I поколение:
• Клофибрат (Мисклерон).
II поколение:
• Гемфиброзил (Гевилон).
• Безафибрат (Безамидин).
III поколение:
• Фенофибрат (Липантил).
• Ципрофибрат (Липанор).
К производным фиброевой кислоты относятся гиполипидемические средства, понижающие в крови преимущественно уровень триглцеридов. Родоначальником данной группы является клофибрат (мисклерон), вытесненный в дальнейшем другими фибратами. Механизм действия препаратов данной группы связан с активацией пероксисомальных пролифератор-активируемыхядерных рецепторов (PPAR), играющих важную роль в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, углеводном обмене, регуляции продукции факторов воспаления, стимуляции липопротеинлипазы и многих других важных метаболических процессах. Фибраты, активируя PPARa-рецепторы, преимущественно располагающиеся в печени и бурой жировой ткани, способствуют увеличению продукции апобелка апо-А-1 (основного белка ЛПВП) и липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Кроме того, фибраты, подобно статинам, блокируют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшая синтез холестерина и несколько понижая содержание в крови ХС ЛПНП. Однако этот эффект выражен значительно в меньшей степени, чем у статинов. Препараты данной группы способны снизить уровень ТГ на 50% при одновременном повышении ЛПВП в среднем на 15% (до 18-20%). При этом уровень ЛПНП не изменяется или даже повышается. Наиболее изучены среди производных фиброевой кислоты гемфиброзил и фенофибрат. Так, гемфиброзил может быть успешно использован при лечении больных, перенесших аортокоронарное шунтирование. Среди препаратов III поколения ципрофибрат оказывает выраженное гиполипидемическое действие, однако для этого препарата пока нет окончательных результатов по твердым конечным точкам (снижение сердечно-сосудистой и общей смертности). Фенофибрат дает не только заметный гиполипидемический эффект, но и успешно комбинируется со многими статинами (каждый в полловирнной дозе), способствуя замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.
При лечении больных ИБС фибраты могут использоваться как препараты второго ряда, так как для них пока не получено убедительных данных по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности.
Основным показанием к их назначению служит гипертриглицеридемия, особенно в сочетании с пониженным уровнем ЛПВП при гиперхолестеринемии и без нее. Однако терапия фибратами (в частности, безафибратом) может служить альтернативой лечению статинами, например, у больных, страдающих ИБС с метаболическим синдромом. В этом случае использование безафибрата снижает частоту развития ИМ и кардиальной смерти примерно в той же степени, что и статины.
Побочные эффекты, характерные для группы: тошнота, рвота, поражение мышц, головные боли, холелитиаз, нарушение функции печени, в редких случаях лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Осторожность необходима при комбинировании фибратов со статинами, вследствие возможного потенцирования их нежелательных эффектов.
Никотиновая кислота
• Никотиновая кислота (Ниацин, Эндурацин).
Комбинированные препараты:
• Кордаптив (Никотиновая кислота + Ларопипрант).
• Адвикор (Никотиновая кислота + Ловастатин).
Никотиновая кислота (ниацин) подавляет липолиз (за счет блокады тканевых липаз) и мобилизацию свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. Вследствие этого в печени уменьшается образование ЛПОНП и снижается содержание в крови ХС ЛПОНП и ТГ. Вторично происходит уменьшение уровня ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно с этим замедляется разрушениеЛПВП (см. табл. 1.13).
При приеме никотиновой кислоты (2-6 г/сут) уровни ТГ снижаются на 35-50%, причем максимальный эффект достигается через 4- 7 сут. В дозе 4,5-6 г/сут она может вызывать снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%, но для достижения максимального эффекта требуется 3-6 недель. В сочетании с секвестрантами желчных кислот может снижать уровень ЛПНП на 40-60%. Уровень ЛПВП повышается в среднем на 15-35%, однако при исходно нормальном показателе увеличение может быть и большим. Препарат назначают во время приема пищи, начиная со 100 мг 3 раза в день, постепенно в течение месяца увеличивая дозу до 3-4 г/сут в 3 приема.
Большие дозы препарата, в которых он проявляет гиполипидемический эффект, и связанные с этим неприятные ощущения (тошнота, сыпи, безвредная кожная вазодилатация, чувство жара в период начала приема или повышения дозы) заставляют многих больных отказаться от лечения. Эти симптомы можно уменьшить, назначая 0,25-0,3 г ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приема никотиновой кислоты. Кроме того, препарат вызывает зуд, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты, нарушение функции печени, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Попыткой уменьшить побочные эффекты никотиновой кислоты стало добавление к ней ларопипранта, который устраняет кожную сосудистую вазодилатацию и приливы жара. Фиксированная комбинация пролонгированной формы ниацина и ларопипранта выпускается под торговым названием Кордаптив.
Секвестранты желчных кислот