лечение редко дает эффект у 100% больных, в то время как в контрольной группе, как правило, наблюдается определенный эффект даже при приеме плацебо или отсутствии лечения. В связи с этим NNT для высоко эффективного метода лечения обычно составляет 2—4. Исключение могут составлять антибиотики. NNT можно рассчитывать при анализе различных результатов лечения. Например, помимо частоты эрадикации Helicobacter pylori можно определить NNT для предупреждения одного рецидива язвенной болезни в течение одного года после эрадикационной терапии (этот показатель равен 1,8). При анализе эффективных вмешательств значения NNT могут оказаться высокими, например, в случае профилактики каких-либо осложнений, которые наблюдаются у сравнительно небольшого числа пациентов в больших популяциях.

Таблица 3.Примеры расчета NNT на основании результатов систематизированных обзоров (A.Moore, H.McQuay,2000)

Состояние	Основная группа	Контрольная группа	Длительность лечения	Результат	NNТ(ДИ)
Язвенная болезнь	Тройная терапия	Н2-блокатор	6-10 недель	Эрадикация Н. pylori	1,1 (1,08-1,15)
Язвенная болезнь	Тройная терапия	Н2-блокатор	6-10 недель	Отсутствие рецидива через 1 год	1,8 (1,6-2,1)
Язвенная болезнь	Тройная терапия	Н2-блокатор	6-10 недель	Заживление в течение 6-10 недель	4,9 (4,0-6,4)
Мигрень	Суматриптан	Плацебо	Однократно	Купирование боли через 21ч	2,6 (2,3-3,2)
Онихомикоз	Тербинафин	Гризеофульвин	6 мес	Излечение через 1 год	2,7 (1,9-4,5)
Послеоперационная рвота	Дроперидол	Плацебо	Однократно	Профилактика в течение 24 ч	4,4 (3,1-7,1)
Венозный тромбоз	Бинтование ног	Без лечения	не указано	Эпизоды тромбозов и эмболии	9 (7-13)
Гипертония у пожилых	Лечение	Без лечения	1 год	Профилактика сердечно-сосудистых осложнений за 5 лет	18 (14-25)
Инфаркт миокарда	Аспирин+стрептокиназа	Без лечения	Стрептокиназа 1 ч, аспирин 1 мес	Профилактика сосудистой смерти	20
Инфаркт миокарда	Аспирин	Без лечения	1 мес	Профилактика сосудистой смерти	40
Инфаркт миокарда	Тромболизис в течение 5 ч	Более поздний тромболизис	-	Профилактика сосудистой смерти	100
Роды	Эпидуральная анестезия	Другое лечение	Во время родов	Кесарево сечение	10(14-25)

Примечание: ДИ - доверительный интервал

При использовании аспирина для профилактики смерти в течение 5 недель после инфаркта миокарда NNT составляет 40, тем не менее, эффект препарата считается высоким. То же касается тромболитической терапии после инфаркта миокарда (NNT=100, если тромболитическую терапию начинают в течение первых 5 ч).

"Метод NNT" можно использовать и для анализа нежелательных эффектов лечения (NNH - number-need-ed-to-harm - число больных, которых необходимо пролечить, чтобы появилось нежелательное явлений). Например, применение эпидуральной анестезии во время родов сопровождается повышением частоты кесарева сечения. В этом случае NNH составило бы 10.

Применение NNT.

Показатель NNT может быть использован при проведении фармакоэкономического анализа, а также выборе лечения у конкретного больного. При использовании этого параметра необходимо учитывать несколько важных положений:

• NNT можно рассчитать в том случае, если изучаемый показатель является бинарным (например, эффект/отсутствие эффекта). Соответственно, необходимо знать, у какого количества больных был достигнут эффект, например, уменьшение боли или сохранение жизни. При использовании этого показателя целесообразно выбрать эффект, который имеет реальное клиническое значение.

• При расчете NNT большое значение имеют условия исследования, в том числе препарат сравнения (плацебо или другое активное средство), доза препарата и/или длительность лечения, критерий эффективности.

• NNT имеет некоторый уровень неопределенности, что обычно отражают в виде 95% доверительного интервала. Например, если NNT равно 5,0, а 95% доверительный интервал составляет 3,6-7,2, то это означает, что при повторных исследованиях значения NNT в 19 из 20 случаев будут находиться в этих пределах. Доверительный интервал сужается при увеличении объема данных, поэтому в крупных исследованиях доверительный интервал меньше, чем в небольших испытаниях. Наиболее информативным считают NNT, рассчитанное на основании результатов систематизированных обзоров рандомизированных контролируемых исследованиях.

• NNT можно использовать для анализа различных результатов одного и того же исследования. Например, в случае хеликобактерной инфекции были проанализированы три результата (табл. 3): эрадикация Helicobacter pylori, заживление язвы в течение 6 недель после начала лечения и отсутствие рецидива язвы через 1 год.

• NNT можно применять для сравнения результатов различных исследований, однако только в том случае, если эти исследования были сходными. Например, трудно сопоставить NNT для гиполипидемической терапии, эффективность которой анализировалась в 6-месячном и 3-летнем исследованиях.

• NNT применяют и для анализа нежелательных явлений. Можно ожидать, что показатель NNH будет все чаще определяться в клинических исследованиях.

• NNT является лишь одним из критериев выбора определенного метода лечения. Другие факторы включают в себя нежелательные явления, стоимость и т.п.

• Когда клиницистам и администраторам результаты исследований представляли в различном виде (NNT, снижение абсолютного и относительного риска), то на основании NNT они принимали более консервативные решения, чем на основании снижения абсолютного и относительного риска.

Целесообразно рассчитывать NNH, который отражает риск, связанный с лечением.

Коэффициент NNH/NNT является важным показателем отношения риска и пользы вмешательства; он должен быть выше 1.

Степень владения методологией фармакоэкономического анализа и оценки использования лекарственных средств определяет профессиональный уровень врача и провизора, их готовность активно участвовать на любом уровне в формировании и внедрении формулярной системы.

Таблица 4. Достоинства и недостатки NNT (E.Watt,A.Burrell,M.Duerden, 2000)

Достоинства	Слабости
Легко интерпретировать Понятность для заинтересованных сторон (например, администраторы, отвечающие за закупку препарата, представители фармацевтических компаний и т.д.)	Отсутствие стандартных единиц, учитывающих длительность лечения и его результаты Необходимость популяции со сходным риском Можно сравнивать только с результатами лечения сходной продолжительности Возможность завышенной оценки за счет плацебо-эффекта Отсутствие четких границ (максимально допустимых значений)
Возможности	Опасности
Можно сравнивать медикаментозные и не медикаментозные вмешательства (статины) На основании NNT можно рассчитать число осложнений, которые удалось предотвратить Для оценки коэффициента риск/польза определяют отношение NNH/NNT	Можно ли применять NNT на практике? Возможность искажений при интерпретации и представлении результатов Отсутствие общепринятой стратегии Пока еще недостаточно широко используется

Формулярная система представляет собой информационно-методологическую доктрину, целью которой является развитие социально-ориентированного здравоохранения в условиях рыночной экономики. Основные функции:

• гарантия обеспечения больных качественным лечением;

• определение и разработка проблемно-ориентированных и совершенных методов рациональной фармакотерапии распространенных заболеваний;

• определение наиболее клинически и экономически эффективных и безопасных лекарственных препаратов;

• обеспечение контроля правильности использования препаратов и принятия мер по предотвращению и исправлению ошибок фармакотерапии;

• широкое распространение объективной доказательно обоснованной медико-фармацевтической информации среди всех участников процесса здравоохранения;

• ведение профессионального образования.

Процесс внедрения формулярной системы может рассматриваться как оптимизация фармакотерапии при рационализации процесса отбора лекарственных средств с целью увеличения терапевтической отдачи от затрат на их закупку.

Формуляр определяется как один из основных инструментов внедрения и успешного функционирования формулярной системы - как справочное руководство, включающее в себя основные положения системы обеспечения эффективной и безопасной лекарственной терапии.

В основе формуляра лежат согласованные и принятые на международном или/и государственном уровне практические рекомендации (стандарты) лечения, доказательно обоснованные подходы к ведению рациональной фармакотерапии, тщательный анализ структуры заболеваемости, доказательно обоснованные сведения по наиболее клинически и экономически эффективным и безопасным лекарственным препаратам, данные исследований уровня их потребления и стоимости курса лечения каждого заболевания.

Формуляр является динамически развивающимся документом, с постоянно уточняющимся и пополняющимся содержанием отдельных разделов и статей.

Формуляр носит ограничительный характер и поощряет использование только тех лекарственных средств, которые включены в него. Этим достигается значительное сокращение номенклатуры используемых лекарств, повышается терапевтическая отдача и упрощается процесс лекарственного обеспечения.

Формуляр не аналогичен перечню жизненно важных лекарственных средств, имеющему рекомендательный характер.

Формулярная система помогает решать проблемы фармацевтического сектора здравоохранения, включающие:

• ограниченные средства на закупку лекарственных средств;

• постоянно увеличивающееся число терапевтических альтернатив;

• неправильное назначение и использование лекарств;

• наличие на рынке небезопасных и неэффективных лекарств;

• отсутствие объективной лекарственной информации;

• высокая стоимость обеспечения, хранения и закупок большого количества наименований лекарств;

• наличие на рынке лекарств сомнительного качества.

Рис.4. Приказ на стандарт лечения

Рис.5. Стандарты фармакотерапии синуситов

Разработку и внедрение профессиональной политики отбора лекарственных средств, их оценки, закупки, безопасного использования и информационного обеспечения осуществляет Формулярный Комитет, представляющий собой рабочую группу компетентных специалистов.

Для исключения необъективности при отборе лекарственных препаратов в формуляр члены Формулярного Комитета не имеют права состоять в деловых отношениях с производителями или дистрибьюторами лекарственных средств.

Для верификации целесообразности включения того или иного лекарственного средства в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, формулярный список или в раздел минимальных требований к лекарственному лечению протокола ведения больного необходимо изучить научные доказательства клинической эффективности и безопасности лекарственных средств.

Доказательства можно разделить на несколько уровней: A. Доказательства, полученные в проспективных рандомизированных исследованиях. B. Доказательства, полученные в больших проспективных, но не рандомизированных исследованиях. C. Доказательства, полученные в ретроспективных не рандомизированных исследованиях на большой группе. D. Доказательства, полученные в исследованиях на ограниченном числе больных. E. Доказательства, полученные на отдельных больных.

Соответственно выстраивается шкала оценки доказательств, их убедительности: A. Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению. B. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение. C. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств. D. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в определенной ситуации. Е. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций.

Как уже упоминалось, что ценность научных доказательств последовательно уменьшается в ряду:

• систематический обзор,

• рандомизированные клинические испытания,

• проспективные (когортные) исследования,

• ретроспективные исследования (типа "случай-контроль"),

• иные типы исследований (одномоментные, описательные и т.п.).

Можно рекомендовать следующую стратегию (алгоритм) поиска доказательств:

1. Поиск уже разработанных протоколов (клинических руководств) по избранной проблеме со ссылками на литературные источники доказательств.

2. Анализ статей, на которые есть ссылка в уже разработанных протоколах (руководствах).

3. Поиск в международных базах данных (MEDLINE, EMBASE и т.п.).

4. Ручной поиск (публикации в научных журналах).

Принципы доказательной медицины сформулированы еще 150 лет назад, а в настоящее время с появлением новых методов, в частности, мета-анализа и других они приобрели важную роль в развитии новых медицинских технологий, в определении их места среди существующих или вновь создаваемых для решения частных и общих задач здравоохранения и фармации.

• Мета-анализ - статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований.

• Мета-анализ чаще всего используют для оценки клинической эффективности терапевтических вмешательств; для этого объединяют данные двух и более рандомизированных контролируемых исследований.

• Мета-анализ позволяет дать точную оценку эффекта лечения, которая зависит от размера включенных исследований.

• Информативность мета-анализа зависит от качества систематизированного обзора, на основании которого он проводится.

• Хороший мета-анализ предполагает изучение всех исследований, посвященных соответствующей проблеме, оценку неоднородности и определение информативности основных результатов путем анализа чувствительности.

Подходы к использованию результатов фармакоэкономических исследований весьма вариабельны. Общая ситуация суммирована в табл.5.

Таблица 5. Использование результатов фармакоэкономической оценки в 13 странах Европы (M.Drummond et al.,2000)

Страны	Возмещение затрат на лекарства	Ценообразование	Местные формуляры	Клинические рекомендации	Распространение информации для врачей
Бельгия	+	-	+	-	+
Дания	+	-	+	+	-
Финляндия	+	+	-	+	-
Франция	+	+	-	-	-
Германия	-	-	+	+	+
Италия	+	-	-	-	-
Нидерланды	+	-	+	+	+
Норвегия	+	+	-	-	+
Португалия	+	-	-	-	+
Испания	+	-	-	-	-
Швеция	+	+	+	+	+
Швейцария	+	+	-	-	-
Великобритания	-	-	+	+	+

Практика экономической экспертизы лекарственных средств отличается в 13 Европейских странах.

Однако многие страны начинают официально требовать проведения экономической оценки новых лекарственных препаратов, особенно в тех случаях, когда они являются инновационными, или производитель предполагает продажу по более высокой ("премиальной") цене.

Существует ряд рекомендаций по фармакоэкономике в Европе. Некоторые из них связаны с официальной необходимостью исследований, в то время как другие преследуют общую цель поддержания или улучшения методологических стандартов. В целом эти рекомендации имеют больше сходства, чем различий.

Во многих странах основные инновационные препараты подвергаются официальной экономической оценке, в то время как затратно-эффективное применение подавляющего большинства других препаратов реализуется иными путями.

В современных условиях в практической деятельности врача и провизора фармакоэкономическая грамотность определяет профессиональную компетентность в решении организационных и фармакотерапевтических вопросов рационального использования лекарств.